Symposium Symposlum on the chemistry ohemlstry of natural produots products 19 Pd ( II ) 触媒を用いたスピロケタール環の新規構築法の開発と spirofungin B の合成 ( 富山大理 院理工 * ) 宮澤貰

19

Pd

（

II

）触 媒を用い たス ピロ ケタール _環の 新 規 構築 法の 開 発 とspirofungin 　

B

の合成 （富 山 大 理 ・院 理工 ＊ _{） ○ 宮澤}

　

_貰宏 、 畑中

　

昭徳＊、横 山

　

初、平 井

　

美朗

　

ポリ環 状エ ーテル や ポ リプロ ピ オ ネー ト系の_天然物に はス ピロ _{ケ タ〜ル 環 を有する物 が} 数多く存在し、そ れ らの _多く は興味深い 生理 活 性 を有し てい る た め、 今

M

、 合 成 ター ゲッ ト と し て注 冒を 集め てい る。 この ス ピロ ケ タール環 ならびに中心炭素の 立体 選択 的構 築 法 の 開発は、 合 成 化 学

lttw

めて重 要 な 課題の 一_つ で あ る。 今 回 、我々が開 発 した Pd （II）触 媒 を 用い た分 子内ヘ テロ _{環 化 反 応}を応_用 し_、tandem _{型の分子内}ヘ _テロ _{環 化反応 を 用い る こ} と で高立体選 択的なス ピロケ タール構造の 新 規構 築 法の開発を行い 、 さ ら に spjrofUngin 　

B

の 合 成 を 検 討 し た。

　

我々 は、これ ま でヘ _テロ _{原 子 を}含_{む 環 状 化合 物 を効率的か}つ 立体選択的に合 成 する た め 、

2

価の パ ラ ジウ ム触 媒を用い た ア リ ル ア ルコ ー_ルの 高 立体 選 択 的ヘ テロ_{環 化 反}応を 開 発 し て き た 1死 特に最近で は不 安 定なヘ ミア セ タール を経由する Pd （II）触 媒に よ る立 体選択 的 環 化 反 応 を開 発 し、そ れ を 用い た糖類の 合成 を行 っ て い る （Schemel ）コ）。 H°一

LYSi

． ？・− H

　

　

　愛

6

PdC12（PhCN ）2 　 MeOH THF 《

＆

°

 

一 　 　 マ　　　　　ヨ　　　　　　ゴt．　　　　アう ゜

x

°

Scheme

　1 H・〈

含

゜H 　 　Hδ　

bH

　 　 “riboee 　今 回、 我々 はこ の 反応 を用い 、ス ピロ ケ タール骨格の 合成が行える の で は ない か と考え た。 つ まり

Scheme

　

2

に示 すように、ジヒ ドロキシ ケ トン 1をPd （II）触 媒により処理 する と、 まず二二級ア ル コール が分 了内の ケ トンに対 し求核 攻撃を起し、 不安定 なヘ ミ ア セタ ー_ル

₂

が生 成 する。 次にこ のヘ ミ ア セ タ ー_{ル が Pd （II} ）に よ り活 性 化 さ れた ア リ ル アル コ ー_ルに 求 核攻撃する とス ピロ ケ タール骨格

3

が構築で きる。 こ の際 、二級ア ルコ ール の立 体 化 学 を 足掛 り とし非 連 続な

3

つ の不 斉 中心を一・挙に制 御可 能と考え ら れる。 　 　 　 O 　 　 　R 。 。へ 《 〆 ＞

L

へ

A

．。。

「

執

1

一 一 曹

1

冨

， 寄 O 　 　 　 t 　 　 　 Scheme 　2 　こ こで最 も問 題 とな るの が 、 こ の _{連 続 環 化 反 応 が 果}た し て不安定なヘ _ミア セ_タール_を経 由し効果 的に進行し得る か と言 う点で あ る。 そこで、モ デル化 合物を 用い て環化反応の可 能性を調べ るこ と に し た。

1

）モデル_{基 質 合 成}

　

環化 反応の モデル基質と し てジヒ ドロ キ シ ケ トン

11

の 合成を行 っ た（Scheme 　3）。 まず、 出発原料の シン ナミ ル ア ルコ ール_（

4

_）を

Johnson

−

_Claisen

_{転位 反 応 に よ り}

₂

_{炭 素増炭しエ ス} テル

5

を得た。 次に エ ス テ ル の還元、 生 じ た ア ル コ ールの 保 護、 さ らにハ イ ドロボレーシ

ョン を行い ア ル コ 〜ル

6

を得た。 この ア ル コ ール部を

Swem

酸 化 し次い で

Emmons

−Horner

THP

保護、 さら に TBS を脱 保護し、 生じ た アル コ ー_{ル を Dess −Martin}　

M

化 _{し て ア ル} デヒ ド

8

を得た。 次にアル デヒ ド 8 に対し、 グ リニ ャ ー_ル試 薬

9

を

1

，2一付加さ せ ア ル コ ー_ル

₁₀

と し、こ の アル コ ール を

Dess

−

Ma

質

in

酸化 後 、　THP 基の脱 保 護 を行い 環化 前駆 体 11を得た。 Phへ ／ xoH

　

a

　

Ph．

〔

ツ

　 　 4　 　 　 5 b，c，　d 4st6ps 　62％ Ph ．

〔

諏

1

慧

，，．

c

蟻

窃 。 6 7

　　　　　　

CIMg− OTHP 　 　 　 　OTHP

驪

1

_隔

肌

一 。THP

螽

9

　

Ph

　

9

〈

＿

読

Ph 　 　 　 3　 　 　 10　 　 　 11

Reagen 拾 and 　Condjtions：a_｝CH3C _（OMe _｝3，_ρp丁sOH ，　xylene ，　refiux；b_｝LiAIH4．　T卜遵F；c_）『「8SCI ， ｝midazole ，　DMF ；d）BH3 ・SMe2 ，

−

1’HF　then　H202 ，　NaOH ；e｝（COCI 》2，　DMSO ，　

CH2CI2

　then　Et3N_；

fi

（Et◎_〕2P （O）CH2CO2Et ，　NaH ，　THF ；

g

）DIBAL ・H ，　THF ：h）DHP ，ρ・TsOH ，　CH2C12；i）TBAF ，　THF ；

1

）Dess・Martin　Perk｝dinane，　CH2Cl2；k）9 ，　THF ；りp−TsOH ，　MeOH ． 　 　 　 　

Scheme

　3 OH OH

2

） Tandem 型環化反応の _検討 　・合成 し た ジヒ ドロキシケ トン 11 を 用い 環 化反応の _検討 を行っ た。

11

に対 し

10mol

°／．の PdClz_（CH _，

CN

）2 を 加え、　

THF

溶媒中 、

0℃

か ら室 温で 反 応 を 行っ た。 2 ．5 時 間で原 料は消 失 し、 収 率

62

％ で ス ピロ ケ タール_体 霊

2

が 単一生成 物 と して 立体 選 択 的に得 られた。 Ph 制

OHPdC12

（CH3CN ）2 OH 昨 筋 T6Scheme 　4 　

12

の _{立体 化学}は、 】H −

NMR

の結合定 数お よび NOE 実験の 結 果よ り決定 し た_（

Fig

　1_）。 ま た 12 は 生 成 pfSE な ジ アス テ レオマ ーの 内 、 熱 力 学 的に最 も安 定な構 造 を 有 する物で あっ た。 こ の ように し て本 反 応 を 用 い る こ と に よ り高立体 選択 的にス ピロ _{ケ タ}ー_ル構造 を構築するこ とが 出 来た。

3

）

Spiro

  _gin　

B

の 合成計画 。

A

曜

ぴ

／／ 　 　 12 　 　 　 NOE 　7．5％

　　　　　　鴫

　 　 　 　 O　 　 　 H 　 　 　 　 H 　 　 　 　 　・o 　　 ！〃 　 　 　 Ph 　　　　　　10・4　Hz 　 　 　 12アHzH

Fig　t．NMR 　data　of　spiroketat　t　2

　

次に こ の 反応を用い て 、種々の抗薦活性を有 する天然物 spirofUngin 　B の 合成を 計 画 した。 spirofUngin 　

B

の 4 ，

5

位の 立体 化 学は、未だ に決 定さ れ て お らず 、 またス ピロ ケ タール部の 相 対 配 置は決 定さ れ てい る もの の 、 絶対 配置に つ い て も未 決 定で あ る 4） 。 そこで全 合 成を 通 し て 天然 物の構 造 決 定 も合せ て行 うこ とに し た。 従っ て、4 ，5 位の い か な る 立体 化学に も対処できるよ うな 合成計画が 必要である。 まず

Scheme

　5 に 示すように spirofUngin 　

B

を

3

っ の セ グメン ト A ，

B

，　

C

に分 け 、 各セ グ メン トを合 成 した後 、 連 結 する_収束的_{合 成経 路} を立案 した。 以 下に各セグメン トの 合成につ い て 述べ る。 なお 、セグメン ト A は既知 化 含物の た め合 成法は省略する 5， 。 個

0

幽

ド

呶

YL

グ

蕊

》

蜘

麟

へ

rX

segment 　A

！



馴 u

691

”

　

B

叫

〔

_歓

_丶

　 　 　 εegmen 曩B 　 　 　 Scheme 　5

丶

・

療

岫

　　　segmen 電

c

4

）セグメン トB の舎成

　

まず、セ グ メン ト B の 重要 合 成中間体であるエ ス テ ル

17

の 合成を

Scheme

　

6

に示 す。 cis−

2

−butene−

1

，

4

−

_diol

_（

₁₃

_）の 一_方の ア ルコ ールだ け を

MPM

保護し、 14 を得た。 次に不斉 Sharpless_{酸 化}に よ り光学 活性エ ポキシ ア ル コ ール 15 を

84

_{％の光 学 純 度で得た} 。 こ の 15 を

Swem

酸化 、 次い で

E

  。ns −

Horner

反 応 を行 うこ とに よ りエ ポキ シア ク リ レー ト16 を 合 成 し た。 この 16 を ト リ メ チ ル アル ミニ ウ ム を用い る立 体 特 異 的 メチ ル化 6ン_{に よ} り望む シ ン体

17

を

100

％ の ジアステ レオ 選 択性で得た 。 H・一 〕 一 ・・

斎

MPM °

へ ∫

・ ・

÷

MPM °豐

∀

一_゜穫 　 　 　 84％e．e， 　 　 　 　 13　 　 　 14 　 　 　 15

Reagents　arrd　Conditions：a）MPM α，　NaH ．　DMF ；b）（＋）−DE…T，　Ti（OFPr）4，　TBHP ，　CH2C12；c）（COCI）2， DMSO ，CH2Cl2　then　Et3N；d）（Et〔）｝2P （O｝CH2CO2Et ，　NaH ，　THF ；e＞（CH3｝3Al｛10eq ．》，　H20 （6　eq ，），

CH2α₂・−3。°C ・



_Sch

  e　6

　

次に 17 の アル コール を THP 保 護 した後にエ ス テ ルを 還 元 しア ル コ ール 18 を 得た。 こ の

18

の オ レ フ ィ ン部 を 水素 添 加 し、 さ らに ア ルコ ール の酸 化 を経て ア ルデ ヒ ド 19 を得た。 　 　 　 OTHP 　 　　 　　 　　 　 　　 　　 　　 　 　　 　　 　　 OTHP ・・

籌

MPM °一

隔

一 ・ ・

kZ

　

MPM °−

k

，， ・ CH °

　　　 Reagents 　and 　Conditions ：a_）DHP 、　p ・TsOH

，　CH2C12 ；b ）DIBAL −H ，　THF ；c）H2，　Pdr ｝，　MeOH ； 　　　 d）Dess−Ma市n　Pe薩odinane ，　CH2C12 　 　 　

Scheme

　7

　

また 同 じ く

17

を メシル化し、 エ ス テ ルを 還元 、 さ らに アル コ ール の THP 保護を行い

20

を 得た。 こ の

20

を

DDQ

に より

MPM

の脱 保護 を 行い 、ア ル コ ー_ル

₂₁

_を 得た。 次い で メ シル基を還元的に除 去し、さ らに

2

工 程で 1 級アル コ ール を フ ェ ニ ル ス ル ホ ン

24

へ _と変 換 した。

・7

帯

MPM °一

 

〜 一 … P

÷

H°一

 

〜 一 … P ，

1

。 OMs 　 　 20 OMs 　 　 21 H°_〉 へ

r

〜 〈 … P

歳

 

Y

》 丶 ・THP

意

Ph°乱 へ

r

》 丶 ・… 　 　 　 22　 　 　 　23 　 　 　 24

　 　 　RoagentS　and 　Condltions；a）MsCl ，　Et3N，　CH2Cl2；b｝DIBAL −H ，　THF ；c）DHP ，ρ・TsOH ，　CH2Cl2； 　 　 　

d

）DDQ ，　H20 ，　CH2Cl2；e）LiAIH4，　THF ；f）PPh3 ，　CBr4，　CH2CI2；

g｝NaSO2Ph

，　DMF

　 　 　

Schemo

　8 　次に含成し たアルデヒ ド

19

と ス ル ホン

24

_{を 用}い て

Julia

カッ プリン グを行い 、ア ル コ ー_ル

₂₅

_を得た 。 そ の ア ルコ ー一_{ル を}

_Swem

_{酸 化しケ トン と し た後、ナ ト リ ウ ム アマ ル ガ ム} に よ り脱ス ルホン し

26

を 得 た。 最後に酢 酸に より

2

つ の

THP

基 を脱 保 護し て 環化 前 駆 体

27

を合 成 し た。 　 　 　 a l9　 ＋　 24　− 　 　 　 86％ 　 　 　 　 OTトIP　 　 OH MPM ° 一

歴

く _・THP 　 　 　 　25 　b ，c − 　 63％ 　 　 　 　 OTHP 　 　O 　 　　 　 　 　　 　 　 　　 　 　　 　 　 　　 　 　　OH 　　 　 o

MPM

° 一

鴇

〜 一 ・・H・

壼

MPM °−

Y

一

粒

了

〜 一 ・ ・ 　 　 　 鑢 　 　 　 27

　 Reagen 給 and 　CtOnditions：a＞24，　BuLi．　THドthen　19；b》（CQCI）2，　DMSO ，　CH2C12then 臼_3N ； 　 c_｝Na−Hg ，　NaHPO4 ，　MeOH ；d_｝　AeOH ，　H20 ．

　 　 　 　

SChem

θ　9 　この 27 をモ デル 実 験 と同様の条 件で Pd（II）触媒 を 用い て環 化反応 を行っ た ところ、 収 率

60

％、ジア ス テ レオマ ー_{比 7}：

3

で望む 吃体 化 学を有す るス ピロ ケタール 28 を 主 生成 物 と して得た。 な お これ らの ジア ス テ レ オマ ー_は

_HPLC

_{に よ り容 易に分離す るこ と が 出来た} 。 M・M・ 一

粘

へ 伽

讐

暁 一

辷

：

：

〔

欺

丶 　　 　　 　　 　　 　　 　27　　　　　　　60％ _2e 　 　 　 Scheme 　io

　

また 28 の 立体化 学は Fig　2 に示 すプロ _トン _間に NOE が観測さ れ たこ と に より決 定 した。 この よ うに して

5

つ の不斉中心 を有する セグ メン ト

B

の 合 成 を完了 した。 ％ 　 　 　 　 　　 　　 　　 　　 　　 　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　

　 　 　 Fig　2．　NOE 　correfiationS　of　28

5

）セグメン ト

C

の含成

　

セグメン ト

C

の立体化学は不 明で あるが、類似の構造を有す る reveromycin 　

A

の _側鎖と 同様の立 体 化 学 を 有す る もの を今 回合 成 するこ と に し た。

Scheme

　

6

と岡様の手 法で合 成 し たエ ス テル 17 の 鏡 像 体_（ent ・・17）を出発原 料に 用い 、まず

2

級ア ル コ ール_{を TBS 保 護 し} た後、 DDQ に よ り

MPM

の 脱 保 護 を 行い アル コ ール 29 を得 た。 次に

29

を Dess −

Martjn酸

112

化し て アル_デヒ ド と し た後に 、 これ を ．塩 化 クロ ム存 在下 ボラン 30 と反応 さ せ ビニ ル ボ ラン 31 を_得た 7） 。 こ の よ うに し て

2

つ の不斉中心 と必 要 な 全て の官 能 基 を 含むセ グメン ト

C

の合 成 を完了した。 なお 、同 様の 手 法に よ り 4，5 位に関す る

4

種 類の異 性 体 全て を合 成叮能 と考え ら れ る、 創 斟 7

玖

HO

　 　 　 85％

9TBS

＿

、

糲

　 　 　 　89％ 29

　　　　　　

9

マBS

零

9

〜

∵

岬

　 ReagentS　and　

Conditions

；aエ丁BSCI，　imidazole，　DM 尸；b）DDQ ，　CH2C12；c）Dess −Ma面n　Periodinane，

　 CH2Cl2

；・

d）

・3°_，　

CrCI2

_・　Lil・THF



_Scheme

11

6

）セ グメン トB 及び C の カ ッ プ リン グ 　まず、 ス ピロ ケ タ ー_ル

₂₈

_{の オ レフ ィ ンを}ハ _{イ ドロボ レ}ー_{シ ョ ン し、 次い で 生 じたアル} コ ール_{を酸 化}し アル デ ヒ ドへ 変 換 し た後ジ ブロ モ オレフィ ン 化 し て 32 を得た。 この

32

を 鈴 木 一筥浦カ ッ プリング s）_{に よ り ビニ ル ボ ラン}

31

_{と カ} ップ リン グさせる と、 選 択 的に

E

側 の臭素と反 応し 目的の 共役 ジエ ン 33 が得 ら れ た。 こ の よ う に して spirofungin 　B の 1 位か ら 20 位 まで の炭 素骨 格 を 立 体選 択 的に構 築 する こ と が出来た。 　 　 a_，b，　c 28　− 　 　 　66％ 一

こ

：

：

1

〔

敵

》

 

÷

　 　 　 32

嶋

：

鰍

愁

一 _一

Reaj_】ents　and 　Conditions：a）9−BBN ．　THFthen 　H202 ，　NaOH ；b）DessρMartin　Pedodi自ane ，　CH2Cl2；

c）CBr4，　PPh3 ，　CHelC峯2 ；d）3唱，Pd（PPh3）4，　TIOEt，　H20 ，　THF ．

　 　 　 Scheme 　12

　

今 後 、得られた

33

とセグ メン ト A とのカッ プリン グの検討を行い

SpirofUngin

　

B

の 全

合成 及 び構造 決定 を 行 う予定である。

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Novel

Stereoselective

Synthesisofthe

Spiroketal

Structure

Using

Pd(II)-catatyst

and Applicationto the

Synthesis

of

Spirofungin

B

p

t hroMazawa,AkinoriHatanaka,HajimeYekoyama,andYoshiroHirai

m

<Department

efChemistry, Facu]tyofScience, Toyama University)

We Tecently reported the

intramolecular

substitution of _{an a]lylalcohol}

by

_a

heteroatom

using a

_palladium

(II)

catalyst without activation of the a}lylic alcoho].

We

report

here

highly

stereQselective

intramolecular

cyclization of

1,l

l-dihydroxyundece-9-en-5-one

derivatives

using

palladium

(II)

catalyst via unstabie

hem}acetal

intermediates,

inwhich cyclization eccurs without activation ofthe allylic alcohol toaffbrd spiroketal structures,

StereoselectiveTandem Cyclizationusing Pd

(II)-catalyst

Treatment of 1,11-dihydroxy-7-phenylundec-9-en-5-one

(11)

with iO mel% _palladium

(Il)

bis(acetonitri]e)

dichleride

inTHF afforded 6,6-membered spiroketal l2 in62%

yield

as a single stereoisomer. To demonstrate the synthetic

_potentiat

ofthis method, we

have

synthesized a natural

product

having spireketal moiety,

Synthetic study efSpirefungin B using Pd

(Il)

eatalyst

Spirofungin

B

is

a

_{polypropionate･-type}

antibiotic

isolated

from

Streptorerycesviolaceusniger

Tu

4ll3.Now we show a synthesis of spirofungin B using thetandem cyclization ofdihydroxy

ketone

27

asa key reaction. Retrosyntheticfragmentationof spirofungin B affbrds three segments,

Firstly,

we synthesized the

key

intermediate l7 from

(Z)-2-butcne-1,4-diol

(Scheme

6),The aldehydc segment

19

and sulfone segrnent

24

wa$

_prepared

from

17,respectively

(Scheme

7,

8).

The cyclization _precursor

27

was

_prepared

by

using Juliacoupling reaction between aldehyde segment

l9

and suifone segment

24

(Scherne

9),

The

key tandem cyclization of

Z7

was achieved successfully

by

treatmentwith

PdC12(PhCN)2

at room temperature tQ

_give

segment

B

(Scheme

lO).

Segrnent C was synthesized

ftom

alcohol ellt-17

by

Takai

t℃action

(Scheme

l1).

Finalty,

the

segment B was

introduced

to

dibromoolefin

32,and

32

was coupled with thesegment C

by

Suzuki-Miyaura coupling toafford the desired

_(Z

E)-diene33

_(Scheme

!2),

Studies

on the conncctien of33 and thesegrnent A to construct the whole structure ofspirefungin B are now underway.