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特集：外科，救急，集中治療における
AntimicrobialStewardship（抗菌薬適正使用支援）
は じ め に 我が国ではメチシリン耐性黄色ブドウ球菌や多剤 耐性緑膿菌などに加え，世界的な問題となっている 多剤耐性アシネトバクター属菌や，カルバペネム耐 性腸内細菌科細菌（CRE）など，新たな薬剤耐性 （antimicrobial resistance：以下，AMR）病原体の 出現が問題となっている。この原因として，耐性菌 が世界的に伝播しつつあることや，医療機関のみな らず，畜産業などに対しても抗菌薬が濫用されてい ることが一因と示唆され，地球環境全体における 「One Health」の概念が提唱されている。また，耐 性菌に対する新規抗菌薬の開発は世界的に停滞して おり，耐性菌による感染症を発症した患者の治療選 択肢が非常に少なく，危機的な状況となっている。 このような状況を受けて世界保健機関（WHO）は， 全世界に警鐘を鳴らし，AMR グローバルアクショ ンプランの策定を各国に求め，我が国でも 2016 年 4 月「AMR 対策アクションプラン」が作成された。 我が国ではカルバペネム耐性緑膿菌や第 3 世代セ ファロスポリン耐性大腸菌などのグラム陰性菌の割 合は諸外国と同等または低い水準を維持され，カル バペネム耐性腸内細菌科細菌（CRE）についても， 0.1 〜 0.2％と低いが，メチシリン耐性黄色ブドウ球 菌（MRSA）やペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP）トピックス
外科，救急，集中治療における抗菌薬適正使用支援，その必要性と目的
などのグラム陽性菌における薬剤耐性の割合は，諸 外国と比較して高い1）。 2014 年から 2015 年にかけて行われた我が国の手 術部位感染分離病原体サーベイランスでは，黄色ブ ドウ球菌のメチシリン耐性率は 2010 年の 72.5％から 53.8％へ減少していたものの，第 3 世代セファロスポ リン系薬に耐性を示す ESBL 産生大腸菌は 9.5％から 23.0％へ，Bacteroides fragilis group の中でも耐性度 の高い non ─ fragilis Bacteroides が 35.2％から 53.1％ へ増加し，Bacteroides fragilis group のセフメタゾー ル（49.6％），モキシフロキサシン（61.9％），クリン ダマイシン（46.9％）の感受性率が低いこと，緑膿菌 のイミペネム耐性率は 16.7％であることが報告されて おり2），外科系領域でも薬剤耐性は問題となっている。 抗菌薬適正使用支援（以下，AS）とは，主治医 が抗菌薬を使用する際，個々の患者に対して最大限 の治療効果を導くと同時に，有害事象をできるだけ 最小限にとどめ，いち早く感染症治療が完了できる （最適化する）ようにする目的で，感染症専門の医 師や薬剤師，臨床検査技師，看護師が主治医の支援 を行うこととされる3）。我が国の 2013 年のヒトに 対する抗菌薬使用量は EU 先進諸国の中で比較する と低い水準であるが，経口のセファロスポリン系薬， フルオロキノロン系薬，マクロライド系薬使用率が 高い一方，ペニシリン系薬使用率は低いとされる1）。 要旨：世界的に薬剤耐性菌の拡大が問題となり，我が国でも 2016 年に「AMR（薬剤耐性）対策アクションプラン」が 作成され，成果指標として耐性率や抗菌薬使用量の低下が掲げられている。外科，救急，集中治療においても，メチシ リン耐性黄色ブドウ球菌，ESBL 産生菌，多剤耐性緑膿菌・アシネトバクター，カルバペネム耐性腸内細菌科細菌など の薬剤耐性菌が問題となっている一方，日常的に使用される術後感染予防抗菌薬や敗血症など重症感染症で多くの抗菌 薬が使用され，AMR 対策としてインフェクションコントロールチームや抗菌薬適正使用支援チームを核に，抗菌薬適 正使用支援活動の充実が求められている。 鹿児島大学病院感染制御部 川村英樹 【索引用語】 薬剤耐性，抗菌薬適正使用，術後感染予防抗菌薬，敗血症 日本外科感染症学会雑誌 17（4）：178 〜 181，2020179 日本外科感染症学会雑誌 Vol. 17（4）2020 AMR 対策アクションプラン（2016 〜 2020）では 成果指標として，医療における抗菌薬の使用量を減 らすこと，主な微生物の薬剤耐性率を下げることに 関する数値目標が設定されている1）（表 1）。術後感 染予防や敗血症をはじめとする重症感染症に対する 治療を目的としてカルバペネム系などの広域抗菌薬 を含む多くの抗菌薬が使用されるため，外科系領域 でも AS 活動の推進が望まれる。 卸業者の販売量をもとに算出された全国の抗菌薬 販売量データでは，2019 年全国の抗菌薬販売量は 2013 年と比較して 10.9％減少し，内服セファロス ポリン系薬が 22.7％，内服フルオロキノロン系薬が 18.0％，内服マクロライド系薬が 20.6％減少し，内 服ペニシリン系薬は 2013 年と比べて 33.6％増加し ているものの，成果指標とはまだ隔たりが大きい4）。 Ⅰ．術後感染予防抗菌薬の適正使用 術後感染予防抗菌薬使用の目的は，手術操作によ る皮膚バリアが破たんするなどの状況で，宿主防御 機構でコントロールできるレベルまで術中汚染によ る菌量をさげて手術部位感染症の発症リスクを減少 させることである。術後感染予防抗菌薬における適 正使用の目的の 1 つは，手術部位感染症の発症リス ク減少につながるよう，原則としては手術部位の常 在細菌叢に抗菌活性を有する，また手術操作が及ぶ 部位から常在細菌以外の細菌が検出されている症例 ではその細菌に活性を有する，適切な予防抗菌薬の 選択である。また抗菌薬投与の有効性を高めるため には，手術開始・手術中に十分な殺菌作用を示す血 中濃度・組織中濃度を保てるよう，皮膚切開の 1 時 間前以内の投与や半減期に応じた再投与など投与の タイミングも重要である。一方，抗菌薬投与による 薬剤耐性菌選択リスクを軽減すること，またコスト の低減につなげることも術後感染予防抗菌薬におけ る適正使用の目的に含まれる。48 時間以上の術後 感染予防抗菌薬使用は耐性菌選択リスクが高いこと が報告され5），WHO や CDC のガイドラインでは， 清潔・準清潔手術ではドレーン留置の有無に関係な く，閉創後の抗菌薬追加投与はするべきではないと している6）7）。 2016 年に日本の 4 大学病院で行われた，ポイン ト有病率調査（PPS）では，抗菌薬処方のうち 21.2％ が術後感染予防目的に使用されており，このうち術 後 3 日以降の使用例が 16.5％，経口抗菌薬の使用例 が 16.5％みられたことが報告されている8）。 2016 年に本学会と日本化学療法学会との共同で 術後感染予防抗菌薬適正使用のための実践ガイドラ インが作成された。このガイドラインは心臓外科・ 血管外科・呼吸器外科・上部消化管外科・下部消化 管外科・肝胆膵外科・乳腺外科に加え，耳鼻科・口 腔外科・産科・婦人科・整形外科・泌尿器科などの 各領域で頻度の高い手術を網羅する形で術式を細分 化し，さらに 2020 年に脳神経外科・眼科の追補版も 作成され，それぞれに抗菌薬と投与期間を推奨して いる。本ガイドラインでは閉創後投与しない適応と しては比較的手術部位感染発生率が低い術式に限定 し，術後 24 時間以内の投与を中心に勧告が行われて いる9）。本ガイドラインの推奨の普及が術後感染予 防抗菌薬の適正使用につながることが期待される。 当院では周術期予防抗菌薬適正使用支援活動とし て，術後感染予防抗菌薬適正使用のための実践ガイ ドラインに基づいた院内マニュアルの設定に加え， クリティカルパスの活用として，診療科がパスの作 成の際には院内マニュアルを確認すること，パスの 承認要件として術後感染予防抗菌薬の使用期間は 48 時間以内とすること，ガイドラインなどに記載 がある場合を除き周術期は原則経口第 3 世代セフェ ム系薬の使用は認めないことをルールとして定めて いる。また抗菌薬投与の評価としては手術安全 チェックリストの中に，麻酔導入前・皮膚切開前に 表 1 薬剤耐性（AMR）対策アクションプラン（2016─2020）の成果指標1） 1．2020 年の肺炎球菌のペニシリン耐性率を 15％以下に低下させる。 2．2020 年の黄色ブドウ球菌のメチシリン耐性率を 20％以下に低下させる。 3．2020 年の大腸菌のフルオロキノロン耐性率を 25％以下に低下させる。 4．2020 年の緑膿菌のカルバペネム（イミペネム）耐性率を 10％以下に低下させる。 5．2020 年の大腸菌及び肺炎桿菌のカルバペネム耐性率 0.2％以下を維持する。 6．2020 年の人口千人あたりの一日抗菌薬使用量を 2013 年の水準の 3 分の 2 に減少させる。 7． 2020 年の経口セファロスポリン系薬，フルオロキノロン系薬，マクロライド系薬の人口千人あたりの 一日使用量を 2013 年の水準から 50％削減する。 8．2020 年の人口千人あたりの一日静注抗菌薬使用量を 2013 年の水準から 20％削減する。
180 日本外科感染症学会雑誌 Vol. 17（4）2020 投与のタイミング・間隔や実施の確認を術者・麻酔 科医・手術部看護スタッフなどと一緒に行っている。 このような取り組みは当院だけでなく多くの施設で 行われていることと思われるが，手術というさまざ まなスタッフがかかわる医療行為の中で，手術部位 感染症の発症リスクを減少させる，薬剤耐性菌選択 リスクを軽減する，コストを低減する，という目的 をかかわる全スタッフが共有すること，マニュアル やクリティカルパスで抗菌薬の選択・投与間隔・投 与期間のルール化・標準化をすること，そしてそれ らが適切に行われているか，改善が必要な点が対応 されているかの評価も重要と考えている。当院では 2013 年から 3 ヵ月ごとに全診療科の周術期使用抗 菌薬と投与日数を集計する周術期抗菌薬サーベイラ ンスを実施しているが，2013 年の 4 日以上の長期 使用率が 23.5％であったのが，2018 年には 11.3％ に減少するなどの効果をみることができている。 Ⅱ．敗血症における抗菌薬適正使用 抗菌薬投与開始が敗血症や敗血症性ショックの診 断から 1 時間以内であれば，死亡リスクが低下するこ とが報告され10），敗血症診療ガイドラインでは，抗 菌薬を 1 時間以内に開始することが推奨されている11）。 敗血症における抗菌薬選択も，原則は一般的な感 染症診療と同様，患者背景，感染臓器の推定から可 能な限り具体的な微生物を想定し，地域・施設にお ける各菌種の薬剤感受性率などを考慮して抗菌薬の 選択を行う必要があるが，現実的にはグラム陽性菌 から腸内細菌科・ブドウ糖非発酵菌を含むグラム陰 性桿菌，偏性嫌気性菌など広域な抗菌スペクトラム を有するカルバペネム系抗菌薬の使用や耐性グラム 陽性球菌をもターゲットにグリコペプチド系抗菌薬 などを併用するといった初期抗菌薬の選択が行われ ている。De─escalation とは，初期に開始された広 域抗菌薬を原因菌の抗菌薬感受性が判明した後，速 やかに狭域・単剤の抗菌薬へと変更する戦略のこと である。患者の状態が改善傾向にあり，起炎菌の同 定および薬剤感受性試験の結果が得られ，経験的治 療における抗菌薬選択や投与量が適切であり，必要 なソースコントロールができている場合においては， de─escalation は理にかなった戦略とされている11）。 28 ヵ国 152 ICU 施設の 1,495 人の患者を対象と した前向き観察研究では，抗緑膿菌活性を有するペ ニシリン系薬およびカルバペネム系薬を初期抗菌薬 で使用されている症例が約半数に，グリコペプチド 系薬を併用されている症例が約 15％にみられるが， de─escalation は 16％の患者でのみ実施され，その うち 52％はグリコペプチド系などの併用薬中止で あり，他剤へのスイッチが行われたのは 35％であっ た。ただし，de─escalation をしなかった症例と比 較し de─escalation 症例で有害な影響はなかったこ と，有意差はないものの多剤耐性病原体の獲得が de─escalation 症例では低かったことも報告されて いる12）。抗菌薬適正使用活動のためには，可能な かぎり初期でも狭域抗菌薬を選択できるよう，また de─escalation では原因病原体の診断が適切に実施 され最適化抗菌薬を検討ができるような，ベッドサ イドでの適切な診断および微生物検査による適切な 原因病原体の評価を含めた，diagnostic steward-ship の構築が必要と考えられる。 当院 ICU では 2017 年 4 月から 2018 年 4 月にかけ 5 名の患者から多剤耐性アシネトバクター（MDRA） が検出され，アウトブレイク事例として対応した。 薬剤耐性菌対策において抗菌薬適正使用は手指衛生 と清潔・不潔の明確なゾーニングと並ぶ重要な要素 であり，対策を強化するため 2018 年 10 月から ICU 入室患者に対し平日の診療時間内にカルバペネム系 抗菌薬を開始する際，抗菌薬適正使用支援チーム医 師の許可のもとに処方を行う一部許可制を導入し， 初期抗菌薬の選択に対する診療支援の強化を行っ た。2017 年 4 月から 2018 年 4 月までのアウトブレ イク期と 2018 年 10 月から 2019 年 3 月までの許可制 導入期では，カルバペネム系薬の 100 患者あたり抗 菌薬使用密度中央値は 14.3（IQR 11.7 〜 17.4）から 3.8 （3.8 〜 6.4）へ有意に減少し（P＜0.001），許可制導入 後 MDRA 検出患者はみられず，菌血症患者の 28 日 死亡率（40.0％（18/45）vs. 40.9％（9/22））に差はみ られず，ICU におけるカルバペネム系抗菌薬の一 部許可制導入は，菌血症患者の転帰に影響を与えず カルバペネム系使用量の減少に有用な可能性がある と考えられた。 Ⅲ．外科，救急，集中治療における抗菌薬適正 使用支援の在り方 術後感染予防抗菌薬や敗血症診療における抗菌薬 加療に限らず，外科，救急，集中治療では抗菌薬を 使用する場面は多いと思われる。手術部位感染症 サーベイランスに加え，抗菌薬サーベイランスと いった組織的活動と個別症例に対する感染症診療支 援が外科，救急，集中治療における抗菌薬適正使用 支援においても重要と考えられる。インフェクショ ンコントロールチームや抗菌薬適正使用支援チーム がガイドラインを基に院内マニュアルなどの作成に
181 日本外科感染症学会雑誌 Vol. 17（4）2020 よる抗菌薬選択の標準化を図り，また diagnostic stewardship の構築を進めていく必要がある。 本論文において開示すべき利益相反はない。 謝辞：当院の抗菌薬適正使用活動とデータ集計に当 たっている当院薬剤部の茂見茜里氏，天達菜緒氏に 深謝申し上げます。 文 献 1） 国際的に脅威となる感染症対策関係閣僚会議：薬剤 耐性（AMR）対策アクションプラン（2016─2020）. https://www.mhlw.go.jp/file/06 ─ Seisakujouhou ─ 10900000─Kenkoukyoku/0000120769.pdf
2） Takesue Y, Kusachi S, Mikamo H, et al : Antimi-crobial Susceptibility of Pathogens Isolated From Surgical Site Infections in Japan : Comparison of Data From Nationwide Surveillance Studies Con-ducted in 2010 and 2014─2015. J Infect Chemother 2017 ; 23 : 339─348 3） 8 学会合同抗微生物薬適正使用推進検討委員会 抗 菌薬適正使用支援プログラム実践のためのガイダン ス．http://www.kansensho.or.jp/uploads/files/ guidelines/1708_ASP_guidance.pdf 4） 国立研究開発法人 国立国際医療研究センター病院 AMR 臨床リファレンスセンター：全国抗菌薬販売 量 2019 年調査データ．http://amr.ncgm.go.jp/pdf/ 20200427_press.pdf
5） Harbarth S, Samore MH, Cameli Y : Prolonged an-tibiotic prophylaxis after cardiovascular surgery
and its effect on surgical site infections and antimi-crobial resistance. Circulation 2000 ; 101 : 2916 ─ 2921
6） WHO : Global guidelines on the prevention of sur-gical site infection. https://www.who.int/gpsc/ssi─ prevention─guidelines/en/ （2020 年 6 月 15 日閲覧） 7） Berríos─Torres SI, Umscheid CA, Bratzler DW, et al : Centers for Disease Control and Prevention Guideline for the Prevention of Surgical Site Infec-tion, 2017. JAMA Surg 2017 ; 152 : 784─791 8） Morioka H, Nagao M, Yoshihara S, et al : The
First Multi ─ Centre Point ─ Prevalence Survey in Four Japanese University Hospitals. J Hosp Infect 2018 ; 99 : 325─331 9） 公益社団法人日本化学療法学会 / 一般社団法人日本 外科感染症学会 術後感染予防抗菌薬適正使用に関 するガイドライン作成委員会編：術後感染予防抗菌 薬適正使用のための実践ガイドライン，第 1 版，東 京，杏林舎，2016
10） Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al : Duration of hypotension before initiation of effective antimicro-bial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006 ; 34 : 1589─1596 11） 日本集中治療医学会・日本救急医学会 日本版敗血 症診療ガイドライン 2016 作成特別委員会編：抗菌 薬治療．日本版 敗血症診療ガイドライン 2016 （J─ SSCG2016）ダイジェスト版．東京，真興交易医書 出版部，2017：S51─S62
12） De Bus L, Depuydt P, Steen J, et al : Antimicrobial De─Escalation in the Critically Ill Patient and As-sessment of Clinical Cure : The DIANA Study. In-tensive Care Med 2020 ; 46 : 1404─1417
The spread of drug─resistant bacteria has become a problem worldwide. In Japan, the National Action Plan on An-timicrobial Resistance （AMR）2016 〜 2020 including the performance indicators about the reduction of the resis-tance rate and the amount of antibacterial drugs was created in 2016. In surgery, emergency department or inten-sive care unit, several multidrug resistant pathogens have become a problem, however, a large number of antibacterial drugs are used for prevention of postoperative infections and severe infections such as sepsis. The en-hancement of activities centered on the infection control team and antimicrobial stewardship team is required for antimicrobial stewardship.
Hideki Kawamura
Department of Infection Control and Prevention, Kagoshima University Hospital
The necessary and purpose of antimicrobial stewardship in surgery, emergency department or intensive care unit
