こんな時でもなければ話せない
IgG4関連疾患ウラ話
（抜粋）
佐伯敬子 (Takako Saeki)
長岡赤十字病院
内科（腎・リウマチ・膠原病）
第15回 JSWN総会 特別講演 2017.5.26 @ TKPガーデンシティ仙台Umehara H, Okazaki K, et al. Mod Rheumatol 2012:22:21-30
Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease(IgG4-RD).
IgG4関連疾患包括診断基準2011 (厚生労働省 岡崎班・梅原班） IgG4-RDとはリンパ球とIgG4陽性形質細胞の著しい浸潤と線維化により 同時性あるいは異時性に全身諸臓器の腫大や結節・肥厚性病変などを認める 原因不明の疾患である 罹患臓器としては膵臓、胆管、涙腺、唾液腺、中枢神経系、甲状腺、肺、肝臓、 消化管、腎臓、前立腺、後腹膜、動脈、リンパ節、皮膚、乳腺などが知られている。 病変が複数臓器に及び全身疾患としての特徴を有することが多いが、単一臓器病変 の場合もある。 臨床的には各臓器病変により異なった症状を呈し、臓器腫大、肥厚による閉塞、圧迫 症状や細胞浸潤、線維化に伴う臓器機能不全など時に重篤な合併症を伴うことがあ る。 治療にはステロイドが有効なことが多い (1) 臨床所見：特徴的なびまん性、あるいは限局性腫大、腫瘤、結節、肥厚性病変 (2) 血液所見：血清 IgG4 >135mg/dl (3) 病理所見：著明なリンパ球、形質細胞浸潤、線維化。多数のIgG4陽性形質細胞 浸潤(IgG4+plasma/IgG+plasma>40% and IgG4+plasma > 10/hpf)
IgG4-RD診断アルゴリズム
日本内科学会誌 2012; 101: 795-804 IgG4関連呼吸器疾患
IgG4関連眼疾患
IgG4関連疾患の歴史
自己免疫性膵炎(AIP)Sjorgen症候群(SS)
Mikulicz病(MD)
1888 Mikulicz LG&SG swelling 1953 Morgan&Castleman Subset of SS 1933 Sjogren KCS 1961 Sarles Chronic inflammatory Sclerosis of the pancreas1995 Yoshida AIP 1972 厚生省SS研究班 1990 日本SS研究会 2001 Hamano IgG4 AIP 2004 MOLPS/MD 研究会 Masakiら MD vs SS Japan 1985-2002 Yamamoto IgG4 MD AIP診断基準 日本、アジア、Mayo clinic 2007 IgG4研究会 2009 厚労省IgG4研究班 2011 IgG4-RDInternational Symposium (Boston) IgG4-RDの歴史(菅井、川) IgG4関連疾患アトラス 2012; 改編 IgG↑ ANA(+) Ly+plasma fibrosis 膵外病変 1995,1999 Saeki 症例遭遇 2003 Kamisawa IgG4-RD
名前について、３つの提案
✓ 都立駒込病院 神澤先生 （消化器内科）
Autoimmune pancreatitis: proposal of
IgG4-related sclerosing disease.
Kamisawa T, Okamoto A. J Gastroenterol. 2006自己免疫性膵炎では特徴的な線維化が診断に重要（花筵様線維化）
✓ 札幌医大 山本先生（リウマチ内科）
Mikulicz's disease and
systemic IgG4-related plasmacytic syndrome (SIPS).
Yamamoto., et al. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2008全身疾患としての見方を重要視
Proposal for a new clinical entity, IgG4-positive multiorgan lymphoproliferative syndrome
(IgG4+MOLPS):
analysis of 64 cases of IgG4-related disorders. Ann Rheum Dis. 2009唾液腺やリンパ節ではリンパ濾胞の形成がめだち、リンパ増殖性疾患にも類似
✓ 金沢医大 正木先生 （血液免疫内科）
2009年 8月 厚生労働省難治性疾患克服 研究事業にIgG4がとりあげられた IgG4関連疾患診断確立の ための研究班 （班長：金沢医科大学 梅原久範） IgG4関連疾患病因病態解明の ための研究班 （班長：関西医科大学 岡崎和一） SS グループ AIP グループ 2010.2 “ IgG4関連疾患”に病名統一 (IgG4-related disease) 佐伯 “いろいろ病名があると論文を書 くときとても大変なので是非とも 病名を統一してもらえませんか。 病因論はあとでゆっくりやること にして、”、 ” 合同班会議で名前の統一を提案 しかし、名前はやはり統一してほしい・・
IgG4関連疾患の歴史
自己免疫性膵炎(AIP)Sjorgen症候群(SS)
Mikulicz病(MD)
1888 Mikulicz LG&SG swelling 1953 Morgan&Castleman Subset of SS 1933 Sjogren KCS 1961 Sarles Chronic inflammatory Sclerosis of the pancreas1995 Yoshida AIP 1972 厚生省SS研究班 1990 日本SS研究会 2001 Hamano IgG4 AIP 2004 MOLPS/MD 研究会 Masakiら MD vs SS Japan 1985-2002 Yamamoto IgG4 MD AIP診断基準 日本、アジア、Mayo clinic 2007 IgG4研究会 2009 厚労省IgG4研究班 2011 IgG4-RDInternational Symposium (Boston) IgG4-RDの歴史(菅井、川) IgG4関連疾患アトラス 2012; 改編 IgG↑ ANA(+) Ly+plasma fibrosis 膵外病変 1995,1999 Saeki 症例遭遇 2003 Kamisawa IgG4-RD
IgG4関連疾患は日本から発信されたが、今その
かなりの部分をハーバード大学、リウマチ科教授の
Stone先生がけん引している
（もともとANCA関連血管炎をやってきた先生であり、
血管炎研究の手法をIgG4-RD研究にとりいれている.
出す論文は皆一流紙に掲載される）
名前の統一
診断に重要な所見の整理
活動性の評価方法とそのValidation:IgG4-RD responder Index
治療法
1
stIgG4-RD International Symposium @Boston MGH; 2011 Oct
Stone JH: Rheumatology, Massachusettes General Hospital/Harvard Univ. Deshpande V: Pathology, Massachusettes General Hospital
Dr. Stone JHの戦略
名前の統一
Recommendations for the nomenclature of IgG4-related disease and its
individual organ system manifestations. Arthritis Rheum. 2012
例） ミクリッツ病→ IgG4関連唾液腺炎、涙腺炎
組織診断の基準
Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease.
Mod Pathol. 2012
IgG4-RD の重要な組織所見
1. リンパ球、形質細胞の密な浸潤
2. 線維化（花筵様線維化） storiform fibrosis
3. 閉塞性静脈炎
他に重要な所見
1. 閉塞のない静脈炎
2. 好酸球増多
Modern Pathol 2012; 25: 1181-92Committee Dr Stone ,MGH
Dr. Khosroshahi, Emory Univ 千葉先生 京都大
岡崎先生 関西医大 梅原先生 金沢医大
Dr. Stone JHの戦略
治療について
International Consensus Guidance Statement on the Management and
Treatment of IgG4-Related Disease. Arthritis Rheum. 2015
シンポジウムにあたりリツキシマブ治療についての論文を一流紙に発表
Rituximab for IgG4-related disease: a prospective, open-label trial.Ann Rheum Dis. 2015
B-cell depletion attenuates serological biomarkers of fibrosis and myofibroblast activation in IgG4-related disease. Ann Rheum Dis. 2015
Plasmablasts as a biomarker for IgG4-related disease, independent of serum IgG4 concentrations. Ann Rheum Dis. 2015
治療方針についてはステロイドでうまく治療できるという日本とかなりの隔たり
---ステロイド使用についてconsensusは得られず
Kubota K, Kamisawa T, ・・ Chiba T.
Low-dose maintenance steroid treatment could reduce the relapse rate in patients with type 1 autoimmune pancreatitis: a long-term Japanese multicenter analysis of 510 patients.
J Gastroenterol. 2017 Jan 6
日本ではステロイドを上手に使っている
Saeki T, Kawano M, ・・, Saito T.
Recovery of renal function after glucocorticoid therapy for IgG4-related kidney disease with renal dysfunction.
Clin Exp Nephrol. 2016 20(1):87-93
IgG4-RKDによる腎機能低下はほとんどの症例でステロイド治療によりある程度回復し、 画像上腎萎縮は進行するものの、回復した腎機能はステロイド少量維持療法により 長期間維持される。 （末期腎不全にいたった症例なし。75%はPSL5mg以下で維持されている） しかし少量ではあるがステロイド長期投与はさけられない → Dr. Stoneはステロイドが大嫌い
IgG4-RD 病因論についての論文
• Zen Y. Th2 and regulatory immune reactions are increased in immunoglobin G4-related sclerosing pancreatitis and cholangitis. Hepatology. 2007
• Tanaka A, Moriyama M, Nakamura S. Th2 and regulatory immune reactions contribute to IgG4 production and the initiation of Mikulicz disease. Arthritis Rheum. 2012
• Maehara T, Moriyama M, Nakamura S. Interleukin-21 contributes to germinal centre formation and immunoglobulin G4 production in IgG4-related
dacryoadenitis and sialoadenitis, so-called Mikulicz's disease. Ann Rheum Dis. 2012
• Tsuboi H, Nakamura S, Sumida T. Analysis of IgG4 class switch-related molecules in IgG4-related disease. Arthritis Res Ther. 2012
• Mattoo H, Stone JH, Pillai S. Circulating Th2 memory cells in IgG4-related disease are restricted to a defined subset of subjects with atopy. Allergy. 2014
• Mattoo H, Stone JH, Pillai S. De novo oligoclonal expansions of circulating
plasmablasts in active and relapsing IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol. 2014
• Wallace ZS, Pillai S, Stone JH. Plasmablasts as a biomarker for IgG4-related disease, independent of serum IgG4 concentrations. Ann Rheum Dis. 2015
IgG4-RD 病因論についての論文
• Mattoo H, Maehara T, Stone JH, Pillai S. Clonal expansion of CD4(+) cytotoxic T lymphocytes in patients with IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol. 2016
• Maehara T, Nakamura S, Stone JH, Pillai SS. Lesional CD4+ IFN-γ+ cytotoxic T
lymphocytes in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis.Ann Rheum Dis. 2017
最初日本を中心にTh2, Tregの重要性をとなえた論文が発表されてきたが、 最近ハーバード大、免疫学教授Pillai先生とStone先生の共同研究から CD4(+) cytotoxic T リンパ球の重要性が指摘されてる ----やっぱりIgG4-RDは自己免疫性疾患？自己抗原がある？ 九州大学とハーバードの共同研究として、日本からもっていった検体を 用いた研究もおこなわれている
IgG4-RD Classification Criteria作成の動き
Flow of Classification Criteria
Entry criteria (Inclusion) Exclusion criteria Absolute criteria Relative criteria Threshold by MDCA Meet threshold Not IgG4-RD IgG4-RD yes
multi-criteria decision analysis)
大体のExclusion criteria, Relative を決めた後、実際の症例507例（IgG4-RD/mimicker)を収集 現在Classification Criteria作成を日、米、欧共同で作成中
