尿道機能 に関す る実験的研究
尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス に お よぼ す ア ドレ ナ リン作 動 性 薬 剤 の 影 響
秋 田大学医学部泌尿器科学教室 (主任: 土 田正義教授)
熊
崎
匠
A STUDY
ON THE
EFFECT
OF ADRENERGIC
DRUGS
UPON
THE
URETHRAL
COMPLIANCE
IN DOGS
Takumi
Kumazaki
Department of Urology, Akita University School of Medicine
(Director: Prof. S. Tsuchida)
The effect of adrenergic drugs on urethral compliance and urethral closure pressure at the
proximal urethra in dogs were investigated using a new probe.
The probe, with a balloon at the tip, was equipped with two generating and two detecting
electrodes. The probe was inserted to the proximal urethra and then saline was infused to the balloon
with an infusion pump at a constant rate.
The pressure and cross sectional area of the urethra were recorded and the correlation curve of
these parameters was drawn. The regression equation (Y=AX+B) was determined from the curve.
Urethral compliance was indicated by the value of A, closure pressure was indicated by the value of
-B/A and the maximum cross sectional area was measured when no more distension of the urethra
was obtained.
The following is a summary of the results.
1) After administration of phenylephrine, urethral compliance was decreased. After
adminis-tration of prazosin and labetalol urethral compliance was increased. There were significant statistical
changes.
2) Urethral closure pressure was decreased after administration of dopamine and haloperidol.
3) After administration of clonidine, yohimbine, isoproterenol and propranolol, urethral
com-pliance and closure pressure did not change.
These results indicate that adrenergic drugs work on urethral compliance and that alpha
adrenergic receptor subtype in the proximal urethra is the alpha-1 type. The urethral closure pressure
change after dopamine administration seems to be a response mediated by dopamine receptors.
要 旨: 尿 道 内 圧, 尿 道 断 面 積 を 同 時 に 測 定 で き る特 殊 な プ ロ ー ベ を 作 製 し, これ を 用 い て 尿 道 機 能 を コ ン プ ラ イ ア ン ス の 概 念 で と らえ た. さ ら に ア ドレ ナ リン 作 動 性 薬 剤 投 与 下 に お け る コ ン プ ラ イ ア ン ス, 尿 道 内 圧 の 変 化 か ら若 干 の 知 見 を 得 た の で 報 告 す る. 測 定 に 用 い た プ ロ ー ベ は4号 尿 管 カ テ ー テ ル の 先 端 にballoonが 取 り付 け て あ り, こ の 中 へ 食 塩 水 を 注 入 す る こ と に よ り尿 道 内 圧 を 測 定 で き る. またballoon内 へ 取 り付 け た イ ン ピ ー ダ ン ス 測 定 電 極 に よ り界 道 断 面 積 も 同 時 に 測 定 で き る よ うに し て あ る. こ の プ ロ ー ベ を 犬 の 近 位 尿 道 へ 挿 入 し ア ド レナ リ ン 作 動 性 薬 剤 投 与 下 に 測 定 を 行 い, 尿 道 内 圧-断 面 積 相 関 図 よ り尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス, 尿 道 閉 鎖 圧, 最 大 尿 道 断 面 積 を 求 め た. フ ェ ニ レ フ リ ンお よ び プ ラ ゾ シ ン投 与 後 コ ン プ ラ イ ア ン ス は そ れ ぞ れ 推 計 学 的 に 有 意 な 下 降, 上 昇 を 示 した. し か し尿 道 閉 鎖 圧 に 変 化 は み られ な か った. ラ ベ タ ロー ル 投 与 後 に は コ ン プ ラ イ ア ン ス の 有 意 な上 昇 が み ら れ た. ドパ ミン とハ ロペ リ ドール 投 与 後 尿 道 閉 鎖 圧 が 有 意 の 下 降 を 示 し た. ク ロ ニ ジ ン と
ヨ ヒ ン ピ ン, イ ソプ ロテ レ ノ ー ル と プ ロ プ ラ ノ ロ ー ル で は 有 意 差 の あ る変 化 は 認 め られ な か っ た. ア ド レナ リン 作 動 性 薬 剤 は 尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス に 影 響 を 与 え る こ と が わ か り, ま た 近 位 尿 道 で は α 作 動 系 の うち 特 に α1受 容 体 の 関 与 が 考 え られ た. ドパ ミ ン投 与 後 の 尿 道 閉 鎖 圧 の 下 降 は ドパ ミン 固 有 の 反 応 と考 え られ た. 緒 言 尿 道 は 蓄 尿 時 に はcontinenceを 保 ち, 排 尿 時 に は 尿 道 括 約 筋 の 弛 緩 と と も に そ の 内 腔 は 開 大 し 排 尿 が お こ な わ れ る. こ れ ま で, 尿 道 機 能 の 評 価 は 主 と し て 尿 道 括 約 筋 筋 電 図 法 お よ び 尿 道 内 圧 曲 線 測 定 法(Urethral Pressure Pro創e, 以 下UPPと 略 す)が 行 わ れ て い る. しか し尿 道 筋 電 図 法 は, 外 括 約 筋 の 電 気 的 活 動 を み る こ と は で き る が, 尿 道 の 閉 鎖, 開 大 を直 接 観 察 で き な い し, ま たUPP法 は 尿 道 静 止 時 の 内 圧 分 布 を 測 定 す る方 法 で あ り尿 道 の 動 的 な 動 きを と ら え て は い な い. ColstrupらD, 原 田2)は尿 道 内 に 挿 入 したballoonに よ り尿 道 の ひ ろ が り易 さ, す な わ ち 尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス に つ い て 報 告 し て い る. こ こで 尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス の 概 念 を 簡 単 に 説 明 す る と, コ ン プ ラ イ ア ン ス と は 尿 道 内 に 挿 入 したballoonを 拡 張 させ る 際 の 尿 道 の ひ ろ が り易 さ を あ ら わ して い る. UPPに お け る尿 道 閉 鎖 圧 が 静 的 な性 質 を 表 す の にご対 し, コ ン プ ラ イ ア ン ス は い わ ば 動 的 な ひ ろ が り易 さを あ ら わ す. コ ン プ ラ イ ア ン ス の変 化, す な わ ち 尿 道 の 柔 軟 性 の 変 化 と排 尿 障 害 の 関 係 に つ い て は 既 に 報 告 が あ る. Colstrupら1)は 女 性 尿 失 禁 患 者 の コ ン プ ラ イ ア ン ス を 測 定 し尿 失 禁 の 原 因 の 一 つ と し て コ ン プ ラ イ ア ン ス の 上 昇 を あ げ て い る. ま た 原 田2)は 男 子 閉 塞 性 排 尿 障 害 患 者 の コ ン プ ラ イ ア ン ス を 測 定 し, コ ン プ ラ イ ア ン ス の 変 動 が 排 尿 障 害 と関 係 し て い る と述 べ て い る. 私 は 今 回, 尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス に 着 目 し尿 道 の 収 縮 あ る い は 弛 緩 に 関 係 す る と さ れ る ア ド レナ リ ン作 動 性 薬 剤 を 用 い て 尿 道 機 能 に 関 す る実 験 的 検 討 を 行 い, 若 干 の 知 見 を 得 た の で 報 告 す る. 測 定 原 理 お よ び 実 験 方 法 測 定 用 の プ ロ ー ベ は 既 に 原 田2)が報 告 し た も の を 使 用 した(Fig. 1). こ の プ ロ ー ベ は4号 尿 管 カ テ ー テ ル の 先 端 に 尿 道 内 圧 測 定 用balloonが と りつ け て あ り, 内 側 に イ ン ピ ー ダ ン ス 測 定 電 極 を2対(4本)設 置 し て あ る. 高 周 波 電 極 が1対 と感 電 極 がl対 で あ り感 電 極 は 高 周 波 電 極 の 内 側 に 位 置 して い る(Fig. 2). この 測 定 電 極 に よ りballoon内 へ 注 入 し た 食 塩 水 の イ ン ピ ー ダ ン ス を イ ン ピ ー ダ ン ス プ レチ ス モ グ ラ フ用 プ レ ア ン プ(日 本 光 電, AI-601G)に よ り測 定 し, こ の値 を 除 算 回 路 シ ス テ ム(日 本 光 電, E0-60lG)に 導 き, 断 面 積 を 直 接recorderに 記 録 で き る よ うに し た. balloon を 介 して 測 定 した 尿 道 内 圧 は, も しballoonの 張 力 が 無 視 で き る 程 小 さ け れ ぽballoon内 圧 と等 し い と考 え て よ い が, 今 回 の プ ロ ー ベ に用 い たba11oonで は そ の 張 力 が 無 視 で き な い た め, あ ら か じめ 大 気 中 で 食 塩 水 を 注 入 し てballoon内 圧 を 求 め た. そ し て こ の 圧 を 実 際 の 測 定 時 の 圧 よ り差 し 引 い た 値 を 尿 道 内 圧 と した.
Fig. 1 Actual probe for measurements of urethral compliance
Fig. 2 Schematic illustration of longitudinal tion of probe
S: urethral cross sectional area P: balloon pressure
内 圧 測 定 に は 圧 力 トラ ン ス ジ ュ ー サ ー(Statham-P-50)お よ び キ ャ リア ア ン プ(日 本 光 電, AP-601G)を 用 い た。 実 験 は8∼15kgの 雑 種 雄 成 犬25頭 を 用 い て 行 っ た (Fig. 3). ペ ン トバ ル ビ タ ー ル25mg/kg静 注 に よ り麻 酔 した 後, 犬 を 仰 臥 位 に 固 定 し気 管 内挿 管 を 行 い レ ス ピ レ ー タ ー(Aika R-60)に 連 結 し た。 前 腕 皮 静 脈 を 輸 液 路 と し て 確 保 し, 同 時 に こ れ を薬 剤 注 入 経 路 と して 用 い た. さ ら に 大 腿 動 脈 に カ ニ ュ ー ラを 挿 入 し 圧 トラ ン ス ジ ュ ー サ ー と連 結 し血 圧 を モ ニ タ ーで き る よ うに し た。 そ の 後 下 腹 部 に 正 中 切 開 を お き, さ ら に膀 胱 へ も 正 中 切 開 を 加 え て, そ の 切 開 口 よ り プ ロ ー ベ を 挿 入 しballoonを 近 位 尿 道 に お い た。
balloonへ は 食 塩 水 をHarvard infusion pump (Model 2620)で40ml/hrの 速 度 で 持 続 的 に 注 入 し, baUoon内 圧 と尿 道 断 面 積 を 同 時 に 記 録 し た。 そ し て 注 入 開 始 よ り10秒 毎 の 尿 道 内 圧 とそ れ に 対 応 し た 尿 道 断 面 積 を 読 み 取 っ た。 尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス は 次 の よ う な考 え に も とづ き 求 め た. 尿 道 内 圧PがdPだ け増 し た 時, そ れ に 伴 っ て 尿 道 の 容 積VがdVだ け 増 加 し た とす る と, 尿 道 の 弾 性 は 尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン スCと し て 表 す こ とが で き る。 C=dV/dP(cm3/cmH20) (2) つ ま りCの 値 の 大 き い 程, 尿 道 は 柔 軟 で ひ ろ が りや す い 性 質 を も っ て い る こ とに な る. 尿 道 は 尿 道 内 圧 の 変 化dPに 応 じ て 断 面 積dSも 変 化 す る。そ こ で 尿 道 のsegmentを 単 位 長1cmの 円 筒 と 想 定 す る と dV=1・dS (3) と な り, (2), (3)式 よ り C=1dS/dP =dS/dP (cm3/cmH20) (4)
C: compliance, V: volume, P: pressure, S: cross sectional area が 導 か れ る。 す なわ ち, (4)式 よ り尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス を 求 め る こ と が で き る。 食 塩 水 注 入 後10秒 毎 の 尿 道 内 圧 と尿 道 断 面 積 を グ ラ フ上 に プ ロ ッ トす る と, Fig. 4の よ うな 尿 道 内 圧 一 尿 道 断 面 積 相 関 図 が 描 か れ る。 こ の 図 に お い て 断 面 積 が 増 加 し は じ め る 点 と内 圧 が 増 加 し て も ほ と ん ど断 面 積 の 増 加 が み ら れ な い 点 と を 結 ぶ 回 帰 直 線Y=AX+B を 求 め る と, こ の傾 きAは 尿 道 コ ン プ ライ ア ン ス を 表 す。 そ して, 尿 道 閉 鎖 圧 は こ の 回 帰 直 線 のX軸 との 交 点 一B/Aと して 算 出 した。 さ らに 尿 道 内 圧 が 上 昇 して も ほ とん ど内 腔 の 広 が ら な い 時 点 で の 断 面 積 を 最 大 尿 道 断 面 積 と し て 求 め た。 以 上 の 尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス, 尿 道 閉 鎖 圧, 最 大 尿 道 断 面 積 に 対 す る ア ド レ ナ リン 作 動 性 薬 剤 の 影 響 を 検 討 す る た め, 9種 類 の 薬 剤 を 次 の5群 に わ け て 使 用 し た。 す な わ ち, (1)α1受 容 体 刺 激 剤 と して フ ェ ニ レ フ リ ン, a1受 容 体 遮 断 剤 と し て プ ラ ゾ シ ン, (2) α2受 容 体 刺 激 剤 と し て ク ロ ニ ジ ン, α2受 容 体 遮 断 剤 と し て ヨ ヒ ン ビ ン, (3)ド パ ミン と ドパ ミン 拮 抗 剤 で あ る ハ ロ ペ リ ドー ル, (4)β 受 容 体 刺 激 剤 と して イ ソ プ ロ テ レ ノ ー ル, β 受 容 体 遮 断 剤 と し て プ ロ プ ラ ノ ロ ー ル, お よ び, (5)α+β 受 容 体 遮 断 剤 と して ラ ベ タ ロ ー ル の5 Fig. 3 Experimental setup.
Fig. 4 Relationship between urethral pressure and
cross sectional area. Dotted line (Y=AX+B)
is
the regression line.
A: compliance -B/A: closure pressure
群 で あ る. 薬 剤 は す べ て 静 脈 内 投 与 と した. ま た 薬 剤 の 投 与 量 は 犬 の 個 体 差 に 左 右 さ れ ず に 血 圧 変 動 を き た す 量 と し, 9頭 の 犬 を 用 い た 予 備 実 験 で 決 定 した. た と え ば フ ェ ニ レ フ リ ン は, 0. 003mg/kg, 0. 03mg/ kgの 投 与 後 約20秒 後 に 収 縮 期 圧 は そ れ ぞ れ30, 120 mmHg, 拡 張 期 圧 は30, 90mmHgの 上 昇 を き た し た. そ こ で, こ の2段 階 の 中 間 の 濃 度 で あ る0. 01mg/k9を 投 与 量 と し て 用 い た. プ ラ ゾ シ ン は0. 03mg/kgを 投 与 す る と, こ の 後 フ ェ ニ レ フ リン0. 01mg/kgを 投 与 し て も血 圧 変 動 は み ら れ な か っ た. そ こ で プ ラ ゾ シ ン は 0. 03mg/kgを 投 与 量 と し て 用 い た. す な わ ち遮 断 性 薬 剤 を 用 い る場 合, 刺 激 性 薬 剤 の血 圧 変 動 を うち け す 量 を 投 与 量 と し て 用 い た. 以 上 の よ うに し て ク ロ ニ ジ ン 0. 01mg/kg, ヨ ヒ ン ビ ン1mg/kgと イ ソ プ ロテ レ ノ ー ル0. 001mg/kg, プ ロ プ ラ ノ ロ ー ル1mg/kgを 投 与 量 と し て 用 い た. ドパ ミン の 投 与 量 は ほ と ん ど血 圧 変 動 を きた さ な い 0. 0003mg/kgと 二 相 性 の 血 圧 変 動 を き た す0. 01mg/ kgを 用 い た. ま た, ハ ロペ リ ドー ル は0. 5mg/kgと し た. ラ ベ タ ロ ー ル は, 1mg/kg投 与 後 約200秒 後 に 収 縮 期 圧, 拡 張 期 圧 共 に20mmHgの 下 降 を きた し, これ は 10分 以 上 持 続 し た. そ こで ラ ベ タ ロー ル の 投 与 量 は1 mg/kgと し た. 測 定 は 薬 剤 投 与 前 を コ ン トP一 ル と し て 行 い, 次 に 刺 激 性 薬 剤 を 投 与 し て 血 圧 が 安 定 し て か ら測 定 を 行 っ た. さ ら に 刺 激 性 薬 剤 の 血 圧 変 動 が ほ ぼ 消 失 した 後 に 遮 断 性 薬 剤 投 与 下 の 測 定 を 行 っ た(Fig. 5). 実 験 は(1)∼(5)の 各 群5頭 ず つ, 計25頭 で 行 い, 推 計 学 的 有 意 差 検 定 に はStudent's t testを 用 い た. 成 績. (1)フ ェ ニ レ フ リン, プ ラ ゾ シ ン投 与 群(Fig. 6) 尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス の コ ン トロ ー ル 値 は0. 022± 0. 006cm3/cmH20で あ っ た. フ ェ ニ レ フ リン 投 与 後 コ ン プ ラ イ ァ ン ス は0.015±0.006cm3/cmH20と 推 計 学 的 に 有 意 に低 下 し た(p<0.05). これ に 続 い て プ ラ ゾ シ ン を 投 与 す る と コ ン プ ラ イ ア ン ス は0.035±0.014 cm3/cmH20と 有 意 に 上 昇 し た(p<0.05). 尿 道 閉 鎖 圧 の コ ン ト ロ ー ル 値 は13.1±6.3cmH20 で あ っ た. フ ェ ニ レ フ リ ン投 与 後 尿 道 閉 鎖 庄 は 上 昇 す る傾 向 を 示 し, 26. 0±20. 4cmH20と な っ た. し か し推 計 学 的 に 有 意 差 は え られ な か った. ブ ラ ゾ シ ン 投 与 後 の 尿 道 閉 鎖 圧 は22. 2±16. 6cm瑞0で あ り有 意 差 は 認 め られ な か っ た. 最 大 尿 道 断 面 積 の コ ン ト ロ ー ル 値 は0. 86±0. 34cm2 で あ っ た. フ ェ ニ レ フ リ ン, プ ラ ゾ シ ン投 与 後 は そ れ
Fig. 5 Measurement of balloon pressure, cross sectional area of the urethra and blood pressure.
Fig. 6 Relationship between urethral pressure and cross sectional area under phenylephrine and prazosin.
control o phenylephrine
そ れ0.85±0.29, 0.81±0.27cm2と な り両 者 共 に 有 意 差 は 認 め られ な か っ た(Table 1). (2)ク ロ ニ ジ ン, ヨ ヒ ン ビ ン投 与 群(Fig.7) 尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス の コ ン ト ロ ー ル 値 は0. 021± 0. 002cm3/cmH20で あ った. ク ゴ ニ ジ ン投 与 後 の コ ン フ. ラ イ ア ン ス は0. 020±0. 004cm3/cmH20で あ り有 意、 差 は 認 め ら れ な か っ た. こ れ に続 い て ヨ ヒ ン ビ ン を 投 与 す る と コ ン プ ラ イ ア ン ス は0. o24±0. 009cm3/cmH2 0と な り, これ も有 意 差 は 認 め られ な か った. 尿 道 閉 鎖 圧 の コ ン ト ロ ー ル 値 は44. 3±28. 9cmH20 で あ った. ク ロ ニ ジ ン投 与 後 は30. 2±12. 3cmH20と な っ た が 有 意 差 は 認 め な か った. ヨ ヒ ン ビ ン投 与 後 は 38. 5±20. 4cmH20と な り有 意 差 は 認 め な か った. 最 大 尿 道 断 面 積 の コ ン トロ ー ル 値 は0. 86±0. 18cm2 で あ った. ク ロ ニ ジ ン, ヨ ヒ ン ビ ン 投 与 後 は そ れ ぞ れ 0. 87±0. 18, 0. 89±0. 16cm2と な り両 者 共 有 意 差 は 認 め られ な か っ た(Table 2). (3)ド パ ミン, ハ ロペ リ ドー ル 投 与 群(Fig. 8) Table 1 Effect of phenylephrine and prazosin on the proximal urethra. m. c. s
area; maximum cross sectional area.
* P<0.05
Fig. 7 Relationship between urethral pressure and cross sectional area under clonidine and bine.
control o c lonidine
y ohimbine
Fig. 8 Relationship between urethral pressure and cross sectional area under dopamine and
idol.
control
o dopamine 0.0003mg/kg dopamine 0.01mg/kg 0 halopendol
尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス の コ ン ト ロ ー ル 値 は0. 024± 0. 008cm3/cmH20で あ った. ドパ ミ ン0. 0003mg/kg 投 与 後 の コ ン プ ラ イ ア ン ス は0. 021±0. 004cm3/cmH2 0, 0. 01mg/kg投 与 後0. Ol9±0. 008cm3/cmH20と な り若 干 低 下 す る 傾 向 を 示 し た が 有 意 差 は 認 め ら れ な か った. これ に 続 い て ハ ロ ペ リ ドー ル を 投 与 す る と コ ン フ. ラ イ ア ン ス は0. 020±0. 005cm3/cmH20で あ り有 意 な変 化 で は な か った. 尿 道 閉 鎖 圧 の コ ン ト ロ ー ル 値 は25. 4±15. 1cmH20 で あ っ た. ドパ ミン0. 0003mg/kg投 与 後 に は7. 6±6. 4 cmH20と 有 意 の 低 下 を 示 し, 0. 01mg/kg投 与 後 に も 9. 5±4. 1cmH20と 有 意 に低 下 した(p<0. 05). ハ ロペ リ ドー ル 投 与 後 で は, 6. 0±5. 5cmH20と な り コ ン ト ロ ー ル 値 に 比 し有 意 に低 下 した(p<0. 05).
Table 2 Effect of clonidine and yohimbine on the proximal urethra. m. c. s. area; maximum cross sectional area.
Table 3 Effect of dopamine and haloperidol on the proximal urethra. m. c. s. area; maximum cross sectional area.
最 大 尿 道 断 面 積 の コ ン ト ロ ー ル 値 は0. 99±0. 18cm2 に 対 し ドパ ミン0. 0003mg/kg投 与 後, 0. 01mg/kg投 与 後, ハ ロペ リ ドー ル 投 与 後 に は そ れ ぞ れ1. 01±0. 19, 1. 02±0. 18, 0. 99±0. 18cm2と な った. これ ら に は 有 意 差 は 認 め られ な か っ た(Table 3). (4)イ ソ プ ロ テ レ ノ ー ル, プ ロ プ ラ ノ ロ ー ル 投 与 群 (Fig. 9) 尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス の コ ン ト ロ ー ル 値 は0. 014± 0. 003cm3/cmH20で あ った. イ ソ プ ロ テ レ ノ ー ル 投 与 後0. 018±0. 006cm3/cmH20と な った が 有 意 差 は 認 め られ な か った. こ れ に続 い て プ ロ プ ラ ノ ロ ー ル を 投 与 す る と0. 015±0. 001cm3/cmH20と な り これ も有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た. 尿 道 閉 鎖 圧 の コ ン ト ロ ー ル 値 は24. 2±12. 6cmH20 で あ っ た. イ ソ プ ロ テ レ ノ ー ル 投 与 後 で は26. 0±17. 2 cmH20と な り有 意 差 は 認 め られ ず プ ロ プ ラ ノ ロ ー ル 投 与 後 で は16. 7±10. 3cmH20で や は り有 意 差 は 認 め られ な か った. 最 大 尿 道 断 面 積 の コ ン ト ロ ー ル 値 は0. 73±0. 09cm2 で あ っ た. イ ソ プ ロ テ レ ノ ー ル, プ ロ プ ラ ノ ロ ール 投 与 後 に は 共 に0. 74±0. 12cm2と な り, 両 者 共 有 意 差 は 認 め られ な か った(Table 4). (5)ラ ベ タ ロ ー ル 投 与 群(Fig. 10) 尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス の コ ン ト ロ ー一ル 値 は0. 019± 0. 005cm3/cmH20で あ った. こ れ に対 し ラベ タ ロ ー-ル 投 与 後 の コ ン フ。ラ イ ア ン ス は0. 032±0. 012cm3/cmH2 0と 上 昇 し, こ れ は 推 計 学 的 に 有 意 の 上 昇 で あ っ た (p<0. 05). 尿 道 閉 鎖 圧 の コ ン ト ロ ー ル 値 は19. 0±13. 2cmH20 で あ り, ラ ベ タ ロ ー ル 投 与 後 は21. 2±15. 8cmH20で あ っ た. こ の 両 者 間 に有 意 差 は 認 め られ な か った. 最 大 尿 道 断 面 積 の コ ン トロ ー ル 値 は0. 81±0. 09cm2 で あ った の に 対 し, ラ ベ タ ロ ー ル 投 与 後 は0. 85±0. 13 cm2で あ り こ の 両 者 間 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か った Table 4 Effect of isoproterenol and propranolol on the proximal urethra. m. c. s.
area; maximum cross sectional area.
Fig. 9 Relationship between urethral pressure and cross sectional area under isoproterenol and pro-pranolol.
control
o Isoproterenol
(Table 5). 以 上(1)∼(5)の 結 果 を ま とめ る と推 計 学 的 に有 意 差 が 認 め ら れ た の は フ ェ ニ レ フ リン, プ ラ ゾ シ ン, ラ ベ タ ロ ー ル の 尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス に 対 す る影 響 と ドパ ミン, ハ ロ ペ リ ドー ル の 尿 道 閉 鎖 圧 に 対 す る影 響 で あ っ た. 考 察 コ ン プ ラ イ ア ン ス と は 肺, 胆 嚢, 膀 胱 な ど の 中 腔 臓 器 の 柔 軟 性 を 表 現 す る指 標 で あ る. 尿 道 は こ れ ら の 臓 器 と は 形 態 面 か ら も 異 な り コ ン プ ラ イ ア ン ろ の 測 定 は 困 難 で あ っ た. し か し 今 回 用 い た プ ロ ー ベ に よ っ て 内 圧 と断 面 積 を 同 時 に 測 定 で き る こ と か ら コ ン プ ラ イ ァ ン ス と し て と ら え る こ とが で きた. この 実 験 に お い て 求 め た 尿 道 閉 鎖 圧 と コ ン プ ラ イ ア ン ス と は, い ず れ も 尿 道 の ひ ろ が り易 さ を 表 し て い る が, 尿 道 閉 鎖 圧 は 尿 道 が 拡 張 し は じめ る ま で の トー ヌ ス で あ り, い わ ぽ 静 的 な ひ ろ が り易 さ を 示 し, コ ン プ ラ イ ア ン ス は 尿 道 が 拡 張 す る 際 の 動 的 な ひ ろ が り易 さ を 示 し て い る と考 え ら れ る. こ の 方 法 に よ り尿 道 は 一 定 圧 ま で は ほ とん ど拡 張 し な い トー ヌ ス を 有 して お り, こ れ を 越 え る と は じ め て 拡 張 し は じめ るが, そ の 後 の 尿 道 内 圧 一 断 面 積 相 関 関 係 は ほ ぼ 直 線 的 で あ り, ま た あ る圧 以 上 に な る と断 面 積 は ほ とん ど増 加 し な い こ と が わ か った. 近 位 尿 道 に は α 受 容 体 が 優 位 に 存 在 し, 組 織 の 収 縮 に 関 与 す る こ と が す で に 報 告 され て い る. 大 沼3)は, 犬 の 尿 道 の 摘 出 組 織 切 片 で 薬 剤 投 与 時 の 緊 張 度 の 変 化 お よ びtransmural stimulation(TMS)に 対 す る収 縮 反 応 の 変 化 に つ い て 検 討 し て い るが, 近 位 尿 道 で は フ ェ ニ レ フ リン投 与 に よ り トー ヌ ス お よ びTMSに 対 す る 収 縮 反 応 は 共 に増 大 した こ とか ら, α ア ド レ ナ リン作 動 系 が 認 め ら れ た と し て い る. Uedaら4)はrabbitの 尿 道 切 片 を 用 い 近 位 尿 道 に お け る α 受 容 体 の サ ブ ク ラ ス を 報 告 し て い る. これ に よ る と フ ェ ニ レ フ リン, ク ロ ニ ジ ン 両 者 に 対 し て 尿 道 切 片 は 収 縮 反 応 を 示 す が 近 位 尿 道 の α 受 容 体 の サ ブ ク ラ ス は α1が 優 位 で あ る と し て い る. ま たKunisawaら5)は ヒ ト膀 胱 三 角 部 お よ び 前 立 腺 部 尿 道 平 滑 筋 に お け る α 受 容 体 サ ブ ク ラ ス が α1受 容 体 で あ る こ と を 証 明 し て い る. そ こ で, 私 は 原 田 ら6)の方 法 を 用 い て プ ロ ー ベ を 雑 Table 5 Effect of labetalol on the proximal urethra. m. c. s. area; maximum
cross sectional area.
Fig. 10 Relationship between urethral pressure and cross sectional area under labetalol.
control
種 雄 成 犬 の 近 位 尿 道 に 位 置 させ た うえ で, ア ドレ ナ リ ン 作 動 性 薬 剤 投 与 下 に お け る尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス の 変 化 を 検 討 した. そ の 結 果, 尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス は ク ロ ニ ジ ン と ヨ ヒ ン ビ ン 投 与 後 に は 有 意 な 変 化 は な く α1受 容 体 刺 激 剤 で あ る フ ェ ニ レ フ リン 投 与 後 に 低 下 し, α1受 容 体 遮 断 剤 で あ る プ ラ ゾ シ ン投 与 後 に上 昇 した. これ は α 受 容 体 を 介 す る 組 織 の 収 縮 弛 緩 を 反 映 し た も の と 思 わ れ, ま た 犬 の 近 位 尿 道 に お け る α 受 容 体 サ ブ ク ラ ス と し て の α1受 容 体 の存 在 を 示 唆 した も の と考 え られ る. こ れ ま で 各 種 の ア ドレ ナ リン 作 動 性 薬 剤 投 与 下 の UPPを 測 定 し, ア ド レナ リ ン性 受 容 体 分 布 を 決 定 す る 試 み も な さ れ て い る. Cumesら7)は 雄 成 犬 を 用 い て フ ェ ニ レ フ リ ン 投 与 後 にUPPを 測 定 し, 12頭 中9頭 にUPPの 著 明 な 上 昇 を み た と い う. UPP法 で 得 られ る尿 道 閉 鎖 圧 は 尿 道 内 圧 と膀 胱 内 圧 と の 差 を さ して い る が, 本 法 で は 尿 道 に 内 圧 を か け て い き そ の圧 を 越 え る と初 め て 尿 道 が 開 く圧 を 意 味 し て い る. 意 味 合 い に 多 少 差 は あ る もの の, フ ェ ニ レ フ リン投 与 後 に 尿 道 閉 鎖 圧 が 若 干 上 昇 す る 傾 向 が み ら れUPP法 に よ る Cumesら の報 告 と 同 様 の 結 果 が 得 ら れ た. Macgregor ら8)は成 犬 に 対 し プ ラ ゾ シ ン を 投 与 しUPPを 測 定 し た が, コ ン ト ロ ー ル に 比 べ てpeak pressureは22 cmH20の 低 下 を 示 し た と報 告 し て い る. し か し 本 法 に お け る プ ラ ゾ シ ン投 与 後 の尿 道 閉 鎖 圧 で は 変 化 は み ら れ な か っ た. 次 に 臨 床 研 究 で は 尿 道 括 約 筋 の 収 縮 不 全 に 対 し エ フ ェ ド リン が 用 い られ, そ の 効 果 は 尿 道 の α 受 容 体 を 刺 激 し尿 道 抵 抗 を 増 加 す る た め と考 え られ て い る9). 本 実 験 に お け る フ ェニ レ フ リ ン投 与 後 の コ ン プ ラ イ ア ン ス の 低 下 は, α1受 容 体 の 刺 激 に よ り, 動 的 な'ひ ろ が り易 さ に 影 響 した こ とを 意 味 し て お り, エ フ ェ ド リン と 同 様 の 効 果 を 示 し た も の と考 え られ る. 一 方 α 受 容 体 遮 断 剤 を 投 与 す れ ば 尿 道 の 緊 張 は 低 下 し 尿 は 出 や す くな る の で, 排 尿 筋 一 内 尿 道 括 約 筋 協 調 不 全 や 前 立 腺 肥 大 症 を 含 め た 排 尿 困 難 の 治 療 に 用 い ら れ る9). プ ラ ゾ シ ン 投 与 後 の コ ン プ ラ イ ア ン ス の 上 昇 は, 臨 床 例 に お け る α 受 容 体 遮 断 剤 の 効 果 を 支 持 す る 結 果 と考 え られ る. G-H. Kirulutaら10)は プ ラ ゾ シ ン 投 与 時 に 副 作 用 と し て 尿 失 禁 が み られ た 患 者 にUPPを 施 行 し た
と こ ろ, MUCP(mean urethral closure pressure) の 低 下 を 認 め た と報 告 して い る. 今 回 の 測 定 で は プ ラ ゾ シ ン投 与 後 に も尿 道 閉 鎖 圧 は変 化 せ ず コ ン プ ラ イ ァ ン ス が 上 昇 す る 変 化 が あ ら わ れ た だ け で あ っ た. こ の 結 果 か ら み る と, プ ラ ゾ シ ン 投 与 後 の 尿 失 禁 は 尿 道 の 動 的 な ひ ろ が り易 さ に 変 化 が 生 じひ ろ が り易 く な っ た た め で は な い か と推 察 さ れ る. こ こ で α1受 容 体 刺 激 が 尿 道 平 滑 筋 の コ ン プ ラ イ ア ン ス に影 響 す る機 序 に つ い て 考 え て み よ う. 平 滑 筋 で は そ の 間 質 の 主 要 成 分 は, collagen fibril, elastic fiberとlamellaeよ りな る が, こ の うちcollagen fibril は 横 紋 筋 よ りか な り豊 富 に存 在 す る. Gabella11)は この よ うな 細 胞 外 成 分 の 豊 富 な こ と が 平 滑 筋 の 粘 弾 性 を 決 め る に あ た り主 要 な 部 分 を しめ て い る の で は な い か と 述 べ て い る. ま た, 畑 ら12)は子 宮 平 滑 筋 細 胞 と周 囲 の コ ラ ー ゲ ン 線 維 ミオ フ ィ ラ メ ン ト束 を 電 顕 で と ら え 筋 細 胞 の 収 縮 ・弛 緩 時 の コ ラ ー ゲ ン線 維 の 配 列 変 化 を 報 告 し て い る. そ れ に よ る と筋 細 胞 周 囲 の コ ラ ー ゲ ン 線 維 と ミオ フ ィ ラ メ ン ト束 は 細 胞 膜 に接 合 した 弾 性 線 維 を 介 し て 連 な っ て い る. そ して 弛 緩 時 の 筋 細 胞 周 囲 の コ ラ ー ゲ ン線 維 は 細 胞 膜 に 近 接 し て 平 行 に 走 り, これ 以 上 の 筋 細 胞 の 伸 展 に よ る 断 裂 を 防 い で い る か に み え る. また 収 縮 時 に は コ ラ ー ゲ ン 線 維 は 細 胞 の 長 軸 と は 平 行 せ ず, や や 斜 め ま た は 直 角 に 走 行 し筋 細 胞 の短 縮 す る こ とを 妨 害 し な い. 今 回 の 実 験 で, こ の よ うな 細 胞 外 成 分 の 配 列 変 化 が α1受 容 体 を 介 し て 引 き起 こ さ れ た とす る と, 尿 道 平 滑 筋 の 粘 弾 性 に 変 動 が 加 わ る こ と が 考 え ら れ る. つ ま り コ ン プ ラ イ ア ン ス の 変 化 と し て 捉 え た の は, 平 滑 筋 の 粘 弾 性 を 決 定 す る細 胞 外 成 分 の 配 列 変 化 で は な い か と考 え られ る. ドパ ミン投 与 後 コ ン プ ラ イ ア ン ス に変 化 は 認 め られ な か っ た が, 尿 道 閉 鎖 圧 は ドパ ミ ン, ハ ロー ペ リ ドー ル 投 与 後 に そ れ ぞ れ 有 意 に 低 下 し た. つ ま り尿 道 の 静 的 な'ひ ろ が り易 さ に 変 化 が 加 わ っ た と考 え られ る. こ の ひ ろ が り易 さ の 変 化 は ど の よ うな 作 用 に よ る か を 考 え て み よ う. 平 滑 筋 はactiveな 張 力 とpassiveな 疲 労 の な い 張 力 を 持 っ て お り, ま た 機 械 的 刺 激, 特 に 伸 展 (distension)に 対 して 敏 感 で, 伸 展 の程 度 に よ り種 々 の 大 き さ のactiveな 収 縮 を お こす と さ れ る13). 一 方, Lefebvreらl4)は 犬 の 胃 底 部 の 平 滑 筋 線 維 に 対 し て ド パ ミン を 用 い た と こ ろ収 縮 は 用 量 依 存 性 に抑 制 され た と報 告 し て い る. そ し て こ の 時passiveな 張 力 に 変 化 は な く, 電 気 刺 激 に よ るactiveな 張 力 が 抑 制 さ れ た と 述 べ て い る. こ の こ と か ら私 の 成 績 は 尿 道 平 滑 筋 が balloonに よ る伸 展 に よ りactiveな 張 力 を 発 生 し, こ の 張 力 が ドパ ミン に よ り抑 制 さ れ た 結 果 で は な い か と 考 え られ る. Goldbergら15)は ドパ ミ ン の 血 管 拡 張 作 用 に は ドパ
ミ ン 拮 抗 剤 の み が 抑 制 的 に 作 用 し β 遮 断 剤 は 抑 制 効 果 が な い こ と か ら, ドパ ミン に は 特 異 な 血 管 受 容 体 が あ りそ れ が 刺 激 され る た め 血 管 が 拡 張 す る と し て い る. 本 実 験 に お い て も β 受 容 体 を 介 す る 薬 剤 で は 尿 道 内 圧 に変 動 は み ら れ ず, ドパ ミン投 与 後 の 尿 道 内 圧 の 低 下 は, 尿 道 平 滑 筋 に も ドパ ミン受 容 体 が 存 在 す る可 能 性 を 示 し て い る と思 わ れ る. 近 位 尿 道 に は α 受 容 体 と共 に β 受 容 体 の 存 在 が 考 え られ, Awadら16), McGuirel7), Razら18)に よ り報 告 さ れ て い る. し か し, Razら はUPPを 犬 に 用 い た 研 究 の 中 で β 遮 断 剤 単 独 の 効 果 は 不 特 定 で あ り尿 道 に お け る β 作 用 は 仮 に 存 在 す る と し て もわ ず か な も の で あ る と報 告 し て い る. ま た 大 沼3)は犬 の 尿 道 各 部 に お け る 電 気 生 理 学 な ら び に 薬 理 学 的 特 性 を 報 告 し て い る が, こ れ に よ れ ば 尿 道 各 部 は β 刺 激 剤(イ ソ プ ロ テ レ ノ ー ル)に 対 し て は 反 応 を 示 さ ず, β 受 容 体 の 存 在 は わ ず か な も の と して い る. 今 回 の 検 討 で は コ ン プ ラ イ ア ン ス, 尿 道 閉 鎖 圧 に β 受 容 体 を 介 す る 薬 剤 が 影 響 を 与 え な か った こ と よ り, 近 位 尿 道 に お い て は β 受 容 体 の 存 在 は や は り少 な い の で は な い か と思 わ れ る. ラ ベ タ ロ ー ル 投 与 後 の 尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス は 有 意 に 上 昇 し た. これ に 対 し尿 道 閉 鎖 圧 に変 化 は み られ な か った. ラ ベ タ ロ ー ル は α1お よ び β 受 容 体 遮 断 作 用 を も つ 薬 剤 で あ る が, α1遮 断 作 用 は 弱 い と さ れ て い る19). ラベ タ ロ ー ル は血 管 平 滑 筋 や 気 管 支 平 滑 筋 に対 し て 収 縮 抑 制 作 用 を 有 す る が, こ の 作 用 は ラベ タ ロ ー ル 本 来 の α ア ドレ ナ リン 受 容 体 遮 断 作 用 や 抗 ヒ ス タ ミ ン 作 用 に よ っ て 完 全 に 説 明 し え な い. こ の 点 に 関 し モ ル モ ッ ト結 腸 紐 を 用 い た 実 験 を 行 い, 膜 電 位 依 存 性 のCa イ オ ン の 流 入 を か な り特 異 的 に 阻 止 す る こ と に よ り平 滑 筋 弛 緩 作 用 を あ らわ す と考 え る もの19)や ラ ベ タ ロ ー ル が 示 す 血 管 拡 張 作 用 に は α1受 容 体 遮 断 作 用 の ほ か に 血 管 平 滑 筋 に 対 す る 直 接 作 用 が 加 わ って い る とす る も の も い る20). ラベ タ ロ ー ル 投 与 に よ り コ ン プ ラ イ ァ ン ス は 上 昇 す る の に 対 し尿 道 閉 鎖 圧 に 変 化 は 認 め られ な か っ た とい う実 験 結 果 は プ ラ ゾ シ ン投 与 後 と同 様 で あ るが, コ ン プ ラ イ ア ン ス に 対 す る ラ ベ タ ロ ー ル の 作 用 機 序 に は ラ ベ タ ロ ー ル 固 有 の 平 滑 筋 弛 緩 作 用 が 加 わ っ て い る可 能 性 も考 え られ る. 結 語 尿 道 内 圧, 尿 道 断 面 積 を 同 時 に 測 定 で き る 特 殊 な プ ロ ー ベ を 用 い, ア ド レナ リン作 動 性 薬 剤 投 与 下 に お け る尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス, 尿 道 閉 鎖 圧, 最 大 尿 道 断 面 積 を 測 定 し次 の 結 果 を えた. 1)フ ェ ニ レ フ リ ン投 与 後 に 尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス は 有 意 に低 下 した. 尿 道 閉 鎖 圧 は 若 干 上 昇 す る傾 向 を 示 し た が 有 意 差 は 認 め られ な か った. 2)プ ラ ゾ シ ン投 与 後 に 尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス は 有 意 に上 昇 した. 3)ク ロ ニ ジ ン と ヨ ヒ ン ビ ン投 与 後 に は 有 意 な 変 化 は 認 め られ な か った. 4)ド パ ミン お よ び ハ ロ ペ リ ドー ル 投 与 後 に 尿 道 閉 鎖 圧 は 有 意 に 低 下 し た. 5)フ ェ ニ レ フ リン, プ ラ ゾ シ ン は 近 位 尿 道 の 働 的 な'ひ ろ が り易 さ に 変 化 を あ た え, ま た ドパ ミン, ハ ロ ペ リ ドール は, 静 的 な'ひ ろ が り易 さ に 変 化 を あ た え た. 6)ラ ベ タ ロ ー ル 投 与 後 に 尿 道 コ ン プ ラ イ ア ン ス は 有 意 の 上 昇 を 示 した. 7)最 大 尿 道 断 面 積 は 各 薬 剤 投 与 後 に変 化 は 認 め ら れ な か った. 稿 を終 え るに あた り, 直 接 御 指 導, 御 校 閲 を賜 った 恩師 土 田正義 教 授, 本 学 薬 理 学教 室 中 井 健五 教 授, 第2生 理学 教 室 古 谷 野速 雄 教 授 に深 甚 の 謝 意 を表 し ます. また, 御 指 導, 御 助 言 を いた だ い た原 田 忠 講師 に深 謝 いた し ます. な お, 本 論 文 の要 旨は 第74回 日本 泌 尿 器科 学 会 総会(広 島)と 第16回 国際 尿 禁 制学 会(Boston)に 於 て 発表 した. 文 献
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