運動と褐色脂肪組織活性化による

─ 41 ─

東医大誌 75（1）

: 41

^-

50, 2017

特 別 講 演

運動と褐色脂肪組織活性化による 疾患予防について

Preventive medicine through promotion of exercise and activation of brown adipose tissue

浜 岡 隆 文 Takafumi HAMAOKA

東京医科大学健康増進スポーツ医学分野

Department of Sports Medicine for Health Promotion, Tokyo Medical University

【要旨】 近年、人口の高齢化の流れに加え、「楽な生活、体を動かさない生活」と飽食とのリスクが 重なり、メタボリック症候群やロコモティブ症候群が世界的に蔓延している。今般、循環器疾患、代 謝疾患のみならず一部の癌の発症にも、明らかに身体不活動が関連し、身体活動の増加は、これらの 疾患の予防に有効であることが徐々に解明されてきた。我々は、磁気共鳴分光法、近赤外分光法、超 音波法などの非侵襲的手法を駆使することにより、運動効果のエビデンスを筋内エネルギー代謝面か ら解明してきた。これまで行ってきた

3

週間の非利き腕上肢固定不動化モデルは、全身の活動制限を 最小限に抑えることができ、不活動肢の筋機能を特異的に低下させることのできるユニークなモデル である。このモデルを用いて運動トレーニングの効果検証を行った結果、週

2

回の短時間（2分間程度）

の持久的トレーニングとストレングス（筋力）トレーニングの組み合わせにより、不活動により低下 した筋機能が完全に回復することを明らかにした。近年、身体活動の影響は、熱産生の少ない低強度 活動であっても効果があることが分かってきた。さらには、適応的熱産生を高める作用を有し、毛細 血管やミトコンドリア（脱共役タンパク質

UCP1）に富む褐色脂肪を多く有する者は、糖代謝やイン

スリン感受性が高いことも分かり、褐色脂肪の研究が盛んとなっている。我々は褐色脂肪の評価法の 選定と妥当性の検証、さらにはヒト褐色脂肪組織の活性化・増加の方法について研究してきた。その 結果、近赤外時間分解分光法により測定した鎖骨上窩組織内の微小血管密度を反映する総ヘモグロビ ン濃度が、褐色脂肪組織密度の指標となることを確認した。この手法を用いて、カプシノイドや茶カ テキンなどの機能性食品成分の褐色脂肪増強効果を検証してきた。当分野では、今後とも身体不活動 に伴う不利益を減らすためのトレーニング方法を筋エネルギー代謝の面から解明するとともに、褐色 脂肪の健康への影響について研究を続けることにより、人々の疾病予防や健康増進を目指していきた い。

2016

年

11

月

5

日 第

178

回東京医科大学医学会総会における特別講演

キーワード

:

身体活動、健康、筋エネルギー代謝、非利き腕上肢固定不動化モデル、褐色脂肪細胞、近赤外時間分解分 光法

（別冊請求先

:

〒

160

^-

8402 東京都新宿区新宿 6

^-

1

^-

1 東京医科大学健康増進スポーツ医学分野）

TEL : 03

^-

3351

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6141（内 420） FAX : 03

^-

3226

^-

5277 E

^-

mail : hamaoka@tokyo

^-

med.ac.jp

1.

 は じ め に

私たちは常に一貫して「快適な生活」を追い求め てきた。とりわけ先進国においては、20〜21 世紀 に人類が成し遂げた科学技術の進歩により、この理 想に到達したかにみえるが、未だにさらなる「より

^{4 4}

快適な生活」を追及している。「快適な生活」は、 「楽 な生活、体を動かさない生活」と裏腹であり、近年 の IT 化がこの傾向に拍車をかけている。自宅に居 ながらにして、インターネットを通じ、仕事、買い 物、銀行取引までできるようになり、体を動かす機 会は極度に減り、この傾向はますます助長されるこ とが予想される。

「快適な生活」の追求と飽食、さらには高齢化の 影響が相まって、先進国のみならず発展途上国にお いても、いわゆるメタボリック症候群やロコモティ ブ症候群が蔓延し、グローバルな社会問題となって いる。これらの疾患の治療費は、我が国の財政を極 度に圧迫しており、いまや年間の医療費は 40 兆円 を超えた（ 2015 年概算 41.5 兆円）。これまでの医療 は治療医学が主流であったが、治療医学だけで病気 を減らすことには限界がある。この時代の流れの中 で、最近は「予防医学」、「健康増進」、「生活の質の 向上」が再認識され、慢性疾患の予防については「身 体活動の増加」に注目が集まっている。近年の根拠 に基づいた医学（Evidence Based Medicine : EBM）

の流れの中で、循環器疾患、代謝疾患のみならず一 部の癌の発症にも、明らかに運動不足が関連し、身 体活動の増加は、これらの疾患の予防に有効である ことが徐々に解明されてきた（表 1） ^1） 。

我々は、身体活動による健康への好影響のうち、

主として筋活動に伴う筋内エネルギー代謝変化に着

目して、運動効果のエビデンスを蓄積してきた（1990 年から現在まで）。また、最近では、2009 年頃から 世界的に盛んになった適応的熱産生を高める作用を 有するヒト褐色脂肪の研究のうち、その評価法の選 定と妥当性の検証、さらにはヒト褐色脂肪組織の活 性化・増加の方法について研究してきた（2013 年 から現在まで）。本稿では、これらの研究について、

最新の知見を交えて紹介する。

2.

 非侵襲的な筋代謝評価法

従来、ヒトを対象とした骨格筋エネルギー代謝の 研究には侵襲的方法が用いられてきた。それらには、

筋生検による筋サンプルの生化学的分析法、カテー テルによる動静脈血酸素含量較差の評価法、マイク ロ電極による組織内の酸素分圧のモニター法等があ る ^2） 。筋生検により採取した筋標本の分析化学的手 法を用いれば、高エネルギーリン酸化合物、ニコチ ンアデニンジヌクレオチドと還元型ニコチンアデニ ンジヌクレオチドとの比（NAD ⁺ /NADH 比）あるい はミオグロビン酸素飽和度等の代謝指標が分析可能 である。このように筋生検法は、多種多様な代謝物 質の分析が可能であり、特定の代謝経路の解析には 向いている。しかしその一方で、筋生検法は、侵襲 的であるという欠点以外に、対象とする化合物が遊 離体であるか否かの区別が困難であり、生体内にお ける活性を必ずしも反映していないという欠点が指 摘されてきた。

そこで、筋生検法の欠点の一部を補うために、磁 気 共 鳴 分 光 法（Magnetic Resonance Spectroscopy :

MRS）が遊離のリン酸化合物（アデノシン 3 リン酸、

ATP : クレアチンリン酸、 PCr : 無機リン酸、 Pi など）

の分析法として開発され、1970 年後半ごろから非

表

1 「身体活動による健康増進・疾病予防」のエビデンス

項目 量^-反応関係のエビデンス エビデンスの区分

全死因による死亡 あり 強い

心血管系の健康 あり 強い

メタボリック症候群予防 あり 中等度

過体重、肥満および脂肪分布 あり 強い/中等度

結腸がん、乳がん あり 中等度

筋、関節、骨 あり 強い/中等度

高齢者の生活の質および自立能力 あり 中等度

うつ状態 あり 中等度

不安、認知、睡眠 不十分 弱い

（ACSM’s Guidelines for Exercise Testing and Prescription 2013 文献

1

より改変）

浜岡

:

運動と褐色脂肪組織活性化による疾患予防について ─

43

─

2017

年

1

月

侵襲的な骨格筋エネルギー代謝研究における「ゴー ルドスタンダード」として発展してきた ^{3） 4）} 。MRS 測定においては、骨格筋細胞内のアデノシン 2 リン 酸（ADP）濃度は検出限界以下であるために直接測 定することは困難であるが、クレアチンキナーゼ平 衡反応を応用することで算出可能である。さらに Pi ピークの化学シフトをもとに細胞内 pH の評価を 行うことも可能である（図 1）。しかし、MRS は高 価で大型な装置であり、身体の測定部位に制限があ り、検査時間が長く、シグナル

^-

ノイズ（S/N）比が 悪い。また、装置の中での運動負荷を実施する際に も、様々な制限が生じる。一方、近赤外分光法

（Near

^-

infrared Spectroscopy : NIRS）は、磁気共鳴分 光法に比較してより簡便で安価であるという特徴を 活かして、筋での酸素動態の簡便な評価法として用 いられてきた ^{5） 6）} 。近年になり、組織血液・酸素動 態の定量測定が可能な近赤外時間分解分光装置の利 用も進んだ ^7） 。もちろん、MRS に比較して筋エネル ギー代謝に関して得られる情報は少ないことは否め ない。しかし、NIRS は、MRS と比較して安価、小 型、簡便などの利点があり、非常に実用性の高い機 器である。NIRS の信頼性をより確実にするために、

NIRS による測定指標の妥当性の検討が、これまで なされてきた ^{8） 9）} 。また、比較的大きい血管の血流 量は、超音波法を用いることにより測定でき、全身 の呼吸循環動態は、呼気ガス分析法により評価可能 である。これらの非侵襲的測定法の測定対象部位と 分析可能な生理生化学的指標を図 2 に示す ^10） 。

骨格筋は、収縮に必要なエネルギーを ATP の加 水分解により賄うが、その ATP は有酸素的、無酸 素的代謝により産生される（図 3）。無酸素的代謝は、

筋に貯えられている PCr や糖質（グリコーゲン）か ら細胞質内において直接 ATP を作る代謝である。

この系では、ATP 合成速度は速いが、筋での蓄積量 に限りがあることや、解糖系で無酸素的に糖質を分 解すると代謝物質が蓄積して疲労しやすくなる。一 方、筋有酸素代謝は、外気から呼吸器系を介して取 り入れられた酸素がヘモグロビンと結合して血流に 乗せられて心臓から筋まで運ばれ、他の基質と共に ミトコンドリアで酸化とリン酸化をカップリングさ せた酸化的リン酸化により ATP を作り出す系であ る。ATP を作り出すには、間接的エネルギー源であ る糖質、脂質が主に利用される。タンパク質（アミ ノ酸）も場合によっては使われることがあるが、割

図

1 リン 31

磁気共鳴分光法により測定した安静時および運動時の骨格筋リン酸化合物変化の例（文献

2

より改変）。Pi、

無機リン酸

: PCr、クレアチンリン酸 : ATP、アデノシン 3

リン酸

合としては多くても 5〜10% 程度である。有酸素運 動は、呼吸系により酸素を体外から取り入れなけれ ばならないので、速く大量に ATP を作ることはで

きないが、酸素と間接的エネルギー源が十分あり、

疲労に至らない強度を選択すれば、理論的にはいつ までも代謝（運動）を続けることができる。

筋細胞

有酸素代謝

ADP, Pi PCr

NAD,NADH

運動神経

Ach.

筋ポンプ

交感神経 代謝産物

O2

心拍出量

N.A.

活動筋

NO

筋収縮

内臓

脳

HbO ₂ NO

非活動肢

温度

^ATP

N.A.

Mit.

酸素消費

血流 酸素消費

血流 酸素消費

+ -

+ +

+ +

+

- -

-

非活動部位

MRS

呼気ガス分析 NIRS

Doppler

図

2 有酸素代謝に関する細胞内メカニズムと酸素供給に関わる血流制御メカニズム

筋酸素消費を制御する要因と酸素供給に関連する血流制御要因について概略を示した。

（＋）は酸素消費量または血流を増加させ、（−）は低下させることを示す。無侵襲測定法についても、主な測定部 位を示した。

Mit.、ミトコンドリア : Ach.、アセチルコリン : N.A.、ノルアドレナリン : NO、一酸化窒素 : HbO

2、酸素化ヘモ

グロビン

: ATP、アデノシン 3

リン酸

: ADP、アデノシン 2

リン酸

: Pi、無機リン酸 : PCr、クレアチンリン酸 : NAD、

NADH、ニコチンアデニンジヌクレオチド、還元型ニコチンアデニンジヌクレオチド : MRS、磁気共鳴分光

法

: NIRS、近赤外分光法 : Doppler、超音波ドプラー法

文献

10

より改変

グリコーゲン

（糖質）

ピルビン酸 乳酸

アセチルCoA

アミノ酸 タンパク質

脂肪酸 脂質

TCA CO ₂ サイクル

O ₂ 2H ⁺ H ₂ O 3ATP

36ATP

無酸素 解 糖 系 有 酸素系

間接的エネルギー源

エネルギー 活動（運動） リン

リン エネルギー

クレアチン リン酸

ATP リン

無酸素 ク レ ア チ ン リ ン 酸系

活動（運動）

図

3 間接的エネルギー源の使われ方と直接エネルギー源（ATP）の作られ方

浜岡

:

運動と褐色脂肪組織活性化による疾患予防について ─

45

─

2017

年

1

月

骨格筋における有酸素的代謝（酸化的エネルギー 代謝速度）コントロールモデルは、基質濃度を用い れば、Michaelis

^-

Menten 式により表される ^11） 。

V/Vm = 1/ （1 + k 1 /ADP + k 2 /Pi + k 3 /O 2 + k 4 /NADH）

ここで V は測定された反応速度、Vm は反応最大 速度、 k 1

^-

4 は それぞれの基質に対する親和定数を示 す。上記式の中で生体におけるミトコンドリア内の ADP 濃度が、実験的に確かめられた Km 値に最も 近い濃度であることから、ADP が酸化的代謝率を 制御している第一の候補と考えられている ^11） 。また、

Meyer ^12） は熱力学モデルを用いて、 PCr 濃度減少が ミトコンドリア呼吸速度を制御する要因であること を示し、PCr も代謝制御の候補とされている。我々 もヒト骨格筋において、非侵襲的方法により測定し た酸素消費量（酸化的代謝率）の増加が ADP 濃度 の増加や PCr 濃度の低下と密接に関連することを 報告した ^9） 。

3.

 上肢固定不動化モデルを用いた運動効果の エビデンスに関する研究

骨格筋は、適切なトレーニングにより形態や機能 の改善（適応）が比較的容易に起こる。一方、長期 入院やギプス固定などの不活動により廃用性筋萎縮 が起こり、筋機能の低下が生じる。一般に、不活動 は運動時の血流需要量の低下を引き起こし、その結 果として血管リモデリング（血管径低下） ^13） や血管 反応性の低下 ^{14） 15）} につながる。これは、アセチル コリン刺激に対するずり応力反応の低下、一酸化窒 素（NO）産生低下、アデノシンに対する反応性の 低下などが影響すると考えられている ^16） 。また、不 活動により毛細血管長が減少し ^17） 、筋線維あたりの 毛細血管数も低下する ^18） 。不活動に伴う筋代謝面で の変化については、ミオシンタイプ I から II への移 行 ^19） 、ミトコンドリア体積や酸化的酵素の減少 ^20） 、 β 酸化酵素の低下 ^19） 、疲労抵抗性の低下が知られて いる ^21） 。

我々は、不活動に伴う筋機能の低下の予防方法の 検討のために、被験者への負担が比較的少ない利点 を有する非利き腕上肢ギプス固定モデルを用いてき た。非利き腕上肢ギプス固定モデル ^22） は、被験者 の日常生活への制限を最小限に抑えることができる 利点を有する。このモデルを用いた運動効果に関す る一連の研究から得られたエビデンスを以下に示す

（図 4） ²²

^-

^27） 。

若年健常者を対象として 3 週間の非利き腕上肢ギ プス固定実験を行った。測定項目は、握力、前腕筋 横断面積、安静時上腕動脈血管径、血流量、および ずり応力、グリップ筋持久力、前腕筋有酸素能力、

運動時上腕動脈最大血流量とした。グリップ筋持久 力は、握力の 30% 強度、1 秒間に 1 回のリズムで 疲労困憊まで行う動的運動の持続時間とした。前腕 筋有酸素能力は、握力の 40% 強度、4 秒間に一回 のリズムで行う動的運動後の PCr 回復時定数、も しくは、筋酸素消費量の回復時定数により算出した。

その結果、 3 週間の非利き腕上肢ギプス固定により、

握力 16

^-

18% 低下、筋持久力 18

^-

20% 低下、運動時 最大血流量 22% 低下、筋有酸素能力 18

^-

34% 低下 となったが、筋横断面積、安静時上腕動脈血管径、

血流量、およびずり応力には変化が認められなかっ た ²²

^-

^27） 。そこで、これらの筋・血管系の機能回復の ために不活動期間中に行う筋有酸素トレーニングと ストレングス（筋力）トレーニングを考案した。筋 有酸素トレーニングは、握力の 30% 強度、1 秒間 に 1 回のリズムで疲労困憊まで行う動的運動であ り、一般に、60 秒程度のトレーニング時間となる。

一方、ストレングス（筋力）トレーニングは、握力 の 70% 強度、2 秒間収縮 2 秒間休止の間欠的等尺 性運動を 10 回（計 40 秒）とした。トレーニング介 入は、筋有酸素トレーニング単独、または両トレー ニングを組み合わせた条件で、ギプス固定 3 週間の

Kitahara et al, Med Sci Sport Exerc, 2003

3

週間の上肢ギプス固定により、筋有酸素能が低下す ることを確認した。

Motobe et al, Dyn Med, 2004, Homma et al, Acta Physiol, 2009 3

週間の上肢ギプス固定により、筋有酸素能が低下す

るが、週

2

回の短時間有酸素能運動トレーニングが 有酸素能低下を予防した。

Matsumura et al, Dyn Med, 2008

3

週間の上肢ギプス固定期間中に、週

2

回の短時間有 酸素能＋筋力トレーニングを加えると、筋力、筋持 久力、筋有酸素能の低下を予防した。

Ohmori et al, Eur J Appl Physiol, 2010

3

週間の上肢ギプス固定により、最大血流量が低下す るが、週

2

回の短時間有酸素能＋筋力トレーニング がその低下を予防した。

Homma et al, Eur J Appl Physiol, 2014

3

週間の上肢ギプス固定により、筋機能が低下する が、週

1

回の短時間有酸素能＋筋力トレーニングが 筋有酸素能の低下を予防し、握力の低下を抑制した。

図

4 3

週間の非利き腕ギプス固定および固定期間中の トレーニングの効果

期間中に一時的にギプスを解放した状態で週 2 回の 頻度で行った。筋有酸素トレーニング単独では、不 活動期間中に低下した筋有酸素能力と筋持久力は固 定前値に回復したが、握力の低下は回復しなかっ た ^{23） 25）} 。両トレーニングの組み合わせでは、筋有酸 素能力、筋持久力、握力、運動時最大血流量が固定 前値に回復した ^{24） 26）} 。次に、最低限のトレーニング 量を見つけるために、トレーニングの頻度を週 1 回 に減じて検討した。その結果、不活動期間中に低下 した筋有酸素能と筋持久力の低下は固定前値まで回 復したが、握力はその低下が軽減できたものの固定 前値までは回復しなかった ^27） 。したがって、今後は、

筋有酸素トレーニングの頻度を週 1 回、筋力トレー ニングの頻度を週 2 回に保った研究を行っていく必 要がある。

4.

 褐色脂肪組織の簡便測定法の選定と褐色脂肪 組織の増加・活性化の介入方法の検討

日常のエネルギー消費は、基礎代謝、身体活動、

食後熱産生に分類される（図 5 ）。本稿では健康増進、

疾病予防に対する身体活動の有用性について既に述 べてきたが、近年、座位時間を減らすこと、つまり より低強度の身体活動の蓄積も有効ではないかとの 研究が出始めている ^{28） 29）} 。また、日常の非活動時の エネルギー消費を増加させることが、肥満および生 活習慣病の予防には有効であることも示されてい る。最近、安静時非震え熱産生の増加をもたらす褐 色脂肪組織がヒト成人にも存在することが、 ¹⁸ F

^-

fl u- orodeoxyglucose

^-

positron emission tomography/com- puted tomography （FDG

^-

PET/CT）測定により再確認 された ^30） 。褐色脂肪組織は、白色脂肪組織に比較し

て、脂肪滴が多房化・小型化しており、毛細血管密 度が高く、ミトコンドリアが豊富で適応的熱産生が 活発である。この熱産生のメカニズムとしては、寒 冷負荷などの刺激に伴う交感神経活動亢進を介し て、褐色脂肪細胞内ミトコンドリアの熱産生蛋白質

（UCP1）が活性化されることによる。

近年、褐色脂肪組織は、寒冷誘発性熱産生、食事 誘発性熱産生を増強するばかりでなく、糖代謝やイ ンスリン感受性を改善することも分かり ^31） 、褐色脂 肪組織での非震え熱産生は肥満対策のターゲットの 一つと考えられるようになった。したがって、褐色 脂肪組織を増やすことができれば、肥満関連疾患者 には朗報となる。基礎的検討により、いわゆる白色 脂肪細胞の前駆細胞（脂肪前駆細胞）は、環境要因 や peroxisome proliferator

^-

activated receptor gamma

（PPARγ）などの刺激（長期の寒冷刺激や交感神経 刺激）により、誘導型褐色脂肪細胞に分化（ベージュ 化）しうることが示唆されている ^32） 。一方、未だそ のメカニズムは不明であるものの成熟した白色脂肪 細胞も褐色脂肪細胞に変化しうるとの報告もあ る ^33） 。したがって、ヒトにおいても適切な刺激を付 加することにより代謝活性の高いベージュ細胞を誘 導できる可能性があると考えられるようになってき た。

しかし、ヒトの褐色脂肪組織に関する研究は未だ 少ない。その理由は、FDG

^-

PET/CT による FDG 取 込み量の測定がヒト褐色脂肪組織を評価するスタン ダードな方法であることに起因する。つまり、PET 装置が高価（20 億円以上）である、被曝を伴う、

寒冷負荷（T シャツ、半ズボンにて、室温 19°C、2 時間）が必要である、などの欠点がその利用を妨げ てきた。そこで、我々は、ヘモグロビンの酸素化動 態を非侵襲的に測定できる時間分解近赤外分光法

（NIR TRS ）装置（浜松ホトニクス社製 TRS20）を用 いることとした ^7） 。本装置を用いれば、組織の血液・

酸素動態を定量化することが可能である。褐色脂肪 組織の毛細血管密度が高いことはすなわち組織血液 量（ T

^-

Hb 濃度）の高さで、検証できると考えた。

この仮説を検証するために、室温環境下（27°C）に おいて NIR TRS により測定した鎖骨上窩（褐色脂肪 組織が存在する可能性のある部位）の T

^-

Hb 濃度と 褐色脂肪組織活性化の指標である寒冷負荷刺激後の FDG 取り込み量との関係について検討した。検討 の結果、コントロール部位（褐色脂肪組織が存在し 褐色脂肪組織

が関連

身体活動による熱産生 食事摂取による熱産生

基礎代謝 寒冷誘導性 熱産生

運動 身体活動による熱産生 NEAT

図

5 1

日のエネルギー消費（熱産生）

横になるより座る、座るより立つ、立つより歩く、家 事をするなど、そわそわ、うろうろ、きょろきょろ、

貧乏ゆすりなどにより非運動性熱産生（Non Exercise

Activity Thermogenesis, NEAT）が増える。

浜岡

:

運動と褐色脂肪組織活性化による疾患予防について ─

47

─

2017

年

1

月

ない部位）である鎖骨下および三角筋においては、

T

^-

Hb 濃度は、FDG 取り込み量とは関連せず、鎖骨 上窩のみにおいて、良好な関連（r=0.73, p<0.01）を 認めた ^34） 。つまり、鎖骨上窩の T

^-

Hb 濃度を測定す れば、褐色脂肪組織の量を評価できることを報告し た。なお、この研究において、2 時間、19°C の寒 冷負荷時の NIR TRS 指標について測定したが、 T

^-

Hb を含むいずれの指標においても変動は見られなかっ た。この理由は、NIR TRS により評価した T

^-

Hb は、

血流速度には依存せず、血管断面積（径）を反映す ることに起因するものと考えられる。このことから、

NIR TRS により評価される T

^-

Hb 濃度の変化は、環境 温度変化（19°C から 27°C）による多少の血流変化 には左右されず、個人のその時点における褐色脂肪 組織の微小血管密度を測定しているものと解釈でき る。

これまで動物モデルで検証されてきた寒冷環境で の褐色脂肪細胞の増強は、UCP1 を誘導する作用を もつトウガラシの辛味成分の受容体として知られる 低温感受性チャネル（ TRPA1 ）を介した交感神経活 性化作用であるとされている ^35） 。最近、ヒトにおい て も 6 週 間 の 寒 冷 負 荷 ト レ ー ニ ン グ を 行 う と

TRPA1 活性化を介した褐色脂肪組織の増加が起こ

り、体脂肪が低下するとの報告がされた ^36） 。しかし、

寒冷負荷は不快感を伴い、被験者に対する負担が大 きい。その後、TRPA1 活性化を介した交感神経刺 激を有する食品成分の代謝亢進作用が検証され た ^{36） 37）} 。しかし、ヒトにおいての報告は少なく ^36） 、

カプシノイド投与により、どのくらいの期間で褐色 脂肪組織が増加するかを繰り返し測定した研究は見 当たらなかった。そこで、NIR TRS により、その検証 を行った ^38） 。若年健常者 20 名（BMI 22 kg/m ² 、体

脂肪率 22%）を対象として、8 週間のカプシノイド

投与（投与群 : カプシノイド含有カプセル 9 mg/

day 、プラセボ群 : カプシノイド非含有カプセル 9 mg/day）と投与中止後 8 週間の経過観察を行った。

主とした測定項目は、栄養摂取量、身体活動量、体 脂肪率、内臓脂肪量、鎖骨上窩部およびコントロー ル部（三角筋）の T

^-

Hb 濃度とした。実験期間中に 有害事象はみられず、全員がすべての実験を終えた。

カプシノイド群においては、6 週後には T

^-

Hb 濃度 は増加し、8 週間の投与により、カプシノイド群の 鎖骨上窩の T

^-

Hb 濃度が、プラセボ群と比較して有 意に増加した（対ベースライン比平均 46% 増加）。

また、投与中止 8 週後には、有意でないものの T

^-

Hb 濃度は低下した（p=0.07）（対最大値比平均 13% 低下）（図 6）。一方、投与および投与中止によ る体組成の変化については、被験者が非肥満者で あったので、プラセボ群との差は見出せなかった。

なお、カプシノイドの褐色脂肪組織増加のメカニズ ムに、交感神経系の活性化が考えられているが、今 回は、観察期間中に安静時心拍数および血圧には変 化がみられず、交感神経系活性化の負の作用は認め られなかった。

次に、動物モデルで褐色脂肪の増加が認められて いる ^39） 、茶カテキンの投与実験を紹介する。若年健

31.8

10.4 0

10 20 30 40 50 60

Cap PL

Δ [to ta l-H b] ( μ M) 8wk -0 wk -15.1

-0.50

-40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5

0 Cap PL

Δ [to ta l-H b] ( μ M) 16 wk -8 wk

P < 0.05

P = 0.07

摂取による変化 摂取中止による変化

カプシノイド群 プラセボ群

カプシノイド群 プラセボ群

図

6 8

週間のカプシノイド投与と投与中止の褐色脂肪組織密度に与える影響

投与群（カプシノイド含有カプセル

9 mg/day）とプラセボ群（カプシノイド非含有カプセル 9 mg/day）において、

8

週間の投与により、カプシノイド群の鎖骨上窩の血液量（T^-

Hb

濃度）が、プラセボ群と比較して有意に増加した。

また、投与中止

8

週後には、プラセボ群と比較して低下する傾向（p=0.07）がみられた。（文献

38

より改変）

常女性 22 名（BMI 21 kg/m ² 、体脂肪率 25%）を対 象として、12 週間のカテキン含有茶（投与群 : 茶 カテキン 540 mg/day、プラセボ群 : 茶カテキン 0 mg/day）の投与実験を行った ^40） 。主とした測定項目 は、栄養摂取量、身体活動量、体脂肪率、内臓脂肪 量、筋細胞内・外脂肪量、鎖骨上窩部位およびコン トロール部位（三角筋）の T

^-

Hb 濃度により評価し た褐色脂肪組織密度とした。測定期間中に有害事象 はみられず、インフルエンザ罹患者 1 名以外の全員 がすべての実験を終えた。投与後において褐色脂肪 組織密度と筋細胞外脂肪量以外の測定項目について は、プラセボ群との差は見出せなかった。 12 週間 の投与により、茶カテキン群の鎖骨上窩の T

^-

Hb 濃 度が、プラセボ群と比較して有意に増加した（対ベー スライン比平均 19% 増加）。茶カテキン群において は、インスリン抵抗性と関連するとされる筋細胞外 脂肪が 17% 低下し、その低下量が T

^-

Hb 濃度増加 量と有意な関連を示した。このことは、カテキン投 与による褐色脂肪組織と筋細胞外脂肪を低下させる 未だ特定されていない共通のメカニズムが潜んでい る可能性がある。もしくは、褐色脂肪組織から分泌 されるサイトカイン ^41） が筋細胞外脂肪になんらか の作用を及ぼしている可能性も考えられる。

最後に、運動トレーニングの褐色脂肪組織におよ ぼす効果について触れる。運動トレーニングは、骨 格筋から放出されるサイトカインであるマイオカイ ン irisin ^42） や meteorin 様物質 ^43） を増加させることに より、白色脂肪を褐色（ベージュ）化し、熱産生を 増加させる可能性があるとされている。しかし、日 常的に運動を継続している対象者の褐色脂肪量に関 するデータは乏しく ^{44） 45）} 、今後の研究課題である。

5.

 まとめと今後の展望

慢性疾患の発症には身体活動の不足が関連し、そ の増加はこれらの疾患の予防に有効であることが分 かってきた。したがって、身体不活動の予防法を確 立することは、健康増進、予防医学分野の重要な研 究テーマである。我々は、不活動に伴う筋機能低下 に対する運動トレーニングの影響について、主とし て筋内エネルギー代謝面に着目して、その効果のエ ビデンスを蓄積してきた（1990 年から現在まで）。

また、現在、世界的に盛んとなっている適応的熱産 生作用を有するヒト褐色脂肪の研究のうち、その評 価法の選定と妥当性の検証、さらにはヒト褐色脂肪

組織の活性化・増加の方法についても実証してきた

（ 2013 年から現在まで）。今後とも対象者を広げて、

身体不活動に伴う不利益を減らすためのトレーニン グ方法を筋エネルギー代謝の面から解明するととも に、褐色脂肪組織の健康への影響についても研究を 続けたい。

文   献

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