緒 言
悪性末梢神経鞘腫瘍 （malignant peripheral nerve sheath tumor; MPNST） は， 末梢神経から発生する， あるいは末梢 神経への分化を示す悪性腫瘍で， 多くは四肢近位部， 軀幹 に発生し顎口腔領域での発生はきわめてまれである．今回 われわれは， 下顎歯肉に発生した MPNST を経験したので 報告する．
症 例
患 者：53 歳， 男性． 初 診：2017 年 8 月． 主 訴：下顎歯肉腫瘤の増大と疼痛． 既往歴：特記事項なし． 家族歴：特記事項なし． 現病歴：2010 年頃， 近在歯科にて下顎歯肉の腫瘤に対し， レーザー治療を 2 回施行された．腫瘤は著変なかったが， 疼痛もなかったため以後通院を自己中断した．2017 年 7 月， 腫瘤の増大と疼痛を自覚したため， 再度近在歯科を受 診し， 精査加療目的に同月中旬， 当科受診となった． 現 症： 全身所見；体格は中等度， 栄養状態は良好であり， 皮膚 にカフェオーレ斑や神経線維腫などはみられなかった． 口腔外所見；右側下唇から頰部にかけて腫脹を認めた． 下唇の知覚鈍麻は認めなかった．下顎歯肉に発生した悪性末梢神経鞘腫瘍の 1 例
牧 志 祥 子
1 ）・又 吉 亮
2 ）・宮 本 昇
2 ）平 野 惣 大
2 ）・仲宗根敏幸
2 ）・中 村 博 幸
1, 2 ）A case of malignant peripheral nerve sheath
tumor of the mandibular gingiva
MAKISHI Shoko
1 ）・ MATAYOSHI Akira
2 ）・ MIYAMOTO Sho
2 ）HIRANO Husahiro
2 ）・ NAKASONE Toshiyuki
2 ）・ NAKAMURA Hiroyuki
1, 2 ）Abstract: Malignant peripheral nerve sheath tumors （MPNSTs） are very rare malignant neoplasia that arise from the peripheral nervous system and show nerve sheath differentiation. We report a case of primary malignant peripheral nerve sheath tumor of the mandibular gingiva.
A 53-year-old male was referred to our hospital presenting with a mass and pain in the mandibular gingiva. He had no appreciable disease and paralysis of the lower lip.
Computed tomography showed resorption of the mandible but no obvious lymph node metastasis.
Biopsy revealed a possible invasive unusual neuroectodermal tumor. Surgical resection was performed and the frozen section showed negative margins.
Histology revealed atypical spindle cells with clear chromatin and clear nucleolus which had proliferated and loosely infiltrated, but the cell boundaries were unclear. Immunohistochemical staining showed positive results for S-100 protein, p53, and vimentin, but negative results for pan-cytokeratin （AE1 / AE3）, Melan A, and desmin. The Ki-67 labeling index was 10%. Accordingly, we diagnosed a low-grade peripheral nerve sheath tumor of the mandibular gingiva.
There were no signs of recurrence or metastasis at two years postoperatively. MPNSTs have poor prognoses and require careful follow-up.
Key words: malignant peripheral nerve sheath tumors （悪性末梢神経鞘腫瘍），gingiva （歯肉）， neurofibromatosis type 1 （神経線維腫症 1 型），low grade （低悪性度）
1） 琉球大学大学院医学研究科顎顔面口腔機能再建学講座
（主任：中村博幸教授）
2） 琉球大学医学部附属病院歯科口腔外科 （主任：中村博幸科長）
1） Department of Oral and Maxillofacial Functional Reha-bilitation, Graduate School of the Ryukyus （Chief: Prof. NAKAMURA Hiroyuki）
2） Department of Oral and Maxillofacial Surgery, University of the Ryukyus Hospital （Chief: Dr. NAKAMURA Hiroyuki） 受付日：2019 年 12 月 11 日
口腔内所見； 7￣￣│〜￣￣5 相当部歯肉に疼痛を伴った分葉状 腫瘤および 4￣3￣│間の歯冠離開を認めた （写真 1A, B）． 画像所見： パノラマ X 線所見； 4￣3￣│間に垂直性の骨吸収像を認め た （写真 2A）． CBCT 所見； 4￣3￣│歯根部周囲に透亮像を認め， 近傍の 皮質骨は不明瞭で， 腫瘍浸潤が疑われた （写真 2B）． 造影 CT 所見； 3￣│根周囲の骨吸収像に連続するように 下顎骨体部右側より頰側歯肉に膨隆する腫瘤と周囲に増強 される充実部分を認めた．有意な腫大リンパ節は認めな かった （写真 2C）． 造影 MRI 所見；下顎部頰側の歯肉は， ほぼ腫瘍に置き換 わっており， その最大径は 63mm 程度であった （写真 2D, E）． PET-CT 所 見； 下 顎 歯 肉 に 強 い FDG 集 積 像 を 認 め （SUVmax = 19.14）， 同部以外に腫瘍性病変を疑わせる所見 は認めなかった （写真 2F）． 臨床診断：下顎歯肉悪性腫瘍． 処置および経過：2017 年 7 月下旬， 局所麻酔下に生検を 施行した．生検の結果は， 浸潤性を伴った unusual neuro-ectodermal tumor 疑いであった．同年 9 月， 全身麻酔下に 写真 1 口腔内写真 A：正面観 B：咬合面観 （ミラー像） 7￣￣│〜￣￣5 相当部歯肉にかけて分葉状腫瘤および 4￣3￣│間 の歯冠離開を認める （矢印）． 写真 3 術中の口腔内写真と切除標本 A：術中の口腔内写真；紫線は切除線を示す． B：切除標本写真；大きさは 75×60×30mm． 写真 4 術後の口腔内写真 術後 261 日再発所見はみられない． 写真 2 画像 A： パノラマ X 線写真； 4￣3￣│間に垂直性の骨吸収像を認め る （矢印）． B： CBCT 写真； 4￣3￣│歯根部周囲に透亮像を認め， 近傍の 皮質骨は不明瞭である． C： 造影 CT 写真； 3￣│根周囲の骨吸収像に連続するように 膨隆する腫瘤と周囲に増強される充実部分を認める． D， E： 造影 MR 写真 （D；横断像 E；冠状断像） ；下顎部頰側 の歯肉と舌側の一部歯肉は， 腫瘍に置き換わっている （矢印）． F： PET-CT 写真；下顎歯肉に強い FDG 集積像を認める （SUVmax = 19.14） （矢印）． B D C E F A
切除マージンを腫瘍基部から 10mm に設定し， 左側遠心が │￣5 部で右側遠心は 7￣│部で辺縁切除を施行した．切除検体 の大きさは， 75×60×30mm であり， 術中迅速病理診断の 結果は， 断端陰性であった （写真 3A, B）．現在， 術後 2 年 が経過しているが， 経過は良好で再発， 転移は認めていな い （写真 4）． 病理組織学的所見：H-E 染色では， 著明な線維増生を伴 い小型胞巣を形成して疎に増殖， 浸潤する異型細胞を認 め， 淡明なクロマチンと明瞭な核小体をもつ円形〜紡錘形 細胞で， 細胞境界は不明瞭であった．免疫組織化学染色で は， p53， S-100 蛋白， vimentin， CD99， SMA （部分的， 弱陽 性） に陽性であり， AE1/AE3， HMB45， Melan A， CD34， desmin に陰性を示した （写真 5A∼P）．Ki-67 L.I. 10％で あり， 背景間質では Alcian Blue 陽性粘液を伴い， 鍍銀染色 写真 5 病理組織像 Ａ： H-E （×1） ；歯根周囲に腫瘍を認める． Ｂ： H-E （×100） ；腫瘍細胞が小型胞巣を形成し疎に増殖， 浸潤し， 細胞密度の疎な領域と密な領域を認める． Ｃ： H-E （×200） ；異型を伴った紡錘形の腫瘍細胞が束状に錯綜している． Ｄ： H-E （×400） ；核小体明瞭， 大小不同の核を有した紡錘形腫瘍細胞が密に増殖している． Ｅ， Ｆ： S-100 蛋白 （Ｅ：×40， Ｆ：×400） ；腫瘍細胞がびまん性に強く染まっている． Ｇ， Ｈ： p53 （Ｇ：×40， Ｈ：×400） ；腫瘍細胞に p53 の発現を認める． Ｉ， Ｊ： Ki-67 （Ｉ：×40， Ｊ：×400） ；Ki-67 標識率は 10％を示す． Ｋ， Ｌ： AE1/AE3 （Ｋ：×40， Ｌ：×400） ；腫瘍細胞は陰性を示す． Ｍ， Ｎ： desmin （Ｍ：×40， Ｎ：×400） ；腫瘍細胞は陰性を示す． Ｏ， Ｐ： Melan-A （Ｏ：×40， Ｐ：×400） ；腫瘍細胞は陰性を示す．
では明らかな pericellular な増殖は認めなかった． 病理組織学的診断：低悪性度 MPNST．
考 察
MPNST は， 末梢神経鞘の構成要素である Schwann 細胞， 神経周膜細胞， 神経内線維芽細胞への分化を種々の程度に 示す悪性腫瘍で， 軟部悪性腫瘍のうち軟部肉腫の 5〜10％ を占める．そのうち 30〜50％は神経線維腫症 1 型 （neuro-fibromatosis type 1: NF1） 患者に生じ， 40％が孤発例で放射 線治療後の発生も 10〜20％の症例にみられる1, 2 ）．20〜 60 歳代の男性にやや多く1, 3, 4 ）， 臀部， 大腿， 腋窩， 上肢， 傍脊椎部に好発し， 頭頸部に発生することは少ない1, 5 ）． 口腔領域では， われわれが渉猟しえた限りで 45 例の報告が あり， なかでも歯肉に発生した報告は本症例を含め 2 例の みであった （表 1） 6〜34）．良性病変と比較して疼痛や運動 障害， 感覚異常など神経症状を伴う頻度が多いとされてお り35）， 全症例の約 85％が高悪性度， 約 15％が低悪性度に二 分される36）．本症例も 50 歳代， 男性で歯肉の疼痛を主訴 に受診した． MPNST の画像所見は， 造影 CT， MRI ともに良性神経 鞘腫瘍と同様であるとされているが2, 35）， 本症例は良性神 経鞘腫瘍の画像所見とも一部異なり， 造影 CT， MRI とも に不均一な造影効果と骨吸収像を認めたため， 悪性腫瘍を 疑った． 切除標本の割面所見は白色から黄褐色を呈するとされ37）， 本症例も同様であった．病理組織学的には， 発生部位によ る違いはみられず， 紡錘形細胞束の密な錯綜配列や， 細胞密 度の疎な領域と密な領域の混在がみられる．液状あるいは 先細り状の核を有するものや多形性を示す腫瘍細胞がみら れ， 多彩な組織像を示し特異的な組織所見に乏しい腫瘍で ある6, 38）．低悪性度 MPNST は， 細胞密度が低く fibromyxoid な背景基質を伴って neurofibroma 様な組織像を呈し1 ）， 核・細胞質比の増大， クロマチンの増量を認めること， 壊 死がみられないこと， 核分裂像は高倍率 10 視野あたり 5 個未満であること， S-100 蛋白がびまん性に強く染まるこ と， 大部分は神経線維腫から発生することなどが特徴で， 核分裂数による良悪性の明確な診断基準はない39）． また， 多彩な病理組織所見を示すため MPNST の確立さ れた診断基準はなく， 一般的に①末梢神経内に生じた， あ るいは神経と連続している悪性腫瘍， ②神経線維腫などの 良性神経性腫瘍が悪性化したもの， ③ NF1 の患者に生じ た悪性腫瘍， ④上記①から③でみられるものと同様の組織 像で， 免疫組織化学ないし電顕的に神経鞘への分化が明ら かな腫瘍， のいずれかを満たす場合に悪性末梢神経鞘腫瘍 とされている5, 36）．鑑別疾患は頭頸部領域の粘膜に生じる 悪性紡錘形腫瘍のほとんどを占める紡錘細胞癌6 ） や， 良性 末梢神経腫瘍の富細胞性神経鞘腫や異型神経線維腫などが あげられる．紡錘細胞癌は， 多様な紡錘形細胞の肉腫様増 殖と明らかな扁平上皮癌の形態をもち合わせる扁平上皮癌 の 1 亜型で， 紡錘形細胞のみならず， 分化した扁平上皮癌 成分を伴うことが診断において重要な因子である6, 40）．本 症例は免疫組織化学染色で上皮系マーカーに陰性を示し， 扁平上皮癌成分はみられなかった．富細胞性神経鞘腫は， 核分裂像が少なく， 通常壊死は認められない点では低悪性 度の MPNST と類似するが2 ）， 硝子化を伴った壁の厚い血 管や血管周囲性にリンパ球浸潤や泡沫細胞の集簇がみられ る．また， 異型神経線維腫は， 細胞異型に加えて高い細胞 密度， 核分裂像の存在， 腫瘍細胞の単調な形態と束状の増 殖といった所見を呈する神経線維腫であり41）， 低悪性度の MPNST との鑑別が困難であるが， 異型神経線維腫は p53 や Ki- 67 に陽性を示さないとする報告がある41, 42）．本症例 は， Alcian Blue 陽性粘液と線維増生を背景間質に， 核腫大 を伴った紡錘形細胞が疎に増殖， 浸潤し， 壊死・核分裂像 は目立たず， S-100 蛋白がびまん性に強く染まっていたこと や， 上記鑑別疾患の特徴的所見を有していなかったこと， および疼痛を伴った臨床症状などから低悪性度の MPNST と診断された （表 2）． 治療方法は， 化学放射線療法は確立されておらず1 ）， 広 範切除が最も有効な治療とされるが， 切除範囲に定まった 安全域はない1, 43, 44）． 予後は不良であり， 予後不良因子として， 5 cm 以上の腫 瘍径， 体幹部腫瘍， NF1 随伴性， 高悪性度の組織像などが あるとされている44, 45）．本症例は， 5 cm 以上の腫瘍径で あったが， 術後 2 年経過し再発， 転移所見はみられていな い．しかし， 予後不良な腫瘍であるため今後も慎重な経過 観察が必要であると考えられる． 表 1 口腔領域に発生した MPNST の報告例 部位 NF 1 既往の有無 計 なし あり 不明 上顎骨 6 2 1 9 下顎骨 7 1 4 12 口唇 下唇 12 1 0 13 上唇 0 0 1 1 舌 4 0 2 6 頰部 1 0 0 1 口蓋 0 0 1 1 顎下隙 0 0 1 1 歯肉 上顎 1 0 0 1 下顎 0 0 0 0表 2 MPNST と類似疾患の鑑別 神経鞘腫 富細胞性神経鞘腫 異型神経線維腫 MPNST 細胞密度 比較的低 高 低 高 細胞異型 なし わずか 散在性 びまん性〜著明 核分裂像 なし 少ない なし あり S-100 広範囲 びまん性， 強陽性 陽性 散在性 Ki-67 2 ％程度 低 陰性 ＞ 5 ％ p53 陰性 陰性 陰性 ＞ 5 ％
結 語
今回われわれは， 非神経線維腫症 1 型患者の下顎歯肉に 発生した低悪性度 MPNST の 1 例を経験したので報告した． 術後 2 年経過し局所再発， 遠隔転移はみられないが， 慎重 な長期経過観察が必要であると考えられる． 謝辞 稿を終えるにあたり， 本症例の病理診断に多大なるご協力を 頂きました琉球大学病院病理診断科 加留部謙之輔先生， 金城 貴夫先生に深謝申し上げます． 本論文に関して， 開示すべき利益相反状態はない． 引 用 文 献 1 ） 村垣善浩， 後藤啓介， 他：悪性末梢神経鞘腫瘍．若 林俊彦， 渋井壮一郎， 他 編著；脳腫瘍臨床病理カラー アトラス．第 4 版， 医学書院， 東京， 2017， 116-117 頁． 2 ） 徳山 宣， 梶 幸子， 他：悪性末梢神経鞘腫瘍．長谷 川 匡， 小田義直 編著；軟部腫瘍 腫瘍病理鑑別診 断アトラス．第 1 版， 文光堂， 東京， 2011， 101-107 頁． 3 ） Zou C, Smith KD, et al : Clinical, pathological, andmolecular variables predictive of malignant peripher-al nerve sheath tumor outcome. Ann Surg 249: 1014-1022, 2009.
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