完全埋め込み型 人工網膜モジュールの研究
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(3) 修了年度. 2012 年度. 課程. 博士課程前期 2 年の課程. 英文 Abstract Title: Author: Supervisor:. A Study of Fully Implantable Retinal Prosthesis Module Chikashi KIGURE Tetsu TANAKA. Effective medical treatments have not been established for retinitis pigmentosa and age-related macular degeneration that were main causes of blindness in the world. Since these diseases result from impairment of photoreceptor cells, lots of studies for retinal prostheses have been reported to restore visual sensations of blind patients by electrical stimulation to remaining retinal cells. Currently, most of retinal prosthesis obtains visual information by an image sensor placed outside the eyeball. Therefore, patients must turn their heads when seeing. Some institutions developed artificial retina which had the image sensor in the eyeball. However, such artificial retina was difficult to achieve high-resolution due to limited number of pixels in the image sensor in the eyeball. Accordingly, we have been developing a fully implantable retinal prosthesis with a 3-D stacked retinal prosthesis chip, leading to high-resolution visual restoration. In this research, I developed stimulus electrodes embedded in a polyimide cable to safely stimulate the retinal cells. And, I also developed a bonding technology for the flexible cable and the retinal prosthesis chip to implant the retinal prosthesis chip inside the eyeball. As the result, I succeeded in fabricating the stimulus electrodes having 10 times larger charge injection capacities than the conventional electrodes such as platinum and iridium oxide. I successfully bonded the retinal prosthesis chip to the flexible cable using In/Au microbumps, where a large CTE difference existed between the retinal prosthesis chip and the polyimide flexible cable. 和文アブストラクト 論文題目: 提出者氏名: 指導教員:. 完全埋め込み型人工網膜モジュールの研究 木暮 爾 田中 徹. 世界の失明原因の中で加齢黄斑変性と網膜色素変性症については現在有効な医 学的治療法が確立されていない。これらの疾患はどちらも網膜内の視細胞が変 性することで失明に至るため、工学的手法を用いて視細胞の機能を代替 し、視 覚を再生する人工網膜が研究されている。現在の人工網膜 では、眼球外に設置 した撮像素子で外界の情報を取得するタイプが主流であり、患者はものを見る 際に撮像素子で対象をスキャンする必要がある。これに対し、一部の研究機関 では撮像素子を眼球内に設置する人工網膜の研究開発を行っている。しかし、 この人工網膜は撮像素子が眼球内にあるため高解像度化が困難である。そこで 我々は、眼球内撮像と高解像の両立が可能な 3 次元積層人工網膜チップを用い た完全埋め込み型人工網膜の開発を行っている。本研究では、高解像度化のた めに刺激電極を微細化しても網膜を安全かつ十分に刺激できる電極の開発と、 眼球内撮像を実現するために必要不可欠な人工網膜チップとフレキシブルケー ブルの接合技術について研究を行った。電極開発においては、 プラチナや酸化 イリジウムなどの従来の刺激電極の 10 倍以上の電荷供給能力を有する刺激電極 の開発に成功した。接合技術については、In/Au マイクロバンプを用いることで、 熱膨張係数が大きく異なる人工網膜チップとフレキシブルケーブルの接合に成 功した。.
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(5) 目次. 目次 第1章. 緒論 .................................................................................................................... 1. 1-1. 研究の背景と目的 ............................................................................................... 1. 1-2. 本論文の構成 ....................................................................................................... 7. 参考文献 ........................................................................................................................ 8 第2章. 人工網膜の概要 .............................................................................................. 11. 2-1. 緒言 .................................................................................................................... 11. 2-2. 人工網膜による視覚再生の原理 ...................................................................... 11. 2-3. 従来の人工網膜の分類と特徴 ......................................................................... 13. 2-3-1. 網膜下刺激型人工網膜 .............................................................................. 13. 2-3-2. 網膜上刺激型人工網膜 .............................................................................. 14. 2-3-3. 脈絡膜上⁻経網膜刺激型人工網膜 ............................................................. 16. 2-4. 3 次元積層人工網膜チップを用いた完全埋め込み型人工網膜の構成 ........ 17. 2-5. 結言 .................................................................................................................... 22. 参考文献 ...................................................................................................................... 23 第 3 章. 低インピーダンスかつ高電荷供給能力を有する刺激電極付きフレキシブ. ルケーブルの作製と評価 .............................................................................................. 25 3-1. 緒言 .................................................................................................................... 25. 3-2. 人工網膜におけるしきい値電荷密度と刺激電極材料の検討 ....................... 25. 3-3. 刺激電極付きフレキシブルケーブルの作製 .................................................. 30. 3-3-1. IrOX 電極の作製 .......................................................................................... 34. 3-3-2. PEDOT 電極の作製 .................................................................................... 35. 3-3-3. RagPt 電極の作製 ....................................................................................... 35. 3-4. 刺激電極のインピーダンス測定 ...................................................................... 36. 3-5. 刺激電極の CIC 測定 ........................................................................................ 39. 3-6. PEDOT 電極を用いた in vivo 実験 ................................................................... 43. 3-7. 結言 .................................................................................................................... 47. 参考文献 ...................................................................................................................... 48. -i-.
(6) 目次. 第4章. 人工網膜モジュール用チップ・ケーブル接合技術の開発 ........................ 51. 4-1. 緒言 .................................................................................................................... 51. 4-2. チップ・ケーブル接合技術の必要性 .............................................................. 51. 4-3. 金属マイクロバンプ材料の検討 ...................................................................... 53. 4-4. 人工網膜チップ及びフレキシブルケーブル上への In/Au マイクロバンプ作 製と接合 ............................................................................................................ 56. 4-5. In/Au マイクロバンプの接合評価 ................................................................... 62. 4-6. In/Au マイクロバンプ接合した人工網膜チップの特性評価 ........................ 64. 4-7. 結言 .................................................................................................................... 70. 参考文献 ...................................................................................................................... 71 第5章. 結論 .................................................................................................................. 73. 謝辞 ................................................................................................................................. 77 研究業績.......................................................................................................................... 79 学位論文に関する研究業績....................................................................................... 79 ・学術雑誌論文 .................................................................................................. 79 ・国際会議 .......................................................................................................... 79 ・国内学会 .......................................................................................................... 80 その他の研究業績 ...................................................................................................... 81 ・学術雑誌論文 .................................................................................................. 81 ・国際会議 .......................................................................................................... 81 ・国内学会 .......................................................................................................... 81. - ii -.
(7) 目次. 図目次 図 1-1. 世界と先進各国の高齢化率の推移 ................................................................. 2. 図 1-2. 全世界における失明患者数の推移 ................................................................. 3. 図 1-3. 世界の失明患者の失明原因 ............................................................................ 3. 図 1-4. 日本の失明患者の失明原因 ............................................................................ 4. 図 1-5. 眼球断面図及び網膜断面の拡大図 ................................................................. 6. 図 2-1. 人工網膜の構成要素 ...................................................................................... 12. 図 2-2. 刺激電流パルス波形 ...................................................................................... 12. 図 2-3. 網膜下刺激型人工網膜の模式図 ................................................................... 14. 図 2-4. 網膜上刺激型人工網膜の模式図 ................................................................... 15. 図 2-5. 脈絡膜上-経網膜刺激型人工網膜の模式図 .................................................. 17. 図 2-6. 撮像素子の位置と人工網膜の解像度の関係 ............................................... 19. 図 2-7. 3 次元積層人工網膜チップを用いた完全埋め込み型網膜下刺激人工網膜 の模式図 ......................................................................................................... 20. 図 2-8. 3 次元積層人工網膜チップを用いた完全埋め込み型網膜上刺激人工網膜 の網膜近傍の装置構成 .................................................................................. 20. 図 2-9. 3 次元積層人工網膜チップの断面構造 ........................................................ 21. 図 3-1. 刺激電極-対向電極間の単純化した等価回路................................................ 28. 図 3-2. PEDOT の構造式 ............................................................................................ 29. 図 3-3. フレキシブルケーブルの断面構造 ............................................................... 31. 図 3-4. フレキシブルケーブルの作製工程 ............................................................... 31. 図 3-5. フレキシブルケーブルの全体写真及び刺激電極アレイの拡大写真 ........ 32. 図 3-6. Pt, IrO X , PEDOT, RagPt 電極の拡大写真 ....................................................... 32. 図 3-7. Pt, IrO X , PEDOT, RagPt 電極表面の AFM 写真 ............................................ 33. 図 3-8. IrOX , PEDOT 電極作製に用いる実験系 ........................................................ 34. 図 3-9. Ir 電極に印加する電圧波形 ........................................................................... 34. 図 3-10. 液相成長法による Pt 成長前後での電極表面の SEM 写真 ........................ 36. 図 3-11. EIS 測定系の概要 ........................................................................................... 37. - iii -.
(8) 目次. 図 3-12. Pt, IrO X , PEDOT, RagPt 電極の EIS 測定結果 ............................................... 38. 図 3-13. CIC 測定系の概要図....................................................................................... 40. 図 3-14. 印加電流と電極電位の時間変化 ................................................................... 41. 図 3-15. in vivo 実験の概要図 ...................................................................................... 44. 図 3-16. EEP, VEP, コントロール波形の比較 ............................................................ 45. 図 3-17. パルス幅と刺激電流振幅に対する EEP の依存性 ...................................... 46. 図 4-1. セカンドサイト社の人工網膜 ....................................................................... 52. 図 4-2. ボストンヘルスケア社の人工網膜 ............................................................... 53. 図 4-3. 人工網膜チップとフレキシブルケーブルの接合概要図 ............................ 55. 図 4-4. SiO 2 及び PCM の伸びの温度依存性 ............................................................ 55. 図 4-5. フレキシブルケーブルへの In/Au マイクロバンプ作製工程..................... 57. 図 4-6. In/Au マイクロバンプ作製後のフレキシブルケーブル ............................. 57. 図 4-7. 人工網膜チップへの In/Au マイクロバンプ作製工程 ................................ 58. 図 4-8. In/Au マイクロバンプ作製後の人工網膜チップ ......................................... 59. 図 4-9. 人工網膜チップとフレキシブルケーブルの接合工程 ................................ 60. 図 4-10. 位置合わせ前後での人工網膜チップ及びフレキシブルケーブルの赤外顕 微鏡写真 ......................................................................................................... 60. 図 4-11. 接合後の人工網膜チップ及びフレキシブルケーブルの赤外顕微鏡写真 . 61. 図 4-12. 作製した人工網膜モジュール ....................................................................... 61. 図 4-13. 接合前後での pMOSFET の Id-Vg 特性 ........................................................ 63. 図 4-14. In/Au マイクロバンプ抵抗測定用サンプルの模式図 ................................. 63. 図 4-15. In/Au マイクロバンプ抵抗測定用サンプルにおける A-B 間の等価回路 . 64. 図 4-16. インターポーザに接合した人工網膜チップ ............................................... 65. 図 4-17. 制御信号ごとの出力電圧波形 ....................................................................... 66. 図 4-18. 刺激電流パルス周波数の照度依存性 ........................................................... 67. 図 4-19. 屋内モード及び屋外モードの刺激電流パルス周波数の照度依存性 ........ 69. 図 4-20. 照度 6.5 lx に対する感度切り替え機能の実証 ............................................ 69. - iv -.
(9) 目次. 表目次 表 3-1. 人工網膜研究機関におけるしきい値電荷密度 ........................................... 27. 表 3-2. Pt, IrO X , PEDOT, RagPt 電極表面の 2 乗平均粗さ ....................................... 33. 表 3-3. 周波数 1 kHz での Pt, IrOX , PEDOT, RagPt 刺激電極のインピーダンスの大 きさ ................................................................................................................. 38. 表 3-4. Pt, IrOX , PEDOT の電位窓 .............................................................................. 41. 表 3-5. Pt, IrO X , PEDOT, RagPt 電極の CIC 測定結果 .............................................. 42. 表 3-6. 各研究機関における人工網膜刺激用電極の比較 ....................................... 42. 表 4-1. 金属マイクロバンプ材料の特性 ................................................................... 56. 表 4-2. 日常生活における明るさと眼球内照度の関係 ........................................... 68. -v-.
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(11) 第 1 章 緒論. 第1章. 1-1. 緒論. 本研究の背景と目的. 近年、先進各国では、医療技術の進歩による長寿命化によって高齢化が進んで い る 。図 1-1 に 世 界 と 先 進 各 国 の 高 齢 化 率 の 推 移 を 示 す [1-1]。現 在 世 界 中 で 高 齢 化 が 進 ん で お り 、 2050 年 に は 全 人 口 の 約 16％ が 高 齢 者 に な る と 言 わ れ て い る 。 特 に 先進各国では高齢化率が高く、社会問題にもなっている。また、他の先進各国に 比べ、日本の高齢化率が急速に高くなっていることがわかる。今後、このような 高齢化社会の進行に伴い、失明や難聴など外界から情報を取得する五感に障がい を抱えて生活をする者が増加していくと考えられる。中でも視覚情報は人間が外 界から得る情報の 8 割以上を占めると言われており、生活を送る上で非常に重要 な 感 覚 器 で あ る [1-2]。図 1-2 に 全 世 界 に お け る 失 明 患 者 数 の 推 移 を 示 す [1-3]。現 在 は 6000 万 人 程 度 の 失 明 患 者 数 も 2020 年 に は 7500 万 人 を 超 え る と 予 想 さ れ て い る 。 図 1-3 に 世 界 の 失 明 患 者 の 失 明 原 因 を 示 す [1-4]。世 界 の 失 明 原 因 の 5 割 以 上 を 白 内 障が占めている。手術や投薬による治療法が確立されている白内障の割合が非常 に大きいのは、医療が充実していない後進国での患者数が多いためであり、先進 国ではこの割合は減少する。また、次に大きな割合を占める緑内障も現在は医学 的な治療法が確立されている。したがって、今後の医療の発展や後進国での医療 の充実によりこれらの疾患による失明患者の割合は減少すると考えられる。しか しながら、失明原因の第 3 位に挙げられる加齢黄斑変性に対しては、現在のとこ ろ有効な医学的治療法が確立されていない。加齢黄斑変性は、加齢に伴い網膜の 中心部分である黄斑に障がいが生じ、視力が低下する疾患であるため、今後の世 界 の 高 齢 化 と と も に そ の 数 は 増 加 し て い く と 考 え ら れ る 。次 に 図 1-4 に 先 進 各 国 の 中 で も 現 在 最 も 高 齢 化 の 進 ん で い る 日 本 の 失 明 患 者 の 失 明 原 因 を 示 す [1-5]。図 1-4 において、黄斑変性の大部分は後天性の加齢黄斑変性である。白内障、緑内障、 加齢黄斑変性を除いた疾患としては、糖尿病網膜症、網膜色素変性症、高度近視 が挙げられる。これらの中で糖尿病網膜症と高度近視については外科手術や投薬. -1-.
(12) 第 1 章 緒論. 治療、生活習慣の改善による治療や予防が可能である。しかし、第 3 位に挙げら れる網膜色素変性症に対しては現在有効な医学的治療法が確立されていない。網 膜色素変性症は長い年月をかけて網膜の視細胞が後退変性していく遺伝性の疾患 で あ る 。日 本 で は 、加 齢 黄 斑 変 性 と 網 膜 色 素 変 性 症 は 難 治 性 眼 疾 患 と さ れ て お り 、 網膜色素変性症については国の特定疾患にも指定されている。現在有効な医学的 治療法が確立されていないこれらに疾患による失明者の割合は今後増加していく と 考 え ら れ て い る 。 近 年 、 黄 斑 変 性 に 対 し て iPS(Induced Pluripotent Stem)細 胞 や ES(Embryonic Stem) 細 胞 か ら 網 膜 を 再 生 す る 再 生 医 療 の 研 究 が 盛 ん に 行 わ れ て い る [1-6]-[1-9]。 し か し 、 こ れ ら の 研 究 は 現 在 ま だ 基 礎 研 究 段 階 で あ り 、 iPS 細 胞 で あ れ ば 発 が ん 性 の 問 題 、 ES 細 胞 で あ れ ば 倫 理 的 な 問 題 と 他 者 へ の 適 用 の 際 の 拒 絶 反応の問題を抱えている。また、再生した網膜と患者の網膜細胞とのシナプス形 成が正しく行われない場合、視覚再生は困難であり、現在の大きな課題の一つと なっている。遺伝性の疾患である網膜色素変性症の治療については患者自身の細 胞から網膜を再生した場合、網膜色素変性症の原因となる遺伝子変異を有した網 膜となってしまうという問題も存在する。以上の点から、上記の再生医療が加齢 黄斑変性や網膜色素変性症の新たな治療法として臨床応用されるのはまだ先にな ると言える。したがって、これらの疾患に対して早急に有効かつ安全な治療法を 確立することが我々の急務である。. ※. ※ 65 歳 以 上 を 高 齢 者 と す る. 図 1-1. 世 界 と 先 進 各 国 の 高 齢 化 率 の 推 移 [1-1]. -2-.
(13) 第 1 章 緒論. 図 1-2. 全 世 界 に お け る 失 明 患 者 数 の 推 移 [1-3]. 図 1-3. 世 界 の 失 明 患 者 の 失 明 原 因 [1-4]. -3-.
(14) 第 1 章 緒論. 図 1-4. 日 本 の 失 明 患 者 の 失 明 原 因 [1-5]. 先に述べた加齢黄斑変性や網膜色素変性症に共通する特徴として、網膜の視細 胞 が 変 性 す る と い う こ と が あ げ ら れ る 。 図 1-5 に 眼 球 と 網 膜 の 構 造 を 示 す [1-10]。 網膜は球状の眼球に張り付くように湾曲している。網膜は、視細胞、水平細胞、 双極細胞、アマクリン細胞、神経節細胞が層構造を形成しており、これらの細胞 に よ っ て 視 覚 情 報 処 理 が 行 わ れ て い る [1-11]。外 界 か ら の 光 は 光 受 容 体 を 有 す る 視 細胞によって電気信号に変換され、水平細胞と双極細胞に電気信号が送られる。 水平細胞は、視細胞で受光した視覚情報の空間的な平滑処理を行う。双極細胞で は、視細胞と水平細胞の出力差に比例した信号が出力され、視覚情報の輪郭が強 調される。アマクリン細胞は、広範囲の双極細胞から信号を受け取り、動きの検 出を行う。視神経細胞は、視覚情報処理された信号をパルス信号に変換し、視覚 野に繋がる視神経へ視覚情報を送る役割を担っている。前述したように、加齢黄 斑変性や網膜色素変性症を患うと、網膜の視細胞が選択的に変性してしまう。そ のため、光を電気信号に変換することができなくなり失明に至る。しかし、これ らの疾患では、視細胞以外の網膜細胞は高い確率で残存していることが確認され ており、この残存している網膜細胞を電流刺激することで視覚が再生したという 報 告 が な さ れ て い る [1-12]。こ の よ う な 見 地 か ら 、工 学 的 な 手 法 を 用 い て 変 性 し た. -4-.
(15) 第 1 章 緒論. 視細胞の代わりに残存する網膜細胞を電流刺激することで視覚の再生を図る人工 感覚器として人工網膜が研究されている。この人工網膜に関する研究は、アメリ カ 、 ド イ ツ 、 日 本 を 中 心 に 世 界 各 国 で 精 力 的 に 行 わ れ て い る [1-13]-[1-16]。 人工網膜は、主に撮像素子、処理回路および刺激電流生成回路、刺激電極アレ イから構成される。外界からの光は撮像素子によって電気信号に変換され、電気 信号は処理回路および刺激電流生成回路によって残存する網膜細胞を刺激するた めの刺激電流に変換される。そして、網膜上に埋め込まれた刺激電極アレイを介 して、網膜細胞を電流刺激する。この電流刺激により網膜細胞に活動電位を生じ させ、その情報が大脳皮質視覚野へ伝わることで、失われた視覚を再生すること ができる。しかし、現在世界各国で開発が進められている人工網膜は 2 つの大き な問題を抱えている。１つ目は、眼球内に埋め込まれる刺激電極個々のサイズが 数 十 µm か ら 数 百 µm と 非 常 に 小 さ い た め 刺 激 の 際 の 供 給 電 荷 量 が 刺 激 電 極 の 電 荷 供 給 能 力 (Charge injection capacity: CIC)を 超 え て し ま う と い う 問 題 で あ る 。 CIC を 超えた電荷供給が長期的に行われると電極周辺の細胞の損傷や電極の溶解が発生 し 、長 期 的 に 安 全 な 生 体 刺 激 を 行 う こ と が で き な い 。2 つ 目 は 、現 在 の 人 工 網 膜 は 眼球外に撮像素子を設置するタイプが主流であり、患者が視点を移動する際に首 を振らなければならないという問題である。この問題は撮像素子を眼球内に設置 することで解決可能であるが、撮像、信号処理、刺激電流生成を眼球内に設置し たチップですべて行おうとした場合 1 ピクセルあたりの回路面積が大きくなり、 解 像 度 を 損 な っ て し ま う 。そ こ で 我 々 は 、1 つ 目 の 問 題 を 解 決 す る た め に 生 体 を 安 全に刺激可能な電極の開発、2 つ目の問題を解決するために撮像素子、処理回路、 刺激電流生成回路を 1 チップ化した 3 次元積層人工網膜チップを用いた完全埋め 込 み 型 人 工 網 膜 の 開 発 を 行 っ て い る [1-17]。 本 人 工 網 膜 は 、 3 次 元 積 層 人 工 網 膜 チ ップを網膜下に埋め込み刺激電極アレイを介して残存する網膜細胞を刺激するこ とによる視覚再生を目的とし、撮像から刺激電流生成までの処理をすべて眼球内 で行うことができる。また、回路を 3 次元積層することで 1 ピクセルあたりの面 積を従来の人工網膜に比べ小さくすることができる。これにより、患者は高解像 視覚再生と眼球の光学系の利用や眼球運動による視点の移動を両立させることが 可 能 と な り 、 患 者 の 生 活 の 質 (Quality of Life: QOL)は 大 き く 向 上 す る 。 本研究では 3 次元積層人工網膜チップを用いた完全埋め込み型人工網膜作製の ために、従来の人工網膜用刺激電極に比べ低インピーダンスかつ高電荷供給能力 を有する刺激電極付きフレキシブルケーブルの作製と評価を行い、さらに、人工 網膜チップの特性を劣化させない人工網膜モジュール用チップ・ケーブル接合技 術の開発を行う。. -5-.
(16) 第 1 章 緒論. 図 1-5. 眼球断面図及び網膜断面の拡大図. -6-.
(17) 第 1 章 緒論. 1-2. 本論文の構成. 本論文は以下の 5 つの章から構成される。 第 1 章「緒論」では、本研究の背景及び目的について述べた。 第 2 章「人工網膜の概要」では、失明患者の視覚を再生させる手段である人工 網膜の基本構成と原理について説明し、従来提案されている人工網膜について述 べる。その後、我々が現在研究開発を進めている 3 次元積層人工網膜チップを用 いた完全埋め込み型人工網膜について説明する。 第 3 章「低インピーダンスかつ高電荷供給能力を有する 刺激電極付きフレキシ ブルケーブルの作製と評価」では、まず、網膜刺激におけるしきい値電荷密度と 網膜刺激用電極材料の検討について述べる。その後、刺激電極付きフレキシブル ケーブルの作製と電極の電気的特性の評価について説明する。 第 4 章「人工網膜モジュール用チップ・ケーブル接合技術の開発 」では、まず 金属マイクロバンプ材料の検討について述べる。その後、フレキシブルケーブル に 接 合 を 行 っ た 人 工 網 膜 チ ッ プ の 接 合 評 価 に つ い て 説 明 す る 。そ し て 、In/Au マ イ クロバンプ接合をした人工網膜チップの特性評価について述べる。 第 5 章「結論」では、以上の議論を要約するとともに、今後の展望について述 べる。. -7-.
(18) 第 1 章 緒論. 参考文献 [1-1]. United Nations, World Population Prospects: The 2010 Revision http://esa.un.org/unpd/wpp/index.htm. [1-2]. 長 田 義 仁 , ”バ イ オ ミ メ テ ィ ッ ク ス ハ ン ド ブ ッ ク ,” 株 式 会 社 エ ヌ テ ィ ー エ. ス , 2000. [1-3]. K. D. Frick, and A. Foster, “The Magnitude and Cost of Global Blindness : An Increasing. Problem. That. Can. Be. Alleviated,”. American. Journal. of. Ophthalmology, Vol. 135, pp. 471-476, 2003. [1-4]. D. Pascolini, and S. P. Mariotti, “Global estimates of visual impairment : 2010,” The British Journal of Ophthalmology,” Vol. 96, pp. 614-618, 2012.. [1-5]. 中 江 公 祐 , 田 寛 次 郎 , 妹 尾 正 , 小 暮 文 雄 , 澤 充 , 金 井 敦 , 石 橋 達 郎 , “厚 生 労働科学研究 研究費補助金難治性疾患克服研究事業 網脈絡膜萎・視神 経 萎 縮 に 関 す る 研 究 平 成 17 年 度 総 括 分 担 研 究 報 告 書 ,” 2006.. [1-6]. F. Osakada, Z.B. Jin, Y. Hirami, H. Ikeda, T. Danjyo, K. Watanabe, Y. Sasai, and M. Takahashi, “In vitro differentiation of retinal cells from human pluripotent stem cells by small -molecule induction,” Journal of Cell Science, Vol. 122, pp. 3169-3179, 2009.. [1-7]. Y. Hirami, F. Osakada, K. Takahashi, K. Okita, S. Yamanaka, H. Ikeda, N. Yoshimura, and M. Takahashi, “Generation of retinal cells from mouse and human induced pluripotent stem cells,” Neuroscience Letters, Vol. 458, pp. 126-131, 2009.. [1-8]. M. Eikura, N. Takara, H. Ishibashi, M. Kawada, E. Sakakura, S. Okuda, K. Sekiguchi, T. Adachi, and Y. Sasai, “Self -organizing optic-cup morphogenesis in three-dimensional culture,” Nature, Vol. 472, pp. 51-56, 2011.. -8-.
(19) 第 1 章 緒論. [1-9]. S. D. Schwartz, J. P. Hubschman, G. Heilwell, V. F. Cardenas, C. K. Pan, R. M. Ostrick, E. Mickunas, R. Gay, I. Klimanskaya, and R. Lanza, “Embryonic stem cell trials for macular degeneration :a preliminary report,” The Lancet, pp. 1-8, 2012.. [1-10]. J. E. Dowling, “The Retina: An Approachable Part of the Brain,” Harvard University Press, 1987.. [1-11]. 平 井 有 三 , “視 覚 と 記 憶 の 情 報 処 理 ,” 培 風 館 , 1995.. [1-12]. N. E. Medeiros, and C. A. Curcio, “Preservation of Ganglion Cell Layer Neurons in Age-Related Macular Degeneration,” Investigative Ophthalmology and Visual Science, Vol. 42, pp. 795-803, 2001.. [1-13]. M. S. Humayun, J. D. Dorn, A. K. Ahuja, A. Caspi, E. Filley, G. Dagnelie, J. Salzmann, A. Santos, J. Duncan, L. daCruz, S. Mohand-Said, D. Eliott, M. J. McMahon, and R. J. Greenberg, “Preliminary 6 Month Results from the Argus TM II Epiretinal Prosthesis Feasibility Study,” 31st Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society , pp.4566-4568, 2009.. [1-14]. J. D. Weiland, A. K. Cho, and M. S. Humayun, “Retinal Prostheses: Current Clinical Resultsand Future Needs ,” Ophthalmology, Vol. 118, pp. 2227-2237, 2011.. [1-15]. J. M. Ong, and L. da Cruz, “The bionic eye: a review,” Clinical & Experimental Ophthalmology, Vol. 40, pp. 6-17, 2012.. [1-16]. T. Tokuda, Y. Takeuchi, Y. Sagawa, T. Noda, K. Sasagawa, K. Nishida, T. Fujikado,. and J.. Ohta,. “Development. and. in. vivo. Demonstration. of. CMOS-Based Multichip Retinal Stimulator With Simultaneous Multisite Stimulation Capability,” IEEE Transactions Biomedical Circuits and Systems, Vol. 4, pp. 445-453, 2010.. -9-.
(20) 第 1 章 緒論. [1-17]. T. Tanaka, K. Sato, K. Komiya, T. Kobayashi, T. Watanabe, T. Fukushima, H. Tomita, M. Tamai, and M. Koyanagi, “Fully Implantable Retinal Pro sthesis Chip with Photodetector and Stimulus Current Generator,” International Electron Devices Meeting Technical Digest , pp. 1015-1018, 2008.. - 10 -.
(21) 第 2 章 人工網膜の概要. 第2章. 2-1. 人工網膜の概要. 緒言. 前章では網膜の視細胞の変性疾患である加齢黄斑変性や網膜色素変性症により 失明した患者に対して、工学的な手法を用いた治療法である人工網膜の研究が行 われていることについて説明した。人工網膜は残存した網膜細胞を電流刺激する ことで視覚を再生させる人工感覚器である。 本章ではまず人工網膜の基本的な構成と原理について述べる。そして、従来提 案されている人工網膜について説明する。その後、現在我々が研究開発を推進し ている 3 次元積層人工網膜チップを用いた完全埋め込み型人工網膜について説明 する。. 2-2. 人工網膜 による視覚再生 の原理. 図 2-1 に 人 工 網 膜 の 基 本 的 な 構 成 を 示 す 。 人 工 網 膜 は 主 に 撮 像 素 子 、 処 理 回 路 、 刺激電極アレイから構成される。外界からの光は、撮像素子により電気信号に変 換される。この電気信号は、処理回路で輪郭の強調、コントラストの強調、視覚 情報の平滑化などを行い、網膜細胞の電流刺激に適した刺激電流パルスに変換さ れる。そして、この刺激電流パルスは網膜細胞直近に設置された刺激電極アレイ を介して網膜の神経節細胞を電流刺激する。この刺激が視神経を経由して、視覚 情報を認識する大脳皮質視覚野に伝達されることで視覚を再生する。 人工網膜を用いて失明患者の視覚の再生を図るためには残存する網膜細胞に活 動電位を生じさせる必要がある。したがって、処理回路によって網膜細胞を適切 に電流刺激するための刺激電流を生成しなくてはならない。一般的に網膜などの 神経系を電流刺激する場合には、神経系に伝播される電気パルスを模擬して、両 極 性 の パ ル ス が 用 い ら れ る [2-1]。図 2-2 に 両 極 性 パ ル ス の パ ル ス 波 形 を 示 す 。負 極. - 11 -.
(22) 第 2 章 人工網膜の概要. パルスには刺激電極に電荷を蓄積させ、刺激電極直近の細胞液内にイオン電流を 発生させることで網膜細胞を脱分極させ、活動電位を生じさせる役割がある。一 方、正極パルスには負極パルスにより刺激電極に蓄積した電荷を中和する役割が ある。また、パルス間隔は電子が蓄積されてから中和されるまでの時間であり、 短い場合には網膜細胞に十分な電流刺激を与えることができない。また、同じ電 流パルスで網膜細胞を刺激しても患者の個人差や網膜の状態によって感じ方が異 な る [2-1]。 そ の た め 、 電 流 パ ル ス の 幅 、 振 幅 、 正 極 パ ル ス と 負 極 パ ル ス の 間 隔 、 周期を患者の状態に合わせて調整する必要が生じる。. 図 2-1. 人工網膜の構成要素. 図 2-2. 刺激電流パルス波形. - 12 -.
(23) 第 2 章 人工網膜の概要. 2-3. 従来の人工網膜の分類と特徴. 人工網膜は主に撮像素子、処理回路、刺激電極アレイから構成されるが、刺激 電極アレイの設置位置によって網膜下刺激型人工網膜、網膜上刺激型人工網膜、 脈 絡 膜 上 -経 網 膜 刺 激 型 人 工 網 膜 の 3 種 類 に 分 類 さ れ る 。 次 に 、 こ の 3 種 類 の 人 工 網膜について代表的な開発例をもとに詳細を説明する。. 2-3-1. 網膜 下刺 激型 人 工網 膜. 図 2-3 に ア メ リ カ の セ カ ン ド サ イ ト 社 が 開 発 を 進 め て い る 網 膜 下 刺 激 型 人 工 網 膜 の 模 式 図 を 示 す [2-2]。 こ の 網 膜 下 刺 激 型 人 工 網 膜 は 撮 像 素 子 、 無 線 送 信 機 、 無 線受信器、処理回路、刺激電極アレイから構成される。刺激電極は脈絡膜と水平 細胞、双極細胞の間の網膜下に埋め込まれる。網膜下刺激型人工網膜では、以下 のような流れで視覚再生を行う。外界の視覚情報を撮像素子で取得し、処理回路 で視覚情報から網膜細胞の刺激パターンを生成し、コイルを用いて無線送信機で 電力とともに眼球内に送信する。伝送された刺激パターンをもとに網膜下に埋め 込まれた刺激電極アレイから直近の網膜細胞を電流刺激することで視覚の再生を 行 う 。こ こ で 紹 介 し た 人 工 網 膜 は ArgusⅡ と 呼 ば れ 、現 在 製 品 化 も さ れ て お り 人 へ の 臨 床 試 験 に も 用 い ら れ て い る [2-2][2-3]。 網膜下刺激型人工網膜では、変性した視細胞の位置に刺激電極アレイを埋め込 むため、刺激の際に水平細胞や双極細胞、アマクリン細胞の機能を利用できる可 能性もあり健常者に近い視覚再生を実現できると考えられる。また、埋め込み場 所が脈絡膜と網膜の間であることから眼球を切開する必要が無く、後に説明する 網膜上刺激型人工網膜よりも埋め込み手術によるリスクは小さい。さらに、刺激 電 極 ア レ イ の 位 置 が 網 膜 細 胞 に 近 い た め 後 述 の 脈 絡 膜 上 -経 網 膜 刺 激 型 人 工 網 膜 に 比べ網膜細胞の発火に必要な電流量が少ないという利点もある。しかし、網膜下 刺激型人工網膜では、刺激電極アレイの埋め込み場所が双極細胞や水平細胞と脈 絡膜の間となっているため脈絡膜から網膜細胞への栄養供給が遮断され、残存す る網膜細胞が死滅してしまう可能性がある。 このほかにも、レティナインプラント社やオプトバイオニクス社などが網膜下 刺 激 型 人 工 網 膜 の 開 発 を 進 め て い る [2-4][2-5]。 レ テ ィ ナ イ ン プ ラ ン ト 社 の 人 工 網 膜は撮像素子を眼球内に設置しているため患者の眼球運動を利用可能であるとい う利点を有しているが、一方で外部電源から有線で電力供給を行っているためケ. - 13 -.
(24) 第 2 章 人工網膜の概要. ーブルが皮下に入る部で感染症を引き起こす危険性がある。撮像素子を眼球内に 設 置 す る 利 点 に つ い て は 2-4 節 で 詳 し く 述 べ る 。ま た 、オ プ ト バ イ オ ニ ク ス 社 の 人 工網膜はフォトダイオードと刺激電極のみで構成されており、眼球内に埋め込む ことができる。しかしながら、埋め込んだあとに外部から刺激電流の調整を行え ないことやフォトダイオードの出力電流が小さく視覚再生に不十分であるなどの 問題を抱えている。. 図 2-3. 2-3-2. 網膜下刺激型人工網膜の模式図. 網膜 上刺 激型 人 工網 膜. 図 2-4 に フ ィ リ ッ プ ス 大 学 が 開 発 を 進 め て い る 網 膜 上 刺 激 型 人 工 網 膜 の 模 式 図 を 示 す [2-6]。 こ の 網 膜 上 刺 激 型 人 工 網 膜 は 、 撮 像 素 子 、 無 線 送 信 機 、 眼 球 内 の 無 線受信器、処理回路、刺激電極アレイから構成される。刺激電極アレイは神経節 細胞側の網膜上に設置される。網膜上刺激型人工網膜では、以下の流れで視覚再. - 14 -.
(25) 第 2 章 人工網膜の概要. 生を行う。外界の視覚情報は、眼球外に設置した撮像素子によって電気信号に変 換される。その電気信号が電力とともにコイルを用いて無線送信機で眼球内に送 られる。この電気信号が眼球内の処理回路で適切な刺激電流に変換され、刺激電 極アレイを介して残存する網膜細胞を電流刺激することで失明患者の視覚の再生 を行う。 網膜上刺激型人工網膜では、埋め込み場所が網膜上であるため脈絡膜から残存 する網膜細胞への栄養供給を遮断することがない。また、刺激電極アレイと網膜 細胞が近いため後述の脈絡膜上‐経網膜刺激型人工網膜に比べ小さい刺激電流で 網膜細胞を発火させることが可能である。しかし、眼球を切開して刺激電極アレ イを網膜上に設置しなければならず、埋め込み手術が困難になる。 こ の ほ か に は 、セ カ ン ド サ イ ト 社 が 開 発 を 進 め て い た AugusⅠ と 呼 ば れ る 人 工 網 膜 が 網 膜 上 刺 激 型 人 工 網 膜 で あ る [2-7]。 図 2-4 と 異 な る 点 と し て 、 AugusⅠ は 処 理 回路を体外に設置していることが挙げられるが他の構成は同じである。. 図 2-4. 網膜上刺激型人工網膜の模式図. - 15 -.
(26) 第 2 章 人工網膜の概要. 2-3-3. 脈絡 膜上 -経網 膜 刺激 型人 工網 膜. 図 2-5 に 大 阪 大 学 と 奈 良 先 端 技 術 大 学 が 共 同 で 開 発 を 進 め て い る 脈 絡 膜 上 -経 網 膜 刺 激 型 人 工 網 膜 の 模 式 図 を 示 す [2-8]。 脈 絡 膜 上 -経 網 膜 刺 激 型 人 工 網 膜 は 、 撮 像 素子、無線送信機、眼球内の無線受信器、処理回路、刺激電極アレイ、対向電極 から構成される。刺激電極アレイは、強膜を半層切開した部分に埋め込まれる。 脈 絡 膜 上 -経 網 膜 刺 激 型 人 工 網 膜 で は 、 以 下 の 流 れ で 視 覚 再 生 を 行 う 。 網 膜 下 刺 激 型人工網膜や網膜上刺激型人工網膜と同じように、外界の視覚情報を撮像素子で 取得し、処理回路で取得した視覚情報から網膜細胞の刺激パターンを生成し、眼 球内にコイルを用いて無線送信機で電力とともに送信する。伝送された刺激パタ ーンをもとに強膜に埋め込まれた刺激電極アレイから網膜細胞を電流刺激するこ とで視覚の再生を行う。この際、刺激電極アレイから刺激対象である網膜細胞が 離れているため対向電極を設置し、電流を網膜細胞に向かわせる。 脈 絡 膜 上 -経 網 膜 刺 激 型 人 工 網 膜 で も 、 埋 め 込 み 場 所 が 強 膜 内 で あ る た め 脈 絡 膜 から残存する網膜細胞への栄養供給が遮断されることはない。また、先に紹介し た網膜下刺激型人工網膜と網膜上刺激型人工網膜に比べ、埋め込み場所が網膜か ら離れているため、埋め込み手術の際に網膜に与える影響も小さい。しかし、網 膜下や網膜上刺激型人工網膜に比べ刺激電極アレイから網膜細胞までの距離が大 きいことから、刺激電流のクロストークに伴った解像度の低下や必要とされる刺 激電流が大きくなるということが懸念されている。. - 16 -.
(27) 第 2 章 人工網膜の概要. 図 2-5. 2-4. 脈 絡 膜 上 -経 網 膜 刺 激 型 人 工 網 膜 の 模 式 図. 3 次元積層人工網膜チップを用いた完全埋め込み型. 人工網膜の構成 前節で述べたように、網膜下刺激型人工網膜、網膜上刺激型人工網膜、脈絡膜 上 -経 網 膜 刺 激 型 人 工 網 膜 に は そ れ ぞ れ 利 点 、 欠 点 が あ る 。 我 々 は 、 前 節 で 示 し た 人 工 網 膜 よ り も 高 い QOL を 実 現 可 能 と す る 3 次 元 積 層 人 工 網 膜 チ ッ プ を 用 い た 完 全 埋 め 込 み 型 人 工 網 膜 の 研 究 開 発 を 行 っ て い る [1-16][2-9]-[2-12]。本 人 工 網 膜 は 眼 球内撮像型の人工網膜である。人工網膜における撮像素子の位置と刺激電極アレ イの解像度の一般的な関係は以下のようになっている。眼球外撮像型人工網膜で は、網膜直近には刺激電極アレイのみを設置すればよいので刺激電極を微細化す ることで高解像度化が容易に行える。しかしながら、視覚情報を外部の撮像素子 で取得しているため患者は視点移動の際に首を動かさなければならないという欠. - 17 -.
(28) 第 2 章 人工網膜の概要. 点を抱えている。これに対して、眼球内撮像型人工網膜は撮像素子を眼球内に設 置しているため視点移動を眼球運動で行うことができる。しかし、網膜直近には 刺激電極アレイだけでなく撮像素子や刺激電流生成回路を有する人工網膜チップ も設置しなければならないため、高解像度化のためには刺激電極だけでなく人工 網膜チップの各ピクセルの小面積化が必須となるという欠点を抱えている。その ため、眼球内撮像型人工網膜では眼球外撮像型人工網膜に比べ、高解像度化が非 常に困難である。 そこで我々は、人工網膜チップ内の回路を 3 次元積層することで眼球内撮像型 人 工 網 膜 で も 高 解 像 度 化 が 可 能 な 人 工 網 膜 の 開 発 を 行 っ て い る 。図 2-7 に 3 次 元 積 層人工網膜チップを用いた完全埋め込み型網膜下刺激人工網膜の模式図を示す。 本人工網膜は、眼球内で撮像を行うため眼球に入射した光が撮像素子まで届く網 膜 下 刺 激 型 人 工 網 膜 、ま た は 網 膜 上 刺 激 型 人 工 網 膜 と し て の 使 用 を 想 定 し て い る 。 網 膜 上 刺 激 型 人 工 網 膜 と 使 用 す る 場 合 に は 網 膜 近 傍 の 装 置 構 成 が 図 2-8 の よ う に な る 。 脈 絡 膜 上 -経 網 膜 刺 激 型 人 工 網 膜 と し て の 使 用 は 撮 像 素 子 ま で 十 分 な 光 が 届 かない、刺激電極アレイから網膜細胞までの距離が大きいため高分解能での網膜 刺 激 が 難 し い と い う 点 で 適 さ な い と 考 え ら れ る 。3 次 元 積 層 人 工 網 膜 チ ッ プ を 用 い た 完 全 埋 め 込 み 型 人 工 網 膜 も 、眼 球 外 ユ ニ ッ ト と 眼 球 内 ユ ニ ッ ト か ら 構 成 さ れ る 。 眼球外ユニットは電力及び制御信号の送信機とコイルから構成される。眼球内ユ ニ ッ ト は 、眼 球 外 か ら 無 線 送 信 さ れ た 電 力 、制 御 信 号 を 受 信 す る コ イ ル 、3 次 元 積 層 人 工 網 膜 チ ッ プ 、刺 激 電 極 を 有 す る フ レ キ シ ブ ル ケ ー ブ ル か ら 構 成 さ れ る 。3 次 元積層人工網膜チップは、撮像素子層、処理回路層、刺激電流生成回路層が積層 されたものである。この人工網膜チップはフレキシブルケーブル上の刺激電極と マイクロバンプにより電気的に接続される。外界からの視覚情報は、人工網膜チ ップ最上層に敷き詰められた撮像素子により電気信号に変換され、下層の処理回 路でコントラスト強調、輪郭強調、平滑化などの処理が行われる。これらの情報 をもとにして刺激電流生成回路によって刺激電流が生成される。そして、刺激電 極アレイを介して生成された刺激電流で残存する網膜細胞を刺激する。これによ り、視覚情報が脳へと伝達され、失明患者の視覚を再生させる。我々の人工網膜 に は 2 つ の 大 き な 特 徴 が あ る 。1 つ 目 の 特 徴 は 、撮 像 素 子 を 眼 球 内 に 設 置 し て い る 点である。従来の人工網膜であれば患者は視点移動の際に首を振る必要があった が、本人工網膜では視点移動の際に眼球運動を利用することができ、視点の移動 が非常に容易になる。また、撮像素子を眼球内に設置していることで患者自身の 光彩や水晶体などの光学系の利用が可能となることも大きなメリットである。本 人工網膜は撮像素子を眼球内に設置しつつも処理回路と刺激電流生成回路の搭載、 眼 球 内 ユ ニ ッ ト と 眼 球 外 ユ ニ ッ ト の 分 離 を 行 っ て い る 。 し た が っ て 、 2-3-1 節 で 紹. - 18 -.
(29) 第 2 章 人工網膜の概要. 介した眼球内に撮像素子を有する網膜下刺激型人工網膜の問題点である感染症の 危 険 や 刺 激 電 流 の 不 足 を 解 決 す る こ と が 可 能 で あ る 。2 つ 目 の 特 徴 は 、回 路 を 3 次 元積層している点である。これにより、撮像、信号処理、刺激電流の生成を同一 チップ内で行おうとした際に各ピクセルの面積が大きくなり高解像の視覚再生が 困難になるという問題を解消できる。以上の点から我々が提案する 3 次元積層人 工網膜チップを用いた完全埋め込み型人工網膜を用いることで患者は高解像視覚 再生と眼球の光学系の利用及び眼球運動による視点移動を両立させることが可能 と な り 、 従 来 の 人 工 網 膜 に 比 べ 高 い QOL を 得 る こ と が 可 能 と な る 。 本 人 工 網 膜 を 網膜上刺激型人工網膜として使用した際の埋め込み手術の問題や網膜下刺激型人 工網膜として使用した際の網膜への栄養供給の問題は、今後の動物実験で評価を 行っていく予定である。次に 3 次元積層人工網膜チップについて説明する。. 図 2-7. 3 次元積層人工網膜チップを用いた完全埋め込み型網膜下刺激人工網膜の 模式図. - 19 -.
(30) 第 2 章 人工網膜の概要. 図 2-8. 3 次元積層人工網膜チップを用いた完全埋め込み型網膜上刺激人工網膜の 網膜近傍の装置構成. 3 次 元 積 層 人 工 網 膜 チ ッ プ は 、図 2-7 に 示 す よ う に 、網 膜 の 視 細 胞 に 相 当 す る 撮 像素子層、双極細胞、水平細胞、アマクリン細胞に相当する処理回路層、神経節 細 胞 に 相 当 す る 刺 激 電 流 生 成 回 路 層 か ら 構 成 さ れ る 。 そ れ ぞ れ の LSI チ ッ プ は 、 シリコン貫通配線とマイクロバンプにより電気的に接続される。このような積層 構造は、それぞれの撮像素子下の処理回路で信号処理、刺激電流生成回路で電流 刺激の生成を行うことができるので、並列処理に適している。また、シリコン貫 通 配 線 は 約 30 µm と 非 常 に 短 く 、 人 工 網 膜 チ ッ プ 全 体 の 配 線 長 の 総 和 を 短 く す る こ と が で き る 。こ れ に よ り 、人 工 網 膜 チ ッ プ の 消 費 電 力 を 低 減 す る こ と が で き る 。 また、人工網膜チップと刺激電極アレイも積層されているので撮像素子の直上ま たは直下の網膜細胞を電流刺激することができる。よって、光を電気信号に変換 した撮像素子の位置と対応した位置の刺激電極により網膜細胞を電流刺激するこ とができる。そして、最大の特徴として回路を積層することで撮像素子、処理回 路、刺激電流生成回路、刺激電極から成る 1 ピクセルの面積を従来の人工網膜よ りも大幅に小さくすることができる。したがって、単層で撮像、信仰処理、刺激 電流生成を行う眼球内撮像型人工網膜と同じ面積で数倍の解像度をもつ人工網膜 を実現することが可能となる。. - 20 -.
(31) 第 2 章 人工網膜の概要. 図 2-9. 2-5. 3 次元積層人工網膜チップの断面構造. 結言. 本章では、網膜を電流刺激することにより失明患者の視覚を再生する人工網膜 の基本的な構成と人工網膜を用いた視覚再生の原理について説明した。次に、従 来の人工網膜の分類を示し、それぞれの利点と欠点を述べた。そして、従来の人 工 網 膜 よ り も 高 い QOL を 患 者 に 提 供 す る こ と が 可 能 な 3 次 元 積 層 人 工 網 膜 チ ッ プ を用いた完全埋め込み型人工網膜を提案し、その概要を説明した。 網膜下刺激型人工網膜は、刺激電極アレイの固定が容易という利点が存在する。 一方で、脈絡膜から残存する網膜細胞への栄養供給を遮断するといった欠点があ る。網膜上刺激型人工網膜は、脈絡膜から残存する網膜細胞への栄養供給が可能 と い う 利 点 が あ る が 、 埋 め 込 み 手 術 が 難 し い と い う 欠 点 が あ る 。 脈 絡 膜 上 -経 網 膜 刺激型人工網膜は、脈絡膜から残存する網膜細胞への栄養供給が可能、刺激電極 アレイを埋め込む際に網膜に与える影響が小さいなどの利点がある。しかし、刺 激電極から網膜細胞までの距離が大きいことから高解像の視覚再生が難しく、対 向電極の設置も必要といった欠点がある。そして、どの人工網膜にも共通する特. - 21 -.
(32) 第 2 章 人工網膜の概要. 徴として眼球外撮像型では刺激電極アレイの高解像度化が容易である一方、患者 は視点移動の際に首を動かさなければならないという欠点がある。逆に、眼球内 撮像型では患者が視点移動の際に眼球運動を利用可能であるが、刺激電極アレイ の高解像度化には撮像及び刺激電流生成を行う人工網膜チップの高解像度化が不 可欠であるため、刺激電極アレイの高解像度化が困難であるという欠点がある。 そ こ で 従 来 の 人 工 網 膜 よ り も 高 い QOL を 患 者 に 提 供 す る た め に 、 我 々 は 撮 像 素 子、処理回路、刺激電流生成回路を 1 つのチップに集積した 3 次元積層人工網膜 チ ッ プ を 用 い た 完 全 埋 め 込 み 型 人 工 網 膜 の 研 究 開 発 を 行 っ て い る 。3 次 元 積 層 人 工 網膜チップを用いることで、患者は高解像視覚再生と眼球の光学系の利用及び眼 球運動による視点移動を両立させることが可能となり、従来の人工網膜に比べ高 い QOL を 得 る こ と が 可 能 と な る 。 本 人 工 網 膜 を 網 膜 上 刺 激 型 人 工 網 膜 と し て 使 用 した際の埋め込み手術の問題や網膜下刺激型人工網膜として使用した際の網膜へ の栄養供給の問題は、今後の動物実験で評価を行っていく予定である。. - 22 -.
(33) 第 2 章 人工網膜の概要. 参考文献 [2-1]. M. S. Humayun, E. de Juan Jr., J. D. Weiland, G. Dagnelie, S. Katona, R. Greenberg, and S. Suzuki, “Pattern Electrical Stimulation of the Human Retina,” Vision Research, Vol. 39, pp. 2569-2576, 1999.. [2-2]. M. S. Humayun, J. D. Dorn, L. D. Cruz, G. Dagneli e, J. Sahel, P. E. Stanga, A. V. Cideciyan, J. L. Duncan, D. Eliott, E. Filley, A. C. Ho, A. Santos, A. B. Safran, A. Arditi, L. V. D. Priore, and R. J. Greenberg, “Interim Results from the International Trial of Second Sight’s Visual Prosthesis,” Ophthalmology, Vol. 119, pp. 779-788, 2012.. [2-3]. J. D. Dorn, A. K. Ahuja, A. Caspi, L. da Cruz, G. Dagnelie, J. A. Sahel, R. J. Greenberg, and M. J. McMahon, “ The Detection of Motion by Blind Subjects. With the Epiretinal 60-Electrode (Argus II) Retinal Prosthesis,” Archives of Ophthalmology, pp. 1-7, 2012. [2-4]. E. Zrenner, K. U. Bartz-Schmidt, H. Benav, D. Besch, A. Bruckmann, V. Gabel, F. Gekeler, U. Greppmaier, A. Harscher, S. Kibbel, J. Koch, A. Kusnyerik, T. Peters, K. Stingl, H. Sachs, A. Stett, P. Szurman, B. Wilhelm, and R. Wilke, “Subretinal electronic chips allow blind patients to read letters and combine them to words,” Proceedings of The Royal Society B, pp. 2280-2291, 2010.. [2-5]. A. Y. Chow, V. Y. Chow, K. H. Packo, J. S. Pollack, G. A. Peyman, and R. Schuchard, “The Artificial Silicon Retina Microchip for the Treatment of Vision Loss From Retinitis Pigmentosa,” Archives of Ophthalmology, Vol. 122, pp. 460-469, 2004.. [2-6]. S. Klauke, M. Goertz, S. Rein, D. Hoehl, U. Thomas, R. Eckhorn, F. Bremmer, and T. Wachtler, “Stimulation with a Wireless Intraocular Epiretinal Implant Elicits Visual Percepts in Blind Humans,” Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol.52, pp. 449-455, 2011.. - 23 -.
(34) 第 2 章 人工網膜の概要. [2-7]. A. Horsager, G. M. Boynton, R. J. Greenberg, and I. Fine, “Temporal Interactions during Paired -Electrode Stimulation in Two Retinal Prosthesis Subjects,” Investigative Ophthalmology & Visual Science , Vol. 52, pp. 549-557. 2011.. [2-8]. T. Fujikado, M. Kamei, H. Sakaguchi, H. Kanda, T. Morimoto, Y. Ikuno, K. Nishida, H. Kishima, T. Maruo, K. Konoma, M. Ozawa, and K. Nishida, “Testing. of. Semichronically. Implanted. Retinal. Prosthesis. by. Suprachoroidal-Transretinal Stimulation in Patients wit h Retinitis Pigmentosa,” Investigative Ophthalmology & Visual Science , Vol.52, pp. 4726-4733, 2011. [2-9]. J. Deguchi, T. Watanabe, K. Motonami, T. Sugimura, H. Tomita, J. C. Shim, H. Kurino, M. Tamai, and M. Koyanagi, “Retinal Prosthesis System with Telemetry Circuit. Controlled by Human. Eyelid Movement,”. Extended. Abstracts of the 2004 International Conference on Solid State Devices and Materials, pp. 350-351, 2004. [2-10]. T. Watanabe, R. Kobayashi, K. Komiya, T. Fukushima, H. Tomita, E. Sugano, H. Kurino, T. Tanaka, M. Tamai, and M. Koyanagi, “Evaluation of Platinum -Black (Pt-b) Stimulus Electrode Array for Electrical Stimulation to Retinal Cells in Retinal Prosthesis System,” Japanese Journal of Applied Physics, Vol. 46, 2007.. [2-11]. C. Kigure, H. Naganuma, Y. Sasaki, H. Tomita, and T. Tanaka, “Development and In vivo Evaluation of Conductive Polymer(PEDOT) Stimulus Electrodes for Fully Implantable Retinal Prosthesis,” International Conference on Solid State Devices and Materials, pp. 1071-1072, 2012.. [2-12]. 渡辺慶朋, 長沼秀樹, 木暮爾, 笹木悠一郎, 清山浩司, 福島誉史, 李康旭, 小 柳 光 正 , 田 中 徹 , “24×24 ピ ク セ ル を 有 す る 網 膜 下 刺 激 人 工 網 膜 モ ジ ュ ー ル の 開 発 ,” 第 59 回 応 用 物 理 学 関 係 連 合 講 演 会 , p. 12-174, 2012.. - 24 -.
(35) 第 3 章 低インピーダンスかつ高電荷供給能力を有する刺激電極付きフレキシブルケーブル の作製と評価. 第3章. 低インピーダンスかつ高電荷供給能力. を有する刺激電極付きフレキシブルケーブルの 作製と評価. 3-1. 緒言. 前章では、人工網膜の基本的な構成と視覚再生の原理について述べ、従来から 提案されてきた人工網膜について説明した。そして、現在我々が研究開発を推進 している 3 次元積層人工網膜チップを用いた完全埋め込み型人工網膜の構成につ いて述べた。前章で紹介したどの人工網膜においても、残存する網膜細胞を適切 に電流刺激することが非常に重要となる。しかしながら、人工網膜で用いられる 刺 激 電 極 は 直 径 が 100 µm 以 下 と 非 常 に 小 さ い た め 生 体 内 で 長 期 的 に 安 全 な 刺 激 を 行うことが難しい。 本章では、上記の問題を解決するために従来の人工網膜用刺激電極に比べ低イ ンピーダンスかつ高電荷供給能力を有する刺激電極付きフレキシブルケーブルの 作製と評価について述べる。. 3-2. 人工網膜におけるしきい値電荷密度と刺激電極材料. の検討 前節で述べた我々の 3 次元積層人工網膜チップを用いた完全埋め込み型人工網 膜を実現するためには、微細化した刺激電極を高密度に配置する必要がある。 Humayun ら は 32×32 ピ ク セ ル で 視 野 角 10 度 の 場 合 、 人 の 顔 を 認 識 で き る 確 率 は 80 %以 上 で あ る と 報 告 し て い る [2-1]。 人 工 網 膜 の 埋 め 込 み に 最 適 な 場 所 は 、 中 心. - 25 -.
(36) 第 3 章 低インピーダンスかつ高電荷供給能力を有する刺激電極付きフレキシブルケーブル の作製と評価. 窩 と 呼 ば れ る 網 膜 細 胞 が 最 も 密 集 し た 領 域 で あ る 。中 心 窩 は 直 径 約 2 mm の 円 と い う限られた領域であるため、ピクセル回路及び刺激電極を高密度に配置する必要 が あ る 。我 々 は 、Humayun ら の 報 告 を も と に 1000 画 素 で の 網 膜 刺 激 を 目 標 と し て お り 、こ の た め に は 1 つ の 刺 激 電 極 の 直 径 を 100 µm 以 下 に す る 必 要 が あ る 。し か しながら、刺激電極を微細化することでインピーダンスが増加し、消費電力の増 加や刺激電流生成回路の出力回路抵抗の増大を招く。また、現在人工網膜の刺激 電 極 材 料 と し て 広 く 用 い ら れ て い る Pt や 酸 化 イ リ ジ ウ ム (Iridium Oxide: IrO X )は 電 荷 供 給 能 力 に 乏 し く 、 微 小 刺 激 電 極 と し て 使 用 し た 際 に 、 pH の 変 化 や 活 性 酸 素 の 発 生 に よ り 神 経 細 胞 を 損 傷 す る こ と が 報 告 さ れ て い る [3-1]。 神経細胞への電気刺激は、体内に挿入した刺激電極と対向電極間に刺激電流を 印加することで行う。神経細胞近傍に設置した刺激電極から電解質溶液に注入し た電荷は、神経細胞に脱分極を引き起し、活動電位を生じさせる。一般的に神経 細 胞 へ の 電 気 刺 激 は 図 2-2 に 示 す よ う に 負 電 流 と 正 電 流 の 電 荷 量 が 等 し い 電 流 刺 激 に よ っ て 行 わ れ る [2-1]。図 2-2 に お い て 負 電 流 は 、電 子 が 刺 激 電 極 か ら 電 解 質 溶 液に移動する還元電流であり、正電流はその逆の酸化電流である。負電流の役割 は神経細胞を脱分極させ、活動電位を生じさせることである。また、正電流は負 電流の印加により生じた刺激電極の分極を中和し、刺激電極が過剰に分極して電 極－電解質溶液界面で不可逆な化学反応が生じないようにする役割を有する。電 極界面での不可逆な化学反応として代表的なものは、水の電気分解である。刺激 電 極 界 面 で 水 の 電 気 分 解 が 生 じ た 場 合 、刺 激 電 極 近 傍 の 電 解 質 溶 液 の pH が 変 化 す る 。ま た O 2 、H 2 な ど の 気 体 が 発 生 す る こ と で 電 極 近 傍 の 神 経 細 胞 に 損 傷 が 生 じ る 。 さ ら に は 、 刺 激 電 極 が 酸 化 し 、 Pt な ど の イ オ ン に 水 溶 性 が あ る 電 極 は 溶 解 す る と い っ た 問 題 が 生 じ る [3-1]。 人工網膜における電気刺激においても、このような正負の刺激電流を用いて、 目標部位への刺激に対して生理的な応答が得られるしきい値以上の電荷量を継続 的 に 印 加 す る 。表 3-1 に 代 表 的 な 人 工 網 膜 研 究 機 関 に お け る ヒ ト の 網 膜 を 電 気 刺 激 し た 際 の し き い 値 電 荷 密 度 を 示 す 。表 3-1 の Target の 部 分 に は 我 々 が 目 標 と し て い る 1000 画 素 で の 刺 激 を 想 定 し て 他 の 研 究 機 関 の 臨 床 試 験 の 傾 向 か ら 算 出 し た 目 標 値 を 記 載 し て い る 。 表 中 に 記 載 し て い る CIC(Charge Injection Capacity)と は 、 電 荷 供給能力と呼ばれ、刺激電極から 1 回の負の矩形波電流で、不可逆な化学反応を 生 じ ず に 供 給 可 能 な 最 大 電 荷 密 度 を 示 し て い る 。CIC を 超 え た 電 気 刺 激 を 断 続 的 に 行うと、先にも述べたように電極近傍で不可逆な化学反応が起こり、神経細胞の 損傷や電極の溶解を引き起す可能性がある。表中の赤字で記載している電荷密度 に つ い て は 、 電 極 の CIC を 超 え て お り 電 極 近 傍 で 不 可 逆 な 化 学 反 応 が 起 こ っ て い る と 考 え ら れ る 部 分 で あ る 。刺 激 電 極 か ら は 、上 記 の し き い 値 以 上 の 電 荷 密 度 を 、. - 26 -.
(37) 第 3 章 低インピーダンスかつ高電荷供給能力を有する刺激電極付きフレキシブルケーブル の作製と評価. 不可逆な化学反応の発生による神経細胞の損傷や電極の溶解が生じないように供 給 す る 必 要 が あ る 。 し か し 、 我 々 が タ ー ゲ ッ ト と し て い る 直 径 90 µm の 微 小 刺 激 電 極 を 従 来 の 刺 激 電 極 材 料 で あ る Pt や IrO X で 作 製 し た 場 合 、刺 激 電 極 か ら 1 回 の 刺 激 電 流 で 神 経 細 胞 を 損 傷 せ ず に 1.44 mC/cm 2 の 電 荷 を 供 給 す る こ と が で き な い 。 よ っ て 、 我 々 が 目 標 と し て い る 1000 画 素 で の 網 膜 刺 激 を 実 現 す る た め に は Pt や IrO X よ り も 高 い CIC を 有 し 、1 回 の 矩 形 波 電 流 で し き い 値 電 荷 密 度 以 上 の 電 荷 を 供 給可能な電極材料が必要となる。次に、高解像度で網膜を刺激可能な微小刺激電 極 を 実 現 す る た め に 高 CIC を 有 す る 刺 激 電 極 材 料 に つ い て 検 討 を 行 う 。. 表 3-1. 人工網膜研究機関におけるしきい値電荷密度 刺激電極の. 電極材料. CIC (mC/cm 2 ). 研究機関. サイズ及び数. (µm 2 ). (µm)×数 セカンド サイト社 Pt. しきい値. しきい値. 電荷量. 電荷密度. (nC). (mC/cm 2 ). 233. 0.44. 刺激面積. Φ 260×8. 参考. 53000 [Φ260×1]. 文献 3-2 3-3. 0.15 大阪大学. Φ 500×49. 196250 350. 0.18~0.23. 7.2~100. 0.02~0.26. 2-8. [Φ 500×4] フィリップス IrO X. 0.25. 大学. Φ 100×25. Target. 0.87. 1.44 以 上. インプラント社 本研究室. 3-4. [Φ100×5]. レティナ TiN. 39250. 2-6. 40000 (100×100)×16. 3-5 80~240. 0.2~0.6. [(100×100)×4] Φ 90×1000. 2-4. 6358 91.5. 1.44. -. [Φ90×1]. これまで述べてきたように網膜細胞刺激用の電極に求められる条件は、①低イ ン ピ ー ダ ン ス 、 ② 高 CIC で あ る 。 加 え て 、 刺 激 電 極 は 長 期 的 に 生 体 内 に 埋 め 込 め るために③良好な生体適合性を有する必要がある。 イ ン ピ ー ダ ン ス と CIC に つ い て 詳 し く 述 べ る に あ た り 、 刺 激 電 極 か ら 電 解 質 溶 液 へ の 電 荷 供 給 の メ カ ニ ズ ム に つ い て 説 明 す る 。 図 3-1 に 刺 激 電 極 -対 向 電 極 間 の 単純化した等価回路を示す。等価回路からわかるように刺激電極から対向電極へ の 電 荷 供 給 経 路 は 2 つ に 分 け ら れ る 。 1 つ 目 は 電 気 二 重 層 容 量 Cd の 充 電 電 流 で あ り 、 非 フ ァ ラ デ ー 電 流 と 呼 ば れ る 。 2 つ目 は刺 激 電 極 界 面 の酸 化 還 元 反 応 によるファ ラデー電 流 である。電 荷 移 動 抵 抗 R C の小 さな電 極 材 料 ほど電 極 界 面 での酸 化 還 元 反 応. - 27 -.
(38) 第 3 章 低インピーダンスかつ高電荷供給能力を有する刺激電極付きフレキシブルケーブル の作製と評価. が生 じやすく、大 きなファラデー電 流 を流 すことが可 能 である [3-6]。よって、電 気 二 重 層 容 量 が大 きく、電 荷 移 動 抵 抗 が小 さい材 料 ほど大 きな電 流 を流 しやすく高 い CIC と低 いイン ピーダンスを示 す。また、CIC を決 定 には電 位 窓 が大 きく関 わる。電 位 窓 とは、電 極 近 傍 で 水 の電 気 分 解 が生 じない電 位 範 囲 のことをいう。電 極 -電 解 質 溶 液 界 面 で水 の電 気 分 解 が発 生 すると、前 述 したように神 経 細 胞 の損 傷 や電 極 の溶 解 を招 く。 電 位 窓 の正 端 は、水 の電 気 分 解 によって酸 素 の発 生 する電 位 で限 られる。この電 位 を酸 素 過 電 圧 という。また、 負 端 は水 素 の発 生 する電 位 で限 られ、この電 位 を水 素 過 電 圧 という。 よって、電 位 窓 の広 い材 料 ほど電 極 に大 きな電 圧 を印 加 でき、より多 くの電 流 を流 すことができる。. 図 3-1 刺 激 電 極 -対 向 電 極 間 の単 純 化 した等 価 回 路 従 来 は、刺 激 電 極 材 料 として良 好 な生 体 適 合 性 を有 する Pt が広 く用 いられてきた。しか し、Pt は電 極 の酸 化 還 元 反 応 が起 こりにくく電 荷 移 動 抵 抗 が大 きいためファラデー電 流 が 流 れ に く い 。 近 年 、 電 荷 供 給 能 力 の 高 い 電 極 材 料 と し て IrO X や 窒 化 チ タ ン (Titanium Nitride: TiN)が用 いられ始 めている。IrO X は電 荷 移 動 抵 抗 が小 さく、式 (3-1)に示 す可 逆 な 酸 化 還 元 反 応 により大 きなファラデー電 流 を流 すことが可 能 である[3-7][3-8]。また、TiN は 表 面 を粗 く作 製 することが可 能 であり、大 きな電 気 二 重 層 容 量 と広 い電 位 窓 を示 すと報 告 されている[3-5]。しかしながら、Pt、IrO X 、TiN の CIC は表 3-1 に示 されるようにそれぞれ 0.15、0.25、0.87 mC/cm 2 となっており、我 々が目 標 としている 1.44 mC/cm 2 以 上 の電 流 刺 激 を実 現 することができない。 そこで、我 々は CIC の範 囲 内 で 1.44 mC/cm 2 以 上 の電 流 刺 激 を実 現 するため新 たな 2 つの電 極 材 料 を人 工 網 膜 の刺 激 電 極 材 料 として検 討 した。1 つ目 は、ポ リ 3,4-エ チ レ ン ジ オ キ シ チ オ フ ェ ン (poly(3,4-ethylenedioxythiophene): PEDOT) と呼 ばれ る導 電 性 高 分 子 材 料 である。 導 電 性 高 分 子 は電 解 重 合 によって電 極 上 に繊 維 状 に成 長 するため電 極 -電 解 質 溶 液 界 面 の接 触 面 積 を増 大 させ、電 気 二 重 層 容 量 を増 加 させることが可 能 で. - 28 -.
(39) 第 3 章 低インピーダンスかつ高電荷供給能力を有する刺激電極付きフレキシブルケーブル の作製と評価. あるため高 い電 荷 供 給 能 力 を示 す。しかしながら、ポリピロールやポリチオフェンなどの導 電 性 高 分 子 は水 溶 液 中 で電 圧 印 加 を行 うと、ヒドロキシルイオンや塩 素 イオンの求 核 攻 撃 に よって酸 化 反 応 が生 じ、導 電 性 が徐 々に低 下 していくという問 題 を抱 えている[3-9]。これに 対 して、PEDOT は図 3-2 に示 すような構 造 をしており、求 核 攻 撃 を受 けやすいヘテロ 5 員 環 の 3 、 4 位 を 置 換 基 で 塞 い で い る た め 、 優 れ た 化 学 的 安 定 性 を 示 す [3-10] 。 ま た 、 PEDOT は電 荷 移 動 抵 抗 が小 さく、大 きな電 気 二 重 層 容 量 を有 しているため大 きなファラデ ー電 流 と非 ファラデー電 流 を流 すことが可 能 である。加 えて、PEDOT が優 れた生 体 適 合 性 を示 すという報 告 もなされている[3-11]。2 つ目 は、液 相 成 長 法 により 形 成 される微 細 な凹 凸 を有 する Pt である。この表 面 に微 小 な凹 凸 を有 する Pt 電 極 を RagPt(Ragged Platinum) 電 極 と呼 ぶ。RagPt 電 極 は電 極 表 面 の微 細 な凹 凸 により、電 極 -電 解 質 溶 液 界 面 の接 触 面 積 を増 大 させ、電 気 二 重 層 容 量 を増 加 させることが可 能 であるため 低 いインピーダンスと 高 い電 荷 供 給 能 力 を見 込 める。また、Pt が良 好 な生 体 適 合 性 を有 するため、Pt で形 成 さ れた RagPt 電 極 も良 好 な生 体 適 合 性 を有 する。 本 研 究 では従 来 の 人 工 網 膜 用 刺 激 電 極 に 比 べ 低 イ ン ピ ー ダ ン ス か つ 高 電 荷 供 給 能 力 を 有 す る 刺 激 電 極 の 作 製 を 目 的 と し 、 PEDOT 電 極 と RagPt 電 極 の フ レ キ シ ブ ル ケーブル上への作製と評価を行った。また、従来の刺激電極との比較を行うため に Pt 電 極 及 び IrO X 電 極 の 作 製 と 評 価 に つ い て も 行 っ た 。. Ir 4+ +e - ⇄ Ir 3+. 図 3-2. PEDOT の 構 造 式. - 29 -. (3-1).
図
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