サル コイ ドー シス にお ける肺高 血圧症
長 井 苑 子1),半 田 知 宏2),泉 孝 英1)【
要 旨 】
サ ル コ イ ドー シ ス に お い て 肺 高 血 圧 が 起 こ る 病 態 は 多 様 で あ る. 第 一 の 可 能 性 は,肺間質の病変が肺血管の線維
化 と破 壊 を生 じ,肺 血 管 床 が 減 少 す るか, 不 可 逆 的 に 閉塞 す る結 果 で あ る とす る仮 説 で あ る. 一 方 で,サ ル コ イ ド ー シ ス 症 例 で は 肺 の 線 維 化 が 重 篤 で な い 症 例 に お い て も血 管 病 変(veno-occlusive lesion) が肺 高血 圧 合 併 を引 き起 こ す 可 能 性 も報 告 され て い る. さ らに は,腫 大 した縦 隔 や 肺 門 リ ンパ 節 が肺 動 脈 を圧 迫 して 肺 高 血 圧 を 生 じ る こ と も 報 告 さ れ て い る.最後の病
態 に よ っ て お こ る 肺 高 血 圧 で は, ス テ ロ イ ド治 療 に よ る 治 癒 も見 込 め る. こ の よ う に サ ル コ イ ドー シ ス に お け る 肺 高血 圧 の発 症 病 態 は多 岐 に わ た る こ とが 特 徴 で あ る. 頻 度 は 低 い が,難 治 化 の 要 因 の ひ と つ で あ り, 十 分 に認 識 され て い ない 肺 高 血 圧 につ い て病 態,診 断,治 療 の ア ウ ト ラ イ ン を ま と め て み る. [日 サ 会 誌2008; 28: 9-13] キ ー ワ ー ド:肺 高 血 圧,線 維 化,血 管 拡 張 薬,在 宅 酸 素 療 法,肺 移 植Pulmonary
Hypertension
Associated
with
Sarcoidosis
Sonoko Nagai1), Tomohiro Handa2),
Takateru
Izumi1)
ABSTRACT•z
There are several pathophysiological processes in the cases of pulmonary hypertension in patients with sarcoidosis. Pulmonary fibrosis causes pulmonary hypertension by reducing vascular beds. A few reports identified a possibility of veno-occlusive lesions as the cause of pulmonary hypertension in patients with sarcoidosis. Oppression due to lymphadenopathy may cause pulmonary hypertension which can be treated by corticosteroids. Although its recognition seems to be not yet widespread, the presence of pulmonary hypertension is a factor contributing to the intractability of sarcoidosis. Here, we try to review the backgrounds, freauencv. diagnostic approach, and therapeutic topics.
[JJSOG
2008; 28: 9-13]
Keywords: Pulmonary hypertension, Pulmonary fibrosis, Vasodilator, Home oxygen therapy,Lung transplantation 1) 京都健 康 管理研 究会 中 央診療 所/臨 床研 究 セ ンタ ー 2) 京都 大学 医学 部付属 病 院呼 吸器 内科 著者 連絡 先:長 井苑 子 〒604-8111京 都 市中 京区 三条 高倉桝 屋 町56-58 京都健 康 管理 研 究会 中央診 療所/臨 床研 究 セ ン ター TEL: 075-211-4501 FAX: 075-211-4505 E-mail: nagai @ chuo-c. jp
1) Central Clinic/Clinical Research Center in Kyoto 2) Department of Respiratory Medicine, Kyoto University
Hospital
は じめに
サ ル コイ ドー シス は,原 因不 明 の類 上 皮 細 胞 肉芽 腫 病 変 形 成 性 の 全 身 性 疾 患 で あ る.抗 原 性 を有 す る微 生 物 因 子 と,疾 患 感 受 性 を有 す る個 体 あ るい は疾 患 抵 抗 性 の 減 弱 した 個 体 に お け る免 疫 反応 の亢 進 が,病 態 発 生 に 関与 し て い るの で は な い か とい う可 能 性 が あ る. 臨床 経 過 か ら も,病 理 組 織 所 見 の経 過 か ら も,サ ル コ イ ドー シス 病 変 は,自 然 寛 解 か,慢 性 化 の ふ た つ に わ か れ る が,慢 性 化 の 一 部 か ら難 治 化 に進 展 して い く. 難 治化 の 臨 床 像 と して は,心 臓,目,肺,神 経系 な ど が 問題 と な る.肺 病 変 の難 治 化 に焦 点 をあ て る と,気 管 支血 管 束 周 辺 の線 維 化,肺 高血 圧,の う胞 性 変 化 と 慢 性 感 染 症 な どが 問 題 とな る1,2). こ こで は,頻 度 は低 いが,難 治 化 の 要 因 の ひ とつ で あ り,十 分 に認 識 さ れ て い な い肺 高血 圧 につ い て 病 態 お よび 臨床 的 な 問題 を ま とめ て み る.肺高血圧の病態
肺 高 血 圧 と は,低 圧 循 環 系 で あ る 肺 循 環 系 の 末 梢 肺 動 脈 圧 が 増 加 した 病 態 を い う.肺 高 血 圧 が 存 在 す る と は,右 心 カ テ ー テ ル 検 査 で 平 均 肺 動 脈 圧25mmHg以 上,ド プ ラ ー 心 エ コ ー 検 査 で,安 静 時 推 定 肺 動 脈 圧 35mmHg以 上(弱 い 基 準)あ る い は45mmHg以 上(き つ い 基 準)と 定 義 さ れ て い る3).間 質 性 肺 炎 の よ う に 労 作 負 荷 時 に 息 切 れ が 増 強 し,右 心 負 荷 を増 加 さ せ う る 疾 患 に お い て は,労 作 時 の 肺 高 血 圧 の 有 無 に つ い て も 評 価 が 必 要 で あ る の で,ス ト レ ス エ コ ー な ど の 検 査 の 必 要 性 も認 識 さ れ て き て い る4). 肺 高 血 圧 は,種 々 の 病 態 に よ っ て お こ り う る の で, Table 1に 示 す よ う に5つ の 型 に分 類 さ れ て い る5).サ ル コ イ ドー シ ス は5型 に 分 類 さ れ て い る が,サ ル コ イ ドー シ ス に お い て 肺 高 血 圧 が 起 こ る 病 態 は 多 様 で あ る.第 一 の 可 能 性 は,肺 間 質 の 病 変 が 肺 血 管 の 線 維 化 と破 壊 を 生 じ,肺 血 管 床 が 減 少 す る か,不 可 逆 的 に 閉 塞 す る 結 果 で あ る と す る 仮 説 で あ る6,7).一 方 で,サ ル コ イ ドー シ ス 症 例 で は 肺 の 線 維 化 が 重 篤 で な い 症 例 に お い て も血 管 病 変veno-occlusiveが 肺 高 血 圧 合 併 を 引 き起 こ す 可 能 性 も 報 告 さ れ て い る6,7).肺 静 脈 系 の 肉 芽 腫 病 変 に よ り,静 脈 閉 塞 所 見 と血 栓 形 成 に よ る 血 管 内 充 満 像 の 欠 損 と い うCT所 見 上 の 特 徴 と の 報 告 も あ る 8).肺 線 維 化 所 見 の 有 無 に よ っ て 分 類 さ れ た22症 例 に つ い て の 後 ろ 向 き検 討 で は,ど ち ら の 群 で も,血 管 拡 張 薬 に 対 す る 急 性 反 応 は 見 ら れ ず,線 維 化 所 見 の な い 群 で は 肺 高 血 圧 の 背 景 因 子 は 不 明 で あ っ た9).さ ら に は,腫 大 し た 縦 隔 や 肺 門 リ ンパ 節 が 肺 動 脈 を圧 迫 し て 肺 高 血 圧 を 生 じ る こ と も 報 告 さ れ て い る2,6,7).最後 の 病 態 に よ っ て お こ る 肺 高 血 圧 で は,ス テ ロ イ ド治 療 に よ る 治 癒 も 見 込 め る10).こ の よ う に サ ル コ イ ドー シ ス に お け る肺 高 血 圧 の 発 症 病 態 は 多 岐 に わ た る こ と が 特 徴 で あ る11).Table 1. The Re•@vised WHO classific•@ ation of pulmonary hypertension
Group I. Pulmonary arterial hypertension
idiopathic, familial, related condition: CVD, etc pulmonary veno-occlusive disease (VOD)
Group II. Pulmonary venous hypertension
Group III. Pulmonary hypertension associated with hypox emia
interstitial lung diseases, etc
Group IV. Pulmonary hypertension due to chronic throm botic disease, embolic disease, or both
Group V. Miscellaneous
sarcoidosis, Langerhans cell histiocytosis, compression of pulmonary vessels, etc
サルコイ ドーシスにおける肺高血圧の頻度
既 報 に お け る サ ル コ イ ドー シ ス 症 例 の 肺 高 血 圧 合 併 の 頻 度 は,肺 高 血 圧 の 定 義 や 対 象 と す る症 例 に よ っ て 様 々 で あ り, 1%か ら28%と 報 告 さ れ て い る1,12).頻 度 の 高 い 報 告 は,欧 米 の 肺 移 植 待 機 例 を含 め た も の で あ り, 73.8%と の 頻 度 が 報 告 さ れ て い る12).後 ろ 向 き 検 討 で は あ る が, Baughmanの 報 告 で は サ ル コ イ ドー シ ス の 治 療 に か か わ らず 息 切 れ の 症 状 が 持 続 し た53例 の う ち, 6例 に 左 室 機 能 不 全,そ れ 以 外 の47例 の う ち, 26例 に 収 縮 期 肺 動 脈 圧40mmHg以 上,お よ び25例 に右 心 カ テ ー テ ル で 平 均 肺 動 脈 圧25mmHgと の 所 見 が 認 め ら れ た7). 47例 の 単 変 量 解 析 で は,%VC,%DLCOと 収 縮 期 あ る い は 平 均 肺 動 脈 圧 と の 間 に相 関 が 認 め られ た.米 国 の 肺 移 植 待 機 例(1995か ら2002年)の 報 告 で は, 363症 例 の73.8%に 肺 高 血 圧 が 認 め ら れ て い る.多 変 量 解 析 で は 酸 素 投 与 量 が 肺 高 血 圧 の 独 立 予 後 因 子 で あ っ た.サ ル コ イ ド ー シ ス 症 例 に お い て も肺 高 血 圧 の 早 期 診 断 が 重 要 と し て い る13). サ ル コ イ ドー シ ス と い う慢 性 疾 患 の 臨 床 経 過 の 中 で,進 展 難 治 化 して い な い 症 例 を 対 象 に し た 報 告 は 多 く は な い.そ の 点 で,わ れ わ れ の 中 央 診 療 所 専 門 外 来 で の ス ク リ ー ニ ン グ の 成 績 は 後 者 の 場 合 の 出 現 頻 度 を 示 し て い る.自 験 例 サ ル コ イ ドー シ ス246症 例(膠 原 病 や 他 の 肺 疾 患 の 合 併 例 を 除 外)に つ い て ド プ ラ ー 心 エ コ ー 検 査 を 用 い て ス ク リ ー ニ ン グ を行 っ た 結 果,三 尖 弁 の 逆 流 が 測 定 で き た212例 の う ち12例(5.7%)で 肺 高 血 圧 症(安 静 時 収 縮 期 推 定 肺 動 脈 圧 ≧40mmHg) を 認 め て い た14).肺高血圧の存在 とほかの臨床所見 との関連
先 述 の 自 験 例 で の 検 討 に お い て,肺 高 血 圧 を 認 め た 症 例 で は,肺 野 病 変 が 線 維 化 期 に あ る こ と,酸 素 飽 和 度 の 低 下 し て い る こ と, FVC低 下,%TLC低 下,10
FEV1の 予 測 値 に 対 す る%の 低 下 な ど が 認 め ら れ た が, 収 縮 期 推 定 肺 動 脈 圧 と%TLCの 間 に は 負 の 相 関 関 係 が 認 め ら れ,多 変 量 解 析 で は,%TLCの 低 下 が 肺 高 血 圧 症 合 併 と独 立 し て 関 連 す る 事 が 示 さ れ た14). サ ル コ イ ドー シ ス を 対 象 に 心 臓 超 音 波 検 査 を 用 い て の 後 ろ 向 き検 討 で は,肺 高 血 圧 症 を 合 併 す る54症 例 と 合 併 し て い な い52症 例 を 比 較 検 討 し て い る.肺 高 血 圧 症 を 合 併 す る54症 例 で は%FVC, FEVI,%DLCOの 低 値 を 認 め, Stage Ⅳ の 割 合 が 多 か っ た15).こ れ ら の 結 果 は,サ ル コ イ ドー シ ス に お け る 肺 高 血 圧 症 合 併 が 間 質 の 線 維 化 に よ る 血 管 の 破 壊 に よ る と す る 仮 説 に 矛 盾 し な い も の で あ る. 142例 の サ ル コ イ ドー シ ス 症 例 に 対 し て,前 向 き検 討 で, 6分 間 歩 行 の 臨 床 的 意 義 を 報 告 し た 成 績 が あ る 16). 10症 例 に 左 室 機 能 低 下, 14症 例 に 肺 高 血 圧 が 認 め ら れ た. 73例 で は6分 間 歩 行 距 離400m以 下, 32例 で は300m以 下 で あ っ た. 14例 の 肺 高 血 圧 例 で は,中 央 値280m(61-404m)と,肺 高 血 圧 な し の 例(中 央 値 411m, 46-747m)と 比 較 す る と 有 意 に 短 か っ た.肺 高 血 圧 は,多 変 量 解 析 で は 予 後 因 子 と して の 独 立 変 数 と は な ら な か っ た が,独 立 変 数 と し て の 低 酸 素 飽 和 度 と は 関 連 す る で あ ろ う.
肺高血圧の治療
サ ル コ イ ドー シ ス に 伴 う肺 高 血 圧 治 療 に つ い て は, 全 身 ス テ ロ イ ド薬 の 投 与 や プ ロ ス タ サ イ ク リ ン の 有 効 性 を 示 し た 報 告 も あ る が,効 果 は 一 定 し て い な い.一 例 で は あ る が,肺 線 維 化 症 例 で 平 均 肺 動 脈 圧42mmHg の 肺 高 血 圧 が,酸 素 投 与 で は 改 善 し な か っ た が,ス テ ロ イ ド薬16週 投 与 に よ り25mmHgま で 改 善 し た と の 報 告 が あ る10).こ の 改 善 は,ス テ ロ イ ド薬 中 止 後 も さ ら に18ヶ 月 間 に わ た っ て 維 持 さ れ た と い う 結 果 で あ っ た 10).病 態 発 生 を 考 え る と,リ ンパ 節 腫 脹 に よ る 圧 迫 な ど で は,明 らか に ス テ ロ イ ド薬 治 療 は 効 果 的 で あ ろ う と期 待 さ れ る が,こ の 頻 度 は 決 して 多 い も の で は な さ そ う で あ る.血 管 閉 塞 や 線 維 化 に 併 存 す る 場 合 に は, 基 本 的 に ス テ ロ イ ド薬 や 免 疫 抑 制 薬 の 効 果 は 期 待 し に くい. サ ル コ イ ドー シ ス に 伴 う 肺 高 血 圧 に お い て も,適 応 と な る 症 例 で は 対 症 療 法 と し て 在 宅 酸 素 療 法 を 施 行 す る. 肺 高 血 圧 に 特 異 的 な 治 療 と し て は,血 管 拡 張 薬 が 主 体 で あ る.最 近 の 間 質 性 肺 炎 や 膠 原 病 に 伴 う 肺 高 血 圧 へ の 治 療 成 績 か ら は,エ ン ドセ リ ン受 容 体 拮 抗 薬 (Bosentan)や シ ル デ ナ フ ィ ル の 早 期 導 入 が 考 慮 さ れ る.実 際 に, Bosentanの 有 効 例 の 報 告17)が 散 見 さ れ る. 前 向 き検 討 で,軽 症 か ら 中 等 症 の サ ル コ イ ドー シ ス に 伴 う 肺 高 血 圧8症 例 に つ い て 短 時 間 の 血 管 拡 張 薬 反 応 性(吸 入NO,エ ポ プ ロ ス テ ロ ー ル 静 脈 注 射,経 口 カ ル シ ウ ム 拮 抗 薬)を 検 討 し た 報 告 が あ る.肺 血 管 抵 抗PVR20%以 上 の 軽 減 を も っ て 反 応 性 あ り と評 価 し た 結 果,吸 入NOを 投 与 さ れ た8例 中7例 で,エ ポ プ ロ ス テ ロ ー ル 投 与6例 中4例,カ ル シ ウ ム 拮 抗 薬 投 与5例 中 2例 でPVR軽 減 が 認 め ら れ た.長 期 吸 入NO投 与5例 中 5例 に6分 間 歩 行 の 改 善 が 見 ら れ て い た9). 重 症 例 に つ い て は, 8例 の エ ポ プ ロ ス テ ロ ー ル 治 療 の 後 ろ 向 き 検 討 報 告 が あ る18). 4例 が 肺 線 維 化 期 の 症 例 で,%FVC予 測 値 の59%,%DLCOが 予 測 値 の 30%以 下 と の 肺 機 能 的 障 害 の 度 合 い で あ っ た. 75%が 在 宅 酸 素 療 法 を し て お り, 8例 と もNew York Heart Association (NYHA)/World Health Organization (WHO) class Ⅲ or Ⅳ の 重 症 度 で あ っ た.エ ポ プ ロ ス テ ロ ー ル 治 療 は7例 に お こ な わ れ, 6例 が 肺 血 管 抵 抗 の25%改 善 と い う 反 応 性 を 示 し た.平 均29ヶ 月 に お よ ぶ 治 療 に よ っ てNYHA/WHO機 能 分 類 で1-2と い う 改 善 を示 し た. 進 展 し て し ま っ た 呼 吸 器 難 治 化 症 例 に 対 し て は,肺 移 植 に よ る 治 療 の 可 能 性 が あ る.難 治 化 例 の 死 亡 率 は 27-53%と 高 い の で,タ イ ミ ン グ の よ い 移 植 へ の 移 行 が 必 要 と な る19).Figure 1. 5-years survival in 68 patients with IPF/UIP (PH: mPAP>25mmHg, measured by using RHC). Presence of pulmonary hypertension is defined as mPAP>25 mmHg, measured by using right heart catheterization (RHC) ordinate: survival rates
abscissa: mon•@ ths from examination of RHC
肺 高 血 圧 の 存 在 は,特 に 移 植 の 必 要 性 を 考 慮 す る 必 要 の あ る病 態 で あ る こ とが 多 い.デ ン マ ー ク に お い て, 1992年 か ら2003年 に か け て369例 の 肺 移 植 実 施 例 の う ち, 7例 が サ ル コ イ ドー シ ス 症 例 で あ っ た20).全 体 と し て の 移 植 後 の 生 存 率 は, 1-, 3-, 5-, 10-年 で, そ れ ぞ れ, 81%, 68%, 63%, 36%で あ っ た.こ の 報 告 で は,肺 高 血 圧 の 予 後 因 子 と して の 詳 細 は 記 述 さ れ て い な い が,サ ル コ イ ドー シ ス は 比 較 的 年 齢 が 若 い こ と を 考 え る と,移 植 者 の 年 齢 体 脂 肪 率,供 給 者 の 年 齢 が 移 植 後 の 予 後 を 決 め る 因 子 で あ る と の 結 論 か ら,
11
サ ル コ イ ドー シ ス の 肺 高 血 圧 重 症 例 は,よ い 移 植 適 応 で は な い か と考 え られ る.
予後 との関連
肺 高 血 圧 症 は,間 質 性 肺 疾 患,膠 原 病 な ど に お い て 予 後 に 影 響 す る合 併 症 で あ る(Figure 1)2,21,22).サ ル コ イ ドー シ ス に お い て も肺 高 血 圧 症 の 存 在 は 生 命 予 後 不 良 因 子 で あ る こ と が 報 告 さ れ て い る15).併 存 す る 頻 度 は 高 く は な い が,予 後 不 良 で あ る こ と を 考 え る と, 早 期 に発 見 し て,特 異 的 な 管 理 治 療 方 針 を た て る こ と は 重 要 で あ る.サ ル コ イ ドー シ ス に お け る 心 筋 症 に く わ え て,肺 高 血 圧 の 存 在 を ス ク リ ー ニ ン グ す る に は, 熟 練 し た 医 師 ま た は 検 査 技 師 の い る 専 門 外 来 に お い て の ドプ ラ ー 心 エ コ ー を 用 い た ス ク リ ー ニ ン グ が 望 ま れ る.血 液 中 の マ ー カ ー と し て サ ル コ イ ドー シ ス に 伴 う 肺 高 血 圧 を 評 価 す る 指 標 は 明 瞭 で は な い.特 発 性 肺 高 血 圧 症 例 に お い て 用 い ら れ て い る 血 清 ヒ ト利 尿 ペ プ チ ド23)につ い て の 評 価 は 今 後 の 検 討 課 題 で あ る が,自 験 症 例 で は 心 筋 症 の 併 存 も あ る 場 合 が あ り,明 瞭 な マ ー カ ー と は 位 置 づ け ら れ て い な い.単 純 胸 部 写 真 上 の 心 拡 大(特 に 右 心 陰 影,肺 血 管 陰 影),脈 拍 の 変 化,酸 素 飽 和 度 の 変 化,な ど を 日常 診 療 に お い て も 評 価 継 続 し て い く こ とが 重 要 で あ る.結論
サ ル コ イ ドー シ ス に お い て は,肺 病 変 進展 例 に高 い 頻 度 で,安 定 期 の症 例 で は 数%の 頻 度 で肺 高 血圧 が 認 め られ る.そ の 発 症 機 序 は多 様 で あ るが,基 本 的 に は 予 後不 良 因子 で あ る の で,ド プ ラー や 心 エ コー な ど に よ る早 期 発 見,病 態 に対 応 した 治療 導入 が必 要 で あ る.引用文献
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