〔
JPn.J.Hosp.Pharm. 一 般 論 文 18(1)43-51(1992)〕
イ ン ドメ タ シ ン の 水 溶 液 中 に お け る安 定 性(第1報)
速度論的検討および溶媒効果
千 葉 薫*,高 橋 賢 尚, 早 勢 伸 正, 阿 久 津 茂 隆, 稲 垣 俊 一
旭川医科大学医学部附属 病院薬剤部†
Stability
of Indomethacin
in Aqueous
Solution(1):
Kinetic
Studies
and Effect
of Solvents
on the Hydrolysis
of Indomethacin
KAORU CHIBA*,MASANAO
TAKAHASHI,NOBUMASA
HAYASE,
SHIGETAKA
AKUTSU,SHUN-ICHI
INAGAKI
Department
of Pharmacy,Asahikawa
Medical College Hospital †
(
Received June 3,1991 Accepted August 12,1991)
The kinetics of indomethacin(IM)degradation
was examined in alkaline
aqueous solutions
(pH 7.0-10.0)at
various
temperatures
for the purpose of prediction
of IM stability.The
pseudo first-order
rate constants(kobs)were
evaluated
from log absorbance
of IM versus time
plots at 320nm.The
kobs was independent of borate buffer concentration
but the primary
salt
effect was positive,suggesting
the reaction
of the same kind of ions plays a role in the
mecha-nism of IM hydrolysis.The
reaction
was specific base catalyzed.
From the data at 40,50,
60 and 70℃,
the microscopic
rate constants(koff-)for
hydrolysis were determined
and their
thermodynamic parameters were obtained from Arrhenius-type plot at μ=0.5. The effect of
organic solvents,propylene
glycol,polyethylene
glycol 400 (PEG 400)and
glycerin on the rate
constants
were also investigated
for the degradation
of IM in phosphate buffer solutions(pH
8.0, μ=0.5) at 60℃. Degradation reaction obeyed pseudo first-order kinetics in the presence of the solvents.The values of kobs were decreased with increase in propylene glycol or PEG
400 concentration.The estimated half-lives at 60℃ and pH 8.0 were 5.1,7.1 and 11.9 hr in
water or 20%aqueous
solutions of propylene glycol or PEG 400, respectively.
These stabilizing
effects could be associated
with the decrease
in dielectric
constant
of the
reaction
medium.In
the case of glycerin-water
mixtures,unexpectedly,hydrolysis
of IM was
accelerated
by increase in glycerin concentration
and the half-life was 1.7 hr in 20% solution.
The mechanism of the destructive
action of glycerin on IM has not yet known,this
result
sug-gests that glycerin may influence the stability
of IM pharmaceuticals
in which glycerin is
con-tained as a humectant
or excipient.
Keywords-indomethacin,stability;kinetics;hydrolysis;solvent
effect;glycerin;propylene
glycol;polyethylene
glycol 400
† 旭 川市 西神楽4線5号
3-11;3-11,Nishikagura 4 Sen 5 Go, Asahikawa-shi,078 Japanに 減 少 させ 有 用 で あ る こ とが 示 唆 され1)注 目され
て い る.し か し,IMは
難 水 溶 性 で あ り吸入 液 を
製 す る に は何 らか の方 法 で 可 溶 化 す る必 要 が あ る
が,適
当 な製 剤 は市 販 され て い な い.そ
こで 当 院
で は,リ
ン酸 緩 衝 液 を 用 い たIM吸
入 液(1.25%,
pH7.4)の
製 剤 化 を試 み2),臨 床 に供 して い る.
調 製 法(Chart1)を
簡 略 して記 す と,pH約8
Chart 1.Method
for Preparation
of 1.25%
Indomethacin
Inhalation
Solution
(pH 7.4)
の リ ン酸 緩 衝 液 にIMを
懸 濁 させ,こ れ にIMと
等 モ ル の 水酸 化 ナ トリウ ムをpHが8を
越 え な い
よ うに加 え て,IMを
ナ ト リウ ム塩 と して 溶 解 さ
せ,溶 解 後pH7.4と
し細 菌 ろ過 し て 製 剤 化 し
て い る.
しか し,IMは
ア ル カ リ性 で は 不 安 定 で あ り3),
調 製 過 程 に お け る分 解 の 可 能 性,滅 菌 方 法 お よび
使 用 期 限 等 安 定 性 の 問 題 が 生 じる.IM水
溶液 の
安 定 性 に つ い て は 従 来 い くつ か 報 告 さ れ て お
り4-8),ア ル カ リ性 領 域 に お い て は 酸 ア ミ ド結 合
さ れ て い る 処 方 が あ り,IM吸 入 液 と の 配 合 の 可 能 性 が 考 え ら れ る.ま た,グ リセ リ ンや プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル はIMの 溶 解 性 を 高 め る こ と が 知 ら れ て い る9).し か し,こ れ ら 溶 媒 がIM加 水 分 解 反 応 に 及 ぼ す 影 響 に つ い て の 報 告 は 非 常 に 少 な い5). こ の よ うな 実 情 か ら,IMの 水 溶 液 中 に お け る 安 定 性 を 予 測 す る 目的 で 速 度 論 的 考 察 を 行 い,さ ら に 二,三 の 溶 媒 効 果 を 検 討 し た と こ ろ,グ リセ リ ン 存 在 下 に お い てIM分 解 が 促 進 さ れ る こ と を 見 出 し た の で 報 告 す る. 実 験 方 法 1.試 料 IM原 末 は 萬 有 製 薬 よ り提 供 を 受 け た.5-me-thoxy-2-methylindole-3-acetic acidはAld-rich社 製P-chlorobenzoic acidは 和 光 純 薬 社 製(試 薬 特 級)を い ず れ も そ の ま ま 使 用 した. 高 速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー(HPLC)の 移 動 相 用 溶 媒 に はHPLC用 試 薬(和 光 純 薬)を 用 い, 0.45μmの フ ィル タ ー(ミ リ ポ ア)で ろ 過 後 に 使 用 し た.そ の 他 の 試 薬,溶 媒 類 は 市 販 特 級 品 を 用 い た. 2.操 作 法 あ ら か じめ 所 定 の 温 度(通 常 は60±0.1℃)に お い て 反 応 液 を 調 製 し,IMを0.1%の 濃 度 に 溶 解 さ せ,こ の 時 を 反 応 開 始 時 と し た.以 後,経 時 的 に 一 定 量 を 取 り 出 し直 ち に 冷 却 した リ ン酸 緩 衝 液(pH7.4)で 希 釈 し反 応 を 追 跡 し た. 反 応 液 は リ ン酸 緩 衝 液(pH7.0-8.0,0.2M), ホ ウ 酸 緩 衝 液(pH8.6-10.0,0.05-0.2M)を 用 い,イ オ ン強 度(μ)は 塩 化 カ リ ウ ム で0.5に 調 整 し た.pHは 反 応 前 後 に 測 定 し(堀 場,M-12型 pHメ ー タ ー),そ の 変 動 は ±0.05以 内 で あ っ た 。 溶 媒 効 果 の 実 験 で は グ リセ リ ン,プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル お よ び ポ リエ チ レ ン グ リ コ ー ル400(P EG400)に つ い て 検 討 し た.反 応 は そ れ ぞ れ 溶 媒〔Condition 〕
Apparatus:Hitachi
L-6000
tolumn:LiChrosorb
RP-18
Detection:UV
254nm
Detector
sensitivity:0.04
AUFS
Mobile phase:10mM
Acetate buffer(pH
6.0)
-
Methanol(40:60)
Flow rate:1ml/min
Retention
time(min)
Fig.1.HPLC Chromatogram of Authentic Samples
Peaks:1,indomethacin;2,5-methoxy-2-methylindole-3-acetic acid; 3,p-chlorobenzoic acid を0-20%含 有 す る60。C,pH&0の リ ン酸 緩 衝 液(μ=0.5)中 で 同 様 に 行 っ た 。 3.分 析 方 法 反 応 分 解 物 の 確 認 はHPLC法 に よ り行 っ た. 測 定 条 件 と 標 準 物 質 の ク ロ マ ト グ ラ ム をFig.1に 示 す が,IMと2種 類 の 加 水 分 解 物5-methoxy- 2-methylindole-3-aceticacid,p-chloroben-zoic acid共 に 良 好 に 分 離 す る こ と が 可 能 で あ っ た. 反 応 追 跡 は 吸 光 度 測 定 法 に よ り行 っ た.IMの 測 定 波 長 と し て 共 存 物 質 の 影 響 が 少 な い320nm に お け る 吸 光 度 を 測 定 し(日 立200-10型),式(1) に 従 っ て 擬 一 次 速 度 定 数(kobs)を 求 め た 。
(1)
A0:反
応 開 始 時 に おけ る 吸光 度
At:時
間tに お け る吸 光 度
A∞:極
限 吸光 度
な お,溶 媒 添 加 に よ る320nmに
お け る吸 光 度
測定 へ の影 響 は認 め られ な か った,
結 果 と 考 察 1.反 応 分 解 物 反 応 分 解 物 を 確 認 す る た め,pH8.99,60℃ に お け る 反 応 に つ い て の 経 時 的 なHPLCク ロ マ ト グ ラ ム 変 化 をFig。2に 示 す.い ず れ の 時 間 に お い て もIMと 加 水 分 解 物 で あ る5-methoxy-2-methylindole-3-aceticacidお よ びp-chlorぴ benzoic acidの み が 検 出 さ れ,加 水 分 解 以 外 の 副 反 応 は 発 生 し て い な い と 思 わ れ る.ま た,こ れ ら 加 水 分 解 物 は 安 定 で あ る こ と が 確 認 さ れ た の で,kobsは 吸 光 度 測 定 に よ り求 め た. 今 回 行 っ た す べ て の 反 応 で 吸 光 度 の 差 を 時 間 に 対 し て 片 対 数 プ ロ ヅ トす る と 良 好 な 直 線 関 係 が 得 ら れ た.ま た,IM初 濃 度 の み を 変 化 さ せ た 反 応 で は 同 一 勾 配 を 有 す る 直 線 群 と な り,IMの 加 水 分 解 は 擬 一 次 反 応 で 進 行 す る こ と が 確 認 さ れ た. 2.緩 衝 塩 濃 度 の 影 響 60℃,pH8.99,μ=0.5の 条 件 下 で ホ ウ 酸 緩 衝 塩 濃 度 の み を 変 え た 反 応 を 行 い,得 られ たkobsFig.2.HPLC Chromatogram Changes for the Degradation of Indomethacin in
0.2M Borate Buffer(pH
8.99)at
60℃and μ=0.5 with Time in Minutes Peaks:1,indomethacin;2,5-meth-oxy-2-methylindole-3-acetic acid; 3,p-chlorobenzoic acid
を 緩 衝 塩 濃 度 に 対 して プ ロ ッ トす る と(Fig.3),
ホ ウ酸 濃 度 に よる 影 響 は 認 め ら れ な か っ た.リ
ン酸 塩 お よび炭 酸 塩 に お い て も緩 衝 塩 効 果 は認 め
られ て お らず4),今
回 用 い た ホ ウ酸 お よび リン酸
緩 衝 液 に お い て は 一 般 塩 基 触 媒 効 果 は認 め られ な
い と思 わ れ る.そ こで 以 下 の 実 験 で は緩 衝 塩 濃 度
は0.2Mに
統 一 して 行 った.し か し,栞 田 ら10)ぽ
トロ メ タ ミンや エ タ ノ ー ル ア ミン等 分 子 内 に 水 酸
基 を 有 す る ア ミン類 の緩 衝 液 中 で は,IMの
加 水
分 解 反 応 が 促 進 され る こ とを 見 出 して お り,そ の
促 進 機 構 と して ア ミンの 水酸 基 に よ る求 核 攻 撃 を
推 察 して い る.こ の よ うに,あ
る種 の 緩 衝 液 に お
い て はIMの
分 解 が 影 響 され る ヒ と が 考 え られ
る.
3.イ
オ ン強 度 の 影響
60℃,pH8.99の
反 応 に お い て イ オ ン強 度 の
み を 塩 化 カ リウ ムで0.2か
ら0.5ま
で 変 化 させ
Fig.3.Effect of Borate Buffer Concentration on the kobs for the Degradation of Indomethacin at pH 8.99, 60℃ and
μ=0.5
Fig.4.Plot of log kobs versus √ μ/(1十 √μ)
for the Degradation of Indomethacin at pH 8.99 and 60•Ž
Fig.5.pH-Rate Profiles for the Degradation of Indomethacin at 70,60, 50 and 40℃(μ=0.5) た.得 られ たkobsをCarstensenに よ るDebye-HUckelの 改 変 式11)に 従 っ て プ ロ ッ ト す る と (Fig.4),logkobsは √ μ/(1+√ μ)に 対 し て 正 の 勾 配 を 有 す る 直 線 性 を 示 し,一 次 塩 効 果 が 認 め られ た. 従 来,IM分 解 に 及 ぼ す イ オ ン強 度 の 影 響 に つ い て は 異 な る 結 果 が 報 告 さ れ て い る.Hajratw-alaら6)は イ オ ン強 度0.045-1.00に お い て 検 討 を 行 い 一 次 塩 効 果 を 認 め て い る.一 方,後 藤 ら4,12) は イ オ ン強 度 の 影 響 は 認 め られ な か っ た と し て お り,こ れ は 低 い イ オ ン強 度(0.1-0.3)で の 検 討 の た め か も 知 れ な い.今 回 の 結 果 はHajratwala と 同 様 で あ り,ま た,60℃ で のpKaの 実 測 値 が 4.1で あ っ た こ とか らIMの ア ル カ リ領 域 に お け る 分 解 はIMア ニ オ ン と 水 酸 イ オ ン とに よ る 同 種 イ オ ン 同 士 の 反 応 で あ る こ と を 示 唆 し て い る. 4.pH-Rateプ ロ7ア イ ル Fig.5に40--70℃ に お け るpH-Rateプ ロ フ ァ イ ル を 示 す.い ず れ の 温 度 に お い て も プ ラ ス 1の 勾 配 を 有 す る 直 線 関 係 が 得 ら れ,kobsは 水 酸 イ オ ン 濃 度 に 関 し て 一 次 の 関 係 に あ り特 殊 塩 基 触
Fig.6.Effect of Varying Concentrations of Hydroxyl Ion Activity on Indomethacin Degradation at Various Temperatures
key: -◆- 70℃C; -▲- 60℃; -●- 50℃; -■- 40℃ 媒 反 応 が 支 配 的 で あ っ た.し た が っ て,こ のpH 領 域 に お い てkobsは 式(2)で 与 え ら れ る.
(2)
こ こ で,koは 水 素 イ オ ン お よ び 水 酸 イ オ ン 以 外ら 算 出 し,Kwの イ オ ン強 度 に よ る 補 正 は 行 わ な か っ た.直 線 の 勾 配 か ら40,50,60お よび70℃ に お け るkOH-と し て そ れ ぞ れ82.9,149,254 お よ び457 L・mol-1min-1が 得 ら れ た. 5.ア レ ニ ウ ス パ ラ メ ー タ ー 反 応 速 度 に 及 ぼ す 温 度 の 影 響 を 検 討 す る た め, kOH-を 絶 対 温 度 の 逆 数 に 対 し て 片 対 数 プ ロ ッ ト す る と 良 好 な 直 線 関 係 が 得 ら れ た(Fig.7).勾 配 よ りkOH-の 活 性 化 エ ネ ル ギ ー と し て12.1 kcal ・mol-1さ ら に 活 性 化 エ ン タ ル ピ ー11.4 kca1・ mol-1,活 性 化 エ ン ト ロ ピ ー-19.6 cal・mol-1 deg-1,活 性 化 自 由 エ ネ ル ギ ー17.9 kcal・mol-1 が 求 め ら れ た(Table 1).こ れ ま でIMの ア ル カ リ性 加 水 分 解 反 応 に お け る 活 性 化 エ ネ ル ギ ー は 種 々 の 値 が 報 告 さ れ て い る.Hajratwalaら6)は 10.0 kcal,Linら14)は12.2 kcal,後 藤 ら12)は 見 か け の 活 性 化 エ ネ ル ギ ー と し て20.3 kcal(こ れ は 水 の 解 離 エ ネ ル ギ ー-60℃ で11.9 kcal13)を 補 と,IM吸 入 液 の 調 製 過 程 に お い て,pH約8で のIM溶 解 に 要 す る 時 間 を25℃ で15分 程 度 とす る と,こ の 間 に 分 解 す る の は わ ず か0.1%以 下 で あ り,調 製 過 程 に お け るIMの 分 解 は 無 視 し得 る 程 度 と 予 想 さ れ る.ま た,pH7:4の 吸 入 液 を 115℃,30分 高 圧 蒸 気 滅 菌 す る と分 解 率 は 約90% と な り細 菌 ろ 過 が 必 要 と 判 断 され,25℃ で は10 日 間 で 約10%分 解 す る が,冷 所 保 存 で は1ヵ 月 程 度 は 使 用 可 能 で あ る と 推 察 さ れ る. 6.溶 媒 効 果 IM分 解 に 及 ぼ す 溶 媒 の 影 響 に つ い て は,そ れ ぞ れ 溶 媒 を0-20 w/v%含 有 す るpH 8.0,60℃ の リ ン酸 緩 衝 液(μ=0.5)中 で 検 討 し た.い ず れ の 溶 媒 に お い て もIMの 加 水 分 解 反 応 は 擬 一 次 的 に 進 行 し た.Fig.8にkobsに 及 ぼ す 溶 媒 効 果 の 結 果 を 示 す.プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル とPEG400に お い て は 濃 度 依 存 的 にIM分 解 が 抑 制 さ れ,半 減 期 で 示 す と 溶 媒 を 添 加 し な い コ ン ト ロ ー ル で の
Fig.7.Arrhenius-type Plot for the Hydroxyl Ion-catalyzed Rate Constants for the Hydrolysis of Indomethacin
Table 1.Second-Order Hydroxide Ion-catalyzed Rate Constants and Arrhenius Activation Parameters for Indomethacin Degradation
Fig.8.Effect of Solvent Concentrations on the kobs for the Degradation of Indomethacin in pH 8.0 Phosphate Buffer Solution at 60℃ and
μ=0.5
key: -●- glycerin, -▲- propylene glycol; -■- polyethylene
glycol 400 5.1hrに 対 し,20%添 加 時 で そ れ ぞ れ7,1,11.9 hrで あ っ た.一 方,グ リセ リ ン に お い て は 予 想 に 反 し て,濃 度 依 存 的 にkobsが 増 加 し,IM分 解 促 進 効 果 が 認 め られ た.20%添 加 時 で 半 減 期 は 1.7hrで あ り3倍 の 促 進 効 果 で あ っ た.次 に こ の 溶 媒 効 果 を よ り明 確 に す る た め 誘 電 率 と の 関 係 を 検 討 した.す な わ ち,プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル と グ リセ リ ン に つ い てkobsの 対 数 を 誘 電 率 の 逆 数 に 対 し て プ ロ ヅ ト し た 結 果 をFig.9に 示 す.な お, 60℃ に お け る グ リセ リ ン ー水 混 液 の 誘 電 率 は Akerlofの デ ー タ16)を 用 い て,プ ロ ピ レ ン グ リ コ ール ー水 混 液 の 誘 電 率 はMarcusら の 方 法17)に 従
って 求 め た.プ
ロ ピ レ ン グ リコ ー ルで は 誘 電 率 の
減 少 に 伴 うkobsの 低 下 が 負 の勾 配 を 有 す る ほ ぼ
直 線 関 係 と して得 られ た.グ
リセ リンに お い て は
誘 電 率 減 少 に 伴 って反 対 にkobsの
増 加 傾 向 が 認
め られ た が,直 線 関 係 は得 られ なか った.
先 に 述 べ た よ うに,IMの
ア ル カ リ性 領 域 に お
Fig.9.Plots of log kobs at 60℃ and μ=0.5 versus the Reciprocal of
the Dielectric
Constant(D)of
the Solvent Medium for
Indo-methacin Degradation
key: -●- glycerin; -■- propylene glycol
け る加 水 分 解 反 応 はIMア
ニオ ン と水 酸 イ オ ンと
の 反 応 で あ り,こ の よ うな 同 種 イオ ン間 の反 応 に
お け る誘 電 率 の影 響 はkobsの
対 数 と 誘 電 率 の 逆
数 との 間 の負 の直 線 関 係 と して 認 め られ て い る.
Krasowska5)は
エ タ ノー ル とPEG
400はIM
分 解 を 濃 度 依 存 的 に抑 制 す る こ と を 報 告 して お
り,そ の 原 因 と して エ タ ノー ル で は 誘 電 率 の 減
少,PEG
400に
つ い て は 誘 電 率 の 減 少 に 加 えて
IMと
の何 らか の 複 合 体 形 成 に よる 安 定 化 の 可 能
性 も示 唆 して い る.今 回 のPEG
400で
はKra-sowskaと
同 様 な 結 果 が 得 られ て お り,PEG
400
は高 分 子 で あ るた め 誘 電 率 の減 少 に加 え て複 合 体
形 成 に よ る安 定 化 の 可 能 性 も考 え られ る 。 プ ロ ピ
レ ン グ リコ ール に お い て はlog
kobsと 誘 電 率 の
逆 数 との 間 に直 線 関 係 が 得 られ た こ とか ら,反 応
液 の誘 電 率 減 少 がIM安
定 化 作 用 の主 な原 因 と思
わ れ る 。
一方,グ
リセ リン存 在 下 に お い て は なぜIM分
解 が 促 進 さ れ た の で あ ろ うか.グ リセ リ ン(1,2, 3-propanetriol)と プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル(1,2-propanediol)は 構 造 式 や 物 理 化 学 的 性 質 が 類 似 して お り,両 溶 媒 と もIMの 溶 解 性 を 向 上 さ せ る9).ま た,グ リ セ リ ン はFig.9に 示 す よ う に プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル と 同 様 誘 電 率 を 減 少 さ せ る16).た しか に,異 種 イ オ ン 間 や 正 の 荷 電 を 有 す る イ オ ン と 双 極 子 分 子 間 の 反 応 で は 誘 電 率 の 減 少 に 伴 っ て 正 の 勾 配 の 直 線 関 係 が 認 め ら れ る18)が, グ リセ リ ン の 存 在 の み に よ っ てIMの 加 水 分 解 機 構 が 変 化 す る と は 考 え 難 く,誘 電 率 と の 間 に 直 線 関 係 も得 ら れ な か っ た.こ の よ うに グ リセ リ ン の IM分 解 促 進 効 果 に は 誘 電 率 の 影 響 以 外 の 因 子 が 関 与 し て い る と 思 わ れ る.グ リセ リ ン は 濃 度 依 存 的 にkobsを 増 加 さ せ た が,よ り高 濃 度 で はkobs は 一 定 と な る 傾 向 が 認 め られ た(Fig.8)。 ま た,グ リ セ リ ン は ほ と ん ど解 離 し な い こ とか ら,触 媒 的 に,あ る い は エ タ ノ ー ル ア ミ ン の よ う に 求 核 的 に 作 用 し て い る10)と も 思 わ れ な い.次 に 何 ら か の 複 合 体 形 成 に よ っ て 分 解 が 促 進 さ れ る 可能性 が推 定 され る が,グ
リセ リン と構i造が 類 似 し
て い る プ ロ ピ レ ン グ リ諏一 ル に お い て はIM安
定
化作 用 が認 め られ て お り(Fig.8),こ
の 可 能性 は
少 な い と考 察 され る 。一 方,グ
リセ リン添 加 に よ
り副反 応 が発 生 して反 応 速 度 に 影響 して い る こ と
が考 え られ る.こ の 可能 性 につ い て は 研 究 を 継 続
中 で あ る.HPLC法
に よ り,グ リセ リン存 在 下
に お い て は通 常 の 加 水分 解 物 に 加 え て 新 た な 分 解
物 の ピー クが ク ロマ トグ ラム上 に 見 出 さ れ て お
り,副 反 応 の発 生 を 示 唆す る成 績 が 得 られ つ つ あ
る が,グ
リセ リンのIM分
解 促進 機構 の 解 明 に つ
い て は今 後 の課 題 と した い 。
IMは
カ プ セ ル,軟 膏,ク
リー ム,外 用 液,貼
付剤 お よび 油性 点 眼液 等 の 剤形 で 臨 床 に 汎 用 され
て い る.こ れ らの うち,特 に 外 用 の 製 剤 化 に お い
て は様 々な賦 形 剤 や 溶媒 が使 用 され て い る.今 回
の研 究 で溶 媒 と して広 く使 用 され て い る グ リセ リ
ンがIM分
解 を促 進 させ る こ とが 見 出 され た こ と
か ら,湿 潤 剤 あ る い は保 湿 剤 と して グ リセ リ ンが
一般的 に配 合 され て い る湿 布 剤 等 に お い て は,
IMの
安 定 性 が影 響 され る こ とが 推 測 され 得 る。
さ らに,こ のIM分
解 促 進 作 用 が グ リセ リンに の
み特 異 的 な のか ど うか な ど,さ らに 検 討 が 必 要 で
あ る と思わ れ る。
ま
と
め
IMの
水 溶 液 中 に おけ る安 定 性 お よび 二,三 の
溶媒 効 果 を速 度 論 的 に検 討 し た 。 そ の結 果,IM
の ア ル カ リ性 加 水 分 解 反 応 は一 次 塩 効 果 が 認 め ら
れ,特 殊 塩 基 触 媒 反 応 が支 配 的 で あ った.ア
レニ
ウス プ ロ ッ トか らkOH-の
活 性 化 エ ネ ル ギ ー12.1
kcal・mol-1が
求 め られ,安 定 性 が 予 測 され た.
pH8.0,60℃
に お い て プ ロ ピ レン グ リコ ール
とPEG
400は 濃 度 依 存的 にIM分
解 を 抑 制 し,
これ らの安 定 化 作 用 は誘 電 率 の 減 少 が 主 な 原 因 と
思 わ れ る.一 方,グ
リセ リンで は 反 対 に 濃 度 依 存
的 なIM分
解 促進 効果 が 見 出 され,20%添
加 時 で
3倍 の 促進 効 果 で あ った 。 この 促 進 メ カ ニ ズ ムの
解 明 に つ い て は さ らに 詳 細 な 検 討 が 必 要 と思 わ れ
る.
謝 辞 本 実 験 に 際 し イ ン ドメタ シ ン原 末 を 提 供 し て い た だ い た 萬 有 製 薬 株 式 会 社 に 深謝 い た し ます.ま た, 実 験 に ご協 力 い た だ い た 薬 剤 部,道 添 良 子 氏 に 感 謝 しま す 。 引 用 文 献 1) 玉 置 淳, 小 林 健 司, 坂 井 典 考, 兼 村 俊 範, 川 上 雅 彦, 滝 沢 敬 夫, 日本 胸 部 疾 患 学 会 雑 誌, 27, 1040-1045(1989)。 2) 千 葉 薫, 高 橋 賢 尚, 早 勢 伸 正, 阿 久 津 茂 隆, 稲 垣 俊 一, 医 薬 ジ ャ ー ナ ル, 26, 1173-1178(1990)。3) T. Y. Shen and C. A. Winter,
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