1
タリオン
®
錠 5mg，タリオン
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錠 10mg
タリオン
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OD 錠 5mg，
タリオン
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OD 錠 10mg
製造販売承認事項一部変更承認申請書
添付資料
第 2 部（モジュール 2）
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.4 薬物動態試験の概要文
田辺三菱製薬株式会社
2.6.4 薬物動態試験の概要文 2
目次
略語・略号一覧 ... 3 2.6.4 薬物動態試験の概要文 ... 5 2.6.4.1 まとめ ... 5 2.6.4.1.1 吸収 ... 5 2.6.4.1.2 分布 ... 5 2.6.4.1.3 代謝（動物種間の比較） ... 6 2.6.4.1.4 排泄 ... 6 2.6.4.2 分析法 ... 6 2.6.4.2.1 放射性標識ベポタスチンベシル酸塩及び放射能の分析 ... 6 2.6.4.3 吸収 ... 7 2.6.4.3.1 幼若及び成熟イヌに経口及び静脈内投与時の血漿中放射能濃度推移 ... 7 2.6.4.4 分布 ... 9 2.6.4.4.1 幼若及び成熟イヌの組織-血漿間液容量 ... 9 2.6.4.4.2 幼若及び成熟イヌの組織内放射能濃度 ... 10 2.6.4.4.3 幼若及び成熟イヌの in vitro 血漿蛋白結合及び血球移行性 ... 12 2.6.4.5 代謝 ... 14 2.6.4.5.1 幼若及び成熟イヌの血漿中代謝物... 14 2.6.4.5.2 幼若及び成熟イヌの尿中代謝物 ... 14 2.6.4.6 排泄 ... 15 2.6.4.6.1 幼若及び成熟イヌにおける尿，糞中排泄 ... 15 2.6.4.7 薬物動態学的薬物相互作用 ... 17 2.6.4.8 その他の薬物動態試験 ... 17 2.6.4.9 考察及び結論 ... 17 2.6.4.10 図表 ... 19 参考文献 ... 192.6.4 薬物動態試験の概要文
3
略語・略号一覧
略語・略号 略していない表現（英語） 略していない表現（日本語）
AUC0-8h area under the plasma
concentration-time curve from time zero to 8h
時間 0 から投与後 8 時間までの血漿 中濃度-時間曲線下面積
AUC0-8h,u area under the plasma
concentration-time curve from time zero to 8h based on the unbound drug
非結合型薬物濃度基準の時間 0 から 投与後 8 時間までの血漿中濃度-時 間曲線下面積
AUC0-24h area under the plasma
concentration-time curve from time zero to 24h
時間 0 から投与後 24 時間までの血 漿中濃度-時間曲線下面積
AUCinf area under the plasma
concentration-time curve from time zero to infinity
時間 0 から投与後無限時間まで外 挿した血漿中濃度-時間曲線下面積
AUCinf,u area under the plasma
concentration-time curve from time zero to infinity based on the unbound drug
非結合型薬物濃度基準の時間 0 か ら投与後無限時間まで外挿した血 漿中濃度-時間曲線下面積
BSA bovine serum albumin 牛血清アルブミン
C0 initial plasma concentration after
intravenous administration
静脈内投与直後（時間 0）の初期血 漿中濃度
C0,u initial plasma concentration based on
the unbound drug after intravenous administration
静脈内投与直後（時間 0）の非結合 型薬物濃度基準の初期血漿中濃度
Cmax maximum plasma concentration 最高血漿中濃度
Cmax,u maximum plasma concentration based
on the unbound drug
非結合型薬物濃度基準の最高血漿 中濃度
CL(oral) oral clearance 経口クリアランス
CLtotal total clearance 全身クリアランス
CLtotal,u total clearance based on the unbound
drug
非結合型薬物濃度基準の全身クリ アランス
CLr renal clearance 腎クリアランス
CLr,u renal clearance based on the unbound
drug
非結合型薬物濃度基準の腎クリア ランス
CLr, kidney renal clearance per kidney weight 腎重量当たりの腎クリアランス
CLr, kidney,u renal clearance per kidney weight
based on the unbound drug
非結合型薬物濃度基準の腎重量当 たりの腎クリアランス
eq. equivalent 当量
HPLC high performance liquid
chromatography 高速液体クロマトグラフィー Kp tissue-to-plasma radioactivity concentration ratio 組織/血漿中放射能濃度比 RB blood-to-plasma radioactivity concentration ratio 血液/血漿中放射能濃度比
2.6.4 薬物動態試験の概要文
4
略語・略号 略していない表現（英語） 略していない表現（日本語）
SD standard deviation 標準偏差
t1/2 elimination half-life 半減期
Tmax time to reach maximum plasma
concentration
最高血漿中濃度到達時間
V0 initial volume of distribution after
administration
投与初期の分布容積
V0,u initial volume of distribution based on
the unbound drug after administration
非結合型薬物濃度基準の投与初期 の分布容積
Vd volume of distribution 分布容積
Vdss volume of distribution at steady-state 定常状態の分布容積
Vdss,u volume of distribution at steady-state
based on the unbound drug
非結合型薬物濃度基準の定常状態 の分布容積
2.6.4 薬物動態試験の概要文 5 2.6.4 薬物動態試験の概要文 2.6.4.1 まとめ ベポタスチンベシル酸塩の非臨床薬物動態はタリオン錠初回承認申請時にラットとイヌに ついて資料を提出済みである．今回は小児における体内動態の相違の有無を考察するために， 放射性標識されたベポタスチンベシル酸塩を用い，幼若イヌ（25 日齢）及び成熟イヌ（7～8 ヶ月齢）における薬物動態特性を比較した．以下にその概略を記す． 2.6.4.1.1 吸収 14 C 標識ベポタスチンベシル酸塩（以下，[14C]ベポタスチンベシル酸塩）0.3 mg/kg を幼若イ ヌに経口投与した時，幼若イヌにおける消化管吸収は成熟イヌと比較して緩慢であり，投与後 3 時間で最高血漿中濃度（Cmax）118.7 ng eq./mL に達し，半減期（t1/2）12.4 時間で消失した． また，投与後 8 時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC0-8h）は 0.70 μg eq.･h/mL，無限時
間までの血漿中濃度-時間曲線下面積（AUCinf）は 1.32 μg eq.･h/mL であり，経口クリアランス
（CL(oral)）は 172.6 mL/h/kg であった．[
14
C]ベポタスチンベシル酸塩（0.3 mg/kg）を幼若イヌ
に経口投与した時の薬物動態パラメータは，成熟イヌと比較して Cmaxが 0.52 倍，AUC0-8hが
0.61 倍，AUCinfが 0.70 倍，CL(oral)が 1.54 倍であり，投与初期の血中曝露が低かった．
[14C]ベポタスチンベシル酸塩（0.3 mg/kg）を幼若イヌに静脈内投与した時の初期血漿中濃度
（C0）は 376.4 ng eq./mL，投与初期の分布容積（V0）は 559.8 mL/kg，定常状態の分布容積（Vdss）
は 1032.9 mL/kg であり，t1/2 7.7 時間で消失した．また，AUCinfは 1.49 μg eq.･h/mL，全身クリ
アランス（CLtotal）は 147.1 mL/h/kg，腎クリアランス（CLr）は 107.4 mL/h/kg であった．[
14
C]
ベポタスチンベシル酸塩（0.3 mg/kg）を幼若イヌに静脈内投与した時の薬物動態パラメータは，
成熟イヌと比較して C0が 0.61 倍，V0が 1.56 倍，Vdssが 1.06 倍，AUCinfが 0.86 倍，CLtotalが
1.19 倍，CLrが 1.19 倍であった．これらの結果から，幼若イヌの薬物濃度は成熟イヌに比べて 投与直後で低く，薬物の分布に差があることが示唆された． 2.6.4.1.2 分布 [14C]ベポタスチンベシル酸塩（0.3 mg/kg）を幼若及び成熟イヌに経口投与した時の放射能の 組織内濃度及び組織/血漿中放射能濃度比（Kp）を比較した．幼若及び成熟イヌにおける放射 能の分布パターンは類似しており，共に肝臓，腎臓及び膵臓の放射能濃度が高く，血漿中放射 能濃度の 1～4 倍であり，幼若イヌでは脾臓も高かった．その他の組織は血漿中放射能濃度と ほぼ同等かそれ以下であった．幼若イヌでは脂肪と骨髄を除き，成熟イヌの曝露を上回る組織 はなかった． 幼若及び成熟イヌに[14 C]ベポタスチンベシル酸塩を投与した時の初期血漿中濃度の相違を 考察するために，血漿-組織間液マーカーとして 125 I 標識牛血清アルブミン（[125I]BSA）を用 い，2.5 μg/kg を静脈内投与した時の血漿中放射能濃度推移を比較した．その結果，幼若イヌで は，成熟イヌと比べ，[125 I]BSA の血漿中放射能濃度は約 1/2 で推移し，血漿-組織間液容量は
2.6.4 薬物動態試験の概要文 11 ほぼ同等かそれ以下であった．脂肪と骨髄を除き，幼若イヌでは成熟イヌにおける組織の曝露 量を上回ることは無く，本試験における[14 C]の放射能分布パターンは幼若イヌと成熟イヌとの 間でおおむね類似していた． 表 2.6.4.4－1 幼若及び成熟イヌに[14 C]ベポタスチンベシル酸塩（0.3 mg/kg）を経口投与 並びに[125I]BSA（2.5 μg/kg）を同時に静脈内投与後 4 時間の組織内放射能濃度 組織 放射能濃度 [14C] (ng eq. of ベポタスチン/g or mL) [125I] (ng eq. of BSA/g or mL) 幼若 成熟 幼若 成熟 血漿 59±12 (1.00) 139±14 (1.00) 2.57±0.52 (1.00) 7.06±0.43 (1.00) 血液 58±11 (0.98) 131±5 (0.94) 2.08±0.38 (0.81) 4.31±0.30 (0.61) 大脳 10±2 (0.17) 16±2 (0.12) 0.15±0.04 (0.06) 0.25±0.01 (0.04) 小脳 12±2 (0.20) 18±0 (0.13) 0.16±0.03 (0.06) 0.19±0.01 (0.03) 下垂体 52±19 (0.88) 150±16 (1.08) 0.42±0.28 (0.16) 1.72±0.16 (0.24) 胸腺 58±10 (0.98) 116±6 (0.83) 0.51±0.10 (0.20) 1.09±0.19 (0.15) 心臓 73±17 (1.24) 150±12 (1.08) 0.75±0.11 (0.29) 1.72±0.33 (0.24) 気管 41±5 (0.69) 80±10 (0.58) 1.09±0.30 (0.42) 2.39±0.34 (0.34) 肺 74±10 (1.25) 167±3 (1.20) 1.15±0.35 (0.45) 2.74±0.09 (0.39) 肝臓 137±25 (2.32) 453±30 (3.26) 1.74±0.03 (0.68) 3.65±0.45 (0.52) 腎臓 119±37 (2.02) 535±39 (3.85) 4.13±0.96 (1.61) 8.81±0.17 (1.25) 副腎 58±5 (0.98) 102±4 (0.73) 0.95±0.06 (0.37) 1.71±0.11 (0.24) 脾臓 107±17 (1.81) 151±11 (1.09) N.D. 1.84±0.08 (0.26) 膵臓 98±25 (1.66) 292±40 (2.10) 0.83±0.05 (0.32) 2.12±0.10 (0.30) 脂肪 90±70 (1.53) 20±8 (0.14) 0.56±0.11 (0.22) 0.36±0.17 (0.05) 骨格筋 58±6 (0.98) 118±5 (0.85) 0.46±0.10 (0.18) 0.82±0.12 (0.12) 皮膚 34±1 (0.58) 80±7 (0.58) 0.90±0.13 (0.35) 2.69±0.29 (0.38) 骨髄 74±9 (1.25) 56±2 (0.40) 1.27±0.27 (0.49) 1.05±0.21 (0.15) 動脈 60±10 (1.02) 147±14 (1.06) 0.99±0.09 (0.39) 2.64±0.20 (0.37) 精巣 58±9 (0.98) 126±16 (0.91) 0.86±0.32 (0.33) 2.01±0.20 (0.28) 胃 85±23 (1.44) 141±18 (1.01) 0.96±0.34 (0.37) 2.05±0.36 (0.29) 小腸 91±36 (1.54) 149±16 (1.07) 1.10±0.38 (0.43) 2.56±1.21 (0.36) 大腸 76±4 (1.29) 543±122 (3.91) 0.90±0.26 (0.35) 6.50±6.69 (0.92) （ ）：組織/血漿中放射能濃度比（Kp）を示す． N.D.: 検出限界未満 （平均値±SD, n=3）
2.6.4 薬物動態試験の概要文 12 各種臓器における[14 C]ベポタスチン及び[125I]BSA 由来の[14C]及び[125I]の組織分布率を比較 すると，幼若イヌの腎臓及び成熟イヌの肝臓，腎臓を除いて[14 C]及び[125I]の組織分布率は比較 的良く一致していた．また，幼若及び成熟イヌの[14 C]の Kp 値を比較すると，脂肪及び骨髄に おいて幼若イヌで Kp 値が高く，薬物の組織移行性が異なっていた．一方，脂肪においては[125 I] の Kp 値の相違と比較して[14 C]の Kp 値の相違が大きく，幼若イヌに特徴的な点として脂肪へ の高い移行性が挙げられる．なお，脾臓については幼若イヌの[125 I]濃度が検出限界未満であっ た． 表 2.6.4.4－2 幼若及び成熟イヌに[14 C]ベポタスチンベシル酸塩（0.3 mg/kg）を経口投与 並びに[125I]BSA（2.5 μg/kg）を同時に静脈内投与した後 4 時間の組織 分布率（投与量に対する割合） 組織 組織分布率（%） [14C] ([ 14C]ベポタスチン) [125I] ([125I]BSA) 幼若 成熟 幼若 成熟 大脳 0.13±0.03 0.05±0.01 0.18±0.06 0.06±0.02 小脳 0.01±0.01 0.01±0.00 0.02±0.01 0.01±0.00 下垂体 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00 胸腺 0.03±0.00 0.02±0.02 0.02±0.01 0.02±0.01 心臓 0.21±0.06 0.47±0.08 0.18±0.04 0.46±0.10 肺 0.36±0.06 0.63±0.11 0.47±0.16 0.90±0.17 肝臓 3.57±0.67 5.40±0.22 3.88±0.09 3.80±0.72 腎臓 0.83±0.24 1.18±0.07 2.46±0.53 1.70±0.23 副腎 0.01±0.01 0.00±0.00 0.01±0.00 0.01±0.01 脾臓 0.20±0.06 0.19±0.03 N.D. 0.20±0.03 膵臓 0.12±0.04 0.31±0.05 0.09±0.01 0.19±0.02 精巣 0.00±0.00 0.05±0.02 0.00±0.00 0.07±0.02 N.D.: 検出限界未満 （平均値±SD, n=3） 以上より，[14 C]ベポタスチンのイヌにおける組織移行性は成熟イヌと比較して，幼若イヌに おいて骨髄や脂肪に高い移行性を示すものの，その他の組織においては両者間で大きな差は無 いことが示された．また，幼若イヌを用いた毒性試験［2.6.6.3.4］では，骨髄や脂肪において 毒性学的変化は観察されていないことから，[14 C]ベポタスチンのこれらの組織への高い移行性 に対する毒性学的な懸念は低いと推察された．
2.6.4 薬物動態試験の概要文 17 積放射能排泄率は投与後 24 時間までにそれぞれ 73.6%及び 11.9%であり，投与後 168 時間で は 79.8%及び 18.7%であった．また，その際の放射能の総回収率は 99.2%であった．また，静 脈内投与した時の尿及び糞中への累積放射能排泄率は投与後 24 時間までにそれぞれ 69.0%及 び 16.2%であり，投与後 168 時間では 75.9%及び 22.3%であった．また，その際の放射能の総 回収率は 98.4%であった． イヌにおける[14 C]ベポタスチンの主排泄経路は腎を介した尿中への排泄であり，幼若及び成 熟イヌの間で排泄率に明らかな月齢差は認められなかった．[14 C]ベポタスチンベシル酸塩を経 口及び静脈内投与後の尿中への放射能排泄率の比から算出した[14 C]ベポタスチンの消化管吸 収率は，幼若及び成熟イヌでそれぞれ 100.6%及び 105.1%であった．したがって，経口投与さ れた[14 C]ベポタスチンは，幼若及び成熟イヌにおいて消化管より速やかに，かつほぼ完全に吸 収され，主に未変化体のまま腎を介して尿中に排泄されることが明らかとなった． 2.6.4.7 薬物動態学的薬物相互作用 該当なし 2.6.4.8 その他の薬物動態試験 該当なし 2.6.4.9 考察及び結論 [14C]ベポタスチンベシル酸塩（0.3 mg/kg）を幼若及び成熟イヌに経口及び静脈内投与した時 の血漿中濃度推移は，特に投与初期の時間帯において幼若イヌで低いことが明らかとなった． 薬物投与条件として幼若イヌは摂食条件下，成熟イヌは絶食条件下であり，食餌条件が異なる ことが経口投与時の Cmax及び Tmaxに一部影響を与えていると推察されたが，静脈内投与時の 投与初期の時間帯における影響は食餌条件の違いのみでは説明が難しいため，分布容積に着目 して検討を行った．分布容積に影響を与える要因として，血漿-組織間液容量（分布容積の小 さな化合物）や血漿蛋白結合率などが考えられる．そこで，[125 I]BSA を幼若及び成熟イヌに 静脈内投与した時の薬物動態パラメータから，血漿-組織間液容量を見積もったところ，成熟 イヌの 176 mL/kg に対して，幼若イヌでは 370 mL/kg と，幼若イヌで血漿-組織間液容量が約 2 倍であることが明らかとなった．また，[14 C]ベポタスチンの in vitro 血漿蛋白結合率測定の結 果，幼若イヌにおける非結合型分率は成熟イヌの約 1.3 倍であった． そこで，薬物動態パラメータを非結合型薬物濃度基準で補正した結果を表 2.6.4.9－1及び表 2.6.4.9－2に示す．
2.6.4 薬物動態試験の概要文 18 表 2.6.4.9－1 幼若及び成熟イヌに[14 C]ベポタスチンベシル酸塩（0.3 mg/kg）を経口投与 した時の総薬物濃度基準並びに非結合型薬物濃度基準の薬物動態パラメータ の比較 Cmax (ng eq./mL) Cmax,u (ng eq./mL) AUC0-8h (μg eq.･h/mL) AUC0-8h,u (μg eq.･h/mL) AUCinf (μg eq.･h/mL) AUCinf,u (μg eq.･h/mL) 幼若イヌ 118.7±14.0 (0.52) 62.7±7.4 (0.68) 0.70±0.12 (0.61) 0.37±0.06 (0.80) 1 32±0.46 (0.70) 0.70±0.24 (0.91) 成熟イヌ 227.0±14.8 (1.00) 91.9±6.0 (1.00) 1.14±0.04 (1.00) 0.46±0.01 (1.00) 1 90±0.03 (1.00) 0.77±0.01 (1.00) （ ）：幼若イヌの成熟イヌに対する比率 （平均値±SD, n=3） ,u：非結合型薬物濃度基準の薬物動態パラメータ 表 2.6.4.9－2 幼若及び成熟イヌに[14C]ベポタスチンベシル酸塩（0.3 mg/kg）を静脈内投与 した時の総薬物濃度基準並びに非結合型薬物濃度基準の薬物動態パラメータ の比較 C0 (ng eq./mL) C0,u (ng eq./mL) V0 (mL/kg) V0,u (mL/kg) Vdss (mL/kg) Vdss,u (mL/kg) 幼若イヌ 376.4±23.8 (0.61) 198.8±12.6 (0.80) 559.8±37.8 (1.56) 1060.2±71.5 (1.19) 1032.9±60.2 (1.06) 1956.2±113.9 (0.81) 成熟イヌ 615.9±132.0 (1.00) 249.4±53.5 (1.00) 359.9±89.2 (1.00) 888.7±220.3 (1.00) 972.8±124.8 (1.00) 2401.9±308.2 (1.00) （ ）：幼若イヌの成熟イヌに対する比率 （平均値±SD, n=3） ,u：非結合型薬物濃度基準の薬物動態パラメータ CLtotal (mL/h/kg) CLtotal,u (mL/h/kg) CLr (mL/h/kg) CLr,u (mL/h/kg) CLr, kidney (mL/h/g kidney) CLr, kidney,u (mL/h/g kidney) 幼若イヌ 147.1±31.1 (1.19) 278.7±58.8 (0.92) 107.4±17.7 (1.19) 203.4±33 5 (0.92) 6.1±2.0 (0.35) 11.6±3.7 (0.27) 成熟イヌ 123.1±3.8 (1.00) 304.0±9.4 (1.00) 90.0±3.5 (1.00) 222.2±8.7 (1.00) 17.5±3.0 (1.00) 43.3±7.4 (1.00) （ ）：幼若イヌの成熟イヌに対する比率 （平均値±SD, n=3） ,u：非結合型薬物濃度基準の薬物動態パラメータ [14C]ベポタスチンベシル酸塩をイヌに経口又は静脈内投与後の[14C]ベポタスチンの初期の 血中曝露を反映する全ての薬物動態パラメータにおいて，非結合型薬物濃度基準の補正により， 幼若イヌと成熟イヌとの比が１に近づくことが示された．これにより，幼若イヌと成熟イヌの 血漿蛋白結合率の相違が，投与初期の[14 C]ベポタスチンの血中曝露の相違の一因であることが 明らかとなった．一方，幼若イヌの腎重量当りの腎クリアランスは，非結合型分率の補正によ り成熟イヌの約 1/4 倍まで低下し，幼若期は未熟な腎機能を相対腎重量が大きいことで補って いるものと考えられた． 以上のように，[14 C]ベポタスチンベシル酸塩の経口及び静脈内投与時の幼若及び成熟イヌに おける[14 C]ベポタスチンの薬物動態を比較検討したところ，成熟イヌと比較して幼若イヌで血 漿中薬物濃度の低値が観察され，その差は特に投与初期に大きかった．なお，[14 C]ベポタスチ
2.6.4 薬物動態試験の概要文 19 ンの消化管吸収，代謝及び排泄において幼若及び成熟イヌの間に明らかな相違は観察されなか った．したがって，上述の現象の主な要因として，幼若イヌでは血漿-組織間液容量が成熟イ ヌの約 2 倍であったこと，並びに血漿中総蛋白濃度の違い（特にアルブミン濃度の違い）によ りベポタスチンの非結合型分率が成熟イヌの約 1.3 倍であったことが挙げられた．[14 C]ベポタ スチンの幼若及び成熟イヌの間で観察された種々の薬物動態パラメータの相違は，いずれもイ ヌの成長過程における生理的変化に基づくものであると考察された． 2.6.4.10 図表 本文中に記載した．
参考文献
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Developmental pharmacology: drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med. 2003;349(12):1157-67.
1
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添付資料
第
2 部（モジュール 2）
2.6 非臨床試験の概要文及び概要表
2.6.5 薬物動態試験概要表
田辺三菱製薬株式会社
2.6.5 薬物動態試験概要表 2
目次
略語・略号一覧 ... 3 2.6.5 薬物動態試験概要表 ... 5 2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表 ... 5 2.6.5.2 薬物動態試験：吸収：単回投与 ... 6 2.6.5.2.1 イヌ単回投与試験 ... 6 2.6.5.3 薬物動態試験：分布（１） ... 8 2.6.5.3.1 イヌにおける単回投与時の組織分布... 8 2.6.5.4 薬物動態試験：分布（２） ... 12 2.6.5.4.1 組織分布率 ... 12 2.6.5.5 薬物動態試験：分布：血漿-組織間液 ... 14 2.6.5.5.1 イヌ単回投与試験 ... 14 2.6.5.6 薬物動態試験 ：その他の分布試験（１） ... 15 2.6.5.6.1 血漿蛋白結合（in vitro） ... 15 2.6.5.7 薬物動態試験：その他の分布試験（２） ... 16 2.6.5.7.1 血球移行性（in vitro） ... 16 2.6.5.8 薬物動態試験：代謝：In vivo ... 17 2.6.5.8.1 イヌ血漿中及び尿中代謝物 ... 17 2.6.5.9 薬物動態試験：排泄：尿・糞中 ... 20 2.6.5.10 薬物動態試験：薬物相互作用 ... 21 2.6.5.11 薬物動態試験：その他 ... 22 2.6.5.12 薬物動態試験：考察及び結論 ... 23 2.6.5.12.1 非結合型薬物濃度基準の薬物動態パラメータの比較 ... 232.6.5 薬物動態試験概要表
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略語・略号一覧
略語・略号 略していない表現（英語） 略していない表現（日本語）
AUC0-8h area under the plasma
concentration-time curve from time zero to 8h
時間0 から投与後 8 時間までの血漿
中濃度-時間曲線下面積
AUC0-8h,u area under the plasma
concentration-time curve from time zero to 8h based on the unbound drug
非結合型薬物濃度基準の時間0 か
ら投与後8
時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積
AUC0-24h area under the plasma
concentration-time curve from time zero to 24h
時間0 から投与後 24 時間までの血
漿中濃度-時間曲線下面積
AUCinf area under the plasma
concentration-time curve from time zero to infinity
時間0 から無限時間までの血漿中
濃度-時間曲線下面積
AUCinf,u area under the plasma
concentration-time curve from time zero to infinity based on the unbound drug
非結合型薬物濃度基準の時間0 か
ら無限時間までの血漿中濃度-時間 曲線下面積
BSA bovine serum albumin 牛血清アルブミン
C0 initial plasma concentration of
unchanged drug after intravenous administration
静脈内投与直後（時間0）の初期血
漿中未変化体濃度
C0,u initial plasma concentration of
unchanged drug based on the unbound drug after intravenous administration
静脈内投与直後（時間0）の非結合
型薬物濃度基準の初期血漿中未変 化体濃度
C5 min plasma concentration at 5 min after
administration
投与後，5 分の血漿中濃度
Cmax maximum plasma concentration 最高血漿中濃度
Cmax,u maximum plasma concentration based
on the unbound drug
非結合型薬物濃度基準の最高血漿 中濃度
CMC-Na carboxymethylcellulose sodium カルボキシセルロースナトリウム
CL(oral) oral clearance 経口クリアランス
CLtotal total clearance 全身クリアランス
CLtotal,u total clearance based on the unbound
drug
非結合型薬物濃度基準の全身クリ アランス
CLr renal clearance 腎クリアランス
CLr,u renal clearance based on the unbound
drug
非結合型薬物濃度基準の腎クリア ランス
CLr, kidney renal clearance per kidney weight 腎重量当たりの腎クリアランス
eq. equivalent 当量
GWC gamma well counter ガンマーウェルカウンター
HPLC-RI high performance liquid
chromatograph with radioactivity detector 放射能検出器付き高速液体クロマ トグラフ Kp tissue-to-plasma radioactivity concentration ratio 組織-血漿中放射能濃度比
2.6.5 薬物動態試験概要表
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略語・略号 略していない表現（英語） 略していない表現（日本語）
LSC liquid scintillation counter 液体シンチレーションカウンター
PK Pharmacokinetics 薬物動態 RB Blood-to-plasma radioactivity concentration ratio 血液/血漿中放射能濃度比 SD standard deviation 標準偏差 t1/2 elimination half-life 半減期
Tmax time to reach maximum plasma
concentration
最高薬物濃度到達時間
V0 initial volume of distribution after
administration
投与初期の分布容積
V0,u initial volume of distribution based on
the unbound drug after administration
非結合型薬物濃度基準の投与初期 の分布容積
Vd volume of distribution 分布容積
Vdss volume of distribution at steady-state 定常状態の分布容積
Vdss,u volume of distribution at steady-state
based on the unbound drug
非結合型薬物濃度基準の定常状態 の分布容積
2.6.5 薬物動態試験概要表 7 薬物動態試験：吸収：単回投与（続き） PK パラメータ （14C-ベポタスチン） 経口投与 静脈内投与 幼若 成熟 幼若 成熟 V0 (mL/kg) ― ― 559.8 ± 37.8 359.9 ± 89.2 Vdss (mL/kg) ― ― 1032.9 ± 60.2 972.8 ± 124.8 CL(oral) (mL/h/kg) 172.6 ± 49.5 112.3 ± 1.5 ― ― CLtotal (mL/h/kg) ― ― 147.1 ± 31.1 123.1 ± 3.8 CLr (mL/h/kg) ― ― 107.4 ± 17.7 90.0 ± 3.5 CLr, kidney (mL/h/kg) ― ― 6.1 ± 2.0 17.5 ± 3.0 （平均値 ± SD） ―：非適用 ※投与は14C-ベポタスチンベシル酸塩として投与し，濃度算出および解析は14C-ベポタスチンとして行った．
2.6.5 薬物動態試験概要表 9 薬物動態試験：分布（続き） 組織 放射能濃度 [14C] （ng eq.of ベポタスチン/g or mL） [ 125I] （ng eq.of BSA/g or mL） 幼若 成熟 幼若 成熟 血漿 59±12 (1.00) 139±14 (1.00) 2.57±0.52 (1.00) 7.06±0.43 (1.00) 血液 58±11 (0.98) 131±5 (0.94) 2.08±0.38 (0.81) 4.31±0.30 (0.61) 大脳 10±2 (0.17) 16±2 (0.12) 0.15±0.04 (0.06) 0.25±0.01 (0.04) 小脳 12±2 (0.20) 18±0 (0.13) 0.16±0.03 (0.06) 0.19±0.01 (0.03) 下垂体 52±19 (0.88) 150±16 (1.08) 0.42±0.28 (0.16) 1.72±0.16 (0.24) 胸腺 58±10 (0.98) 116±6 (0.83) 0.51±0.10 (0.20) 1.09±0.19 (0.15) 心臓 73±17 (1.24) 150±12 (1.08) 0.75±0.11 (0.29) 1.72±0.33 (0.24) 気管 41±5 (0.69) 80±10 (0.58) 1.09±0.30 (0.42) 2.39±0.34 (0.34) 肺 74±10 (1.25) 167±3 (1.20) 1.15±0.35 (0.45) 2.74±0.09 (0.39) 肝臓 137±25 (2.32) 453±30 (3.26) 1.74±0.03 (0.68) 3.65±0.45 (0.52)
2.6.5 薬物動態試験概要表 10 薬物動態試験：分布（続き） 組織 放射能濃度 [14C] （ng eq.of ベポタスチン/g or mL） [125I] （ng eq.of BSA/g or mL） 幼若 成熟 幼若 成熟 腎臓 119±37 (2.02) 535±39 (3.85) 4.13±0.96 (1.61) 8.81±0.17 (1.25) 副腎 58±5 (0.98) 102±4 (0.73) 0.95±0.06 (0.37) 1.71±0.11 (0.24) 脾臓 107±17 (1.81) 151±11 (1.09) N.D. 1.84±0.08 (0.26) 膵臓 98±25 (1.66) 292±40 (2.10) 0.83±0.05 (0.32) 2.12±0.10 (0.30) 脂肪 90±70 (1.53) 20±8 (0.14) 0.56±0.11 (0.22) 0.36±0.17 (0.05) 骨格筋 58±6 (0.98) 118±5 (0.85) 0.46±0.10 (0.18) 0.82±0.12 (0.12) 皮膚 34±1 (0.58) 80±7 (0.58) 0.90±0.13 (0.35) 2.69±0.29 (0.38) 骨髄 74±9 (1.25) 56±2 (0.40) 1.27±0.27 (0.49) 1.05±0.21 (0.15) 動脈 60±10 (1.02) 147±14 (1.06) 0.99±0.09 (0.39) 2.64±0.20 (0.37) 精巣 58±9 (0.98) 126±16 (0.91) 0.86±0.32 (0.33) 2.01±0.20 (0.28) 胃 85±23 (1.44) 141±18 (1.01) 0.96±0.34 (0.37) 2.05±0.36 (0.29)
2.6.5 薬物動態試験概要表 11 薬物動態試験：分布（続き） 組織 放射能濃度 [14C] （ng eq.of ベポタスチン/g or mL） [125I] （ng eq.of BSA/g or mL） 幼若 成熟 幼若 成熟 小腸 91±36 (1.54) 149±16 (1.07) 1.10±0.38 (0.43) 2.56±1.21 (0.36) 大腸 76±4 (1.29) 543±122 (3.91) 0.90±0.26 (0.35) 6.50±6.69 (0.92) ( )：組織/血漿中濃度比（Kp 値）を示す． N.D.：検出限界未満 （平均値±SD） ※投与は14C ベポタスチンベシル酸塩として投与し，濃度算出は14C-ベポタスチンとして表示した．
2.6.5 薬物動態試験概要表 13 薬物動態試験：分布（続き） 組織 組織分布率（％） 幼若 成熟 [14C] （14C-ベポタスチン） [125I] （125I-BSA） [14C] （14C-ベポタスチン） [125I] （125I-BSA） 大脳 0.13±0.03 0.18±0.06 0.05±0.01 0.06±0.02 小脳 0.01±0.01 0.02±0.01 0.01±0.00 0.01±0.00 下垂体 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00 胸腺 0.03±0.00 0.02±0.01 0.02±0.02 0.02±0.01 心臓 0.21±0.06 0.18±0.04 0.47±0.08 0.46±0.10 肺 0.36±0.06 0.47±0.16 0.63±0.11 0.90±0.17 肝臓 3.57±0.67 3.88±0.09 5.40±0.22 3.80±0.72 腎臓 0.83±0.24 2.46±0.53 1.18±0.07 1.70±0.23 副腎 0.01±0.01 0.01±0.00 0.00±0.00 0.01±0.01 脾臓 0.20±0.06 N.D. 0.19±0.03 0.20±0.03 膵臓 0.12±0.04 0.09±0.01 0.31±0.05 0.19±0.02 精巣 0.00±0.00 0.00±0.00 0.05±0.02 0.07±0.02 N.D.：検出限界未満 （平均値±SD） 0.00：0.005%未満
2.6.5 薬物動態試験概要表 18 イヌ血漿中及び尿中代謝物（続き） 血漿中代謝物 経口投与 血漿中放射能に占める割合（％） 30 分 3 時間 6 時間 24 時間 幼若 成熟 幼若 成熟 幼若 成熟 幼若 成熟 ベポタスチン 99.2 ± 0.2 98.2 ± 0.5 97.4 ± 1.0 95.3 ± 0.4 97.8 ± 1.6 97.3 ± 0.4 78.6 ± 10.0 79.6 ± 1.7 その他 0.8 ± 0.2 1.8 ± 0.5 2.3 ± 1.6 3.6 ± 0.4 0.9 ± 0.6 1.1 ± 0.4 7.9 ± 8.5 4.4 ± 1.3 回収率 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 99.7 ± 0.6 98.9 ± 0.1 98.6 ± 1.2 98.4 ± 0.1 86.5 ± 4.5 84.1 ± 0.6 静脈内投与 血漿中放射能に占める割合（％） 30 分 4 時間 24 時間 幼若 成熟 幼若 成熟 幼若 成熟 ベポタスチン 98.3 ± 1.1 98.2 ± 0.6 98.5 ± 1.6 97.7 ± 0.6 84.1 ± 5.5 82.7 ± 1.8 その他 1.5 ± 1.1 1.4 ± 0.5 1.1 ± 1.0 1.5 ± 0.2 2.3 ± 4.0 1.4 ± 2.4 回収率 99.8 ± 0.3 99.6 ± 0.3 99.6 ± 0.7 99.2 ± 0.7 86.4 ± 3.6 84.1 ± 1.0 （平均値±SD）
2.6.5 薬物動態試験概要表 19 イヌ血漿中及び尿中代謝物（続き） 尿中代謝物 経口投与 尿中放射能に占める割合（％） 0~4 時間 4~8 時間 8~24 時間 0~24 時間 幼若 成熟 幼若 成熟 幼若 成熟 幼若 成熟 ベポタスチン 96.5 ± 0.9 (17.5 ± 6.6) 97.0 ± 0.8 (24.8 ± 5.7) 95.5 ± 0.6 (37.3 ± 7.4) 95.2 ± 1.1 (23.1 ± 6.9) 89.9 ± 2.5 (17.6 ± 4.6) 91.5 ± 3.2 (21.7 ± 2.8) 93.3 ± 0.3 (71.6 ± 1.8) 94.2 ± 0.6 (69.3 ± 4.0) その他 3.5 ± 0.9 3.0 ± 0.8 4.4 ± 0.6 4.8 ± 1.1 10.1 ± 2.5 8.3 ± 3.2 6.6 ± 0.2 5.7 ± 0.6 回収率 100.0 ± 0.1 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.1 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 99.8 ± 0.1 99.9 ± 0.2 99.9 ± 0.0 静脈内投与 尿中放射能に占める割合（％） 0~4 時間 4~8 時間 8~24 時間 0~24 時間 幼若 成熟 幼若 成熟 幼若 成熟 幼若 成熟 ベポタスチン 97.4 ± 1.7 (32.7 ± 4.4) 96.8 ± 0.3 (30.2 ± 6.4) 93.4 ± 5.7 (21.2 ± 2.7) 95.7 ± 0.8 (18.9 ± 0.5) 95.1 ± 0.8 (17.0 ± 4.6) 93.4 ± 0.6 (16.9 ± 1.1) 94.3 ± 0.9 (70.0 ± 0.3) 95.9 ± 0.7 (66.2 ± 5.9) その他 2.6 ± 1.7 3.2 ± 0.3 6.6 ± 5.7 4.3 ± 0.8 4.9 ± 0.8 6.3 ± 0.6 5.7 ± 0.9 4.0 ± 0.7 回収率 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 100.0 ± 0.0 99.7 ± 0.1 100.0 ± 0.0 99.9 ± 0.0 （ ）：投与量に対する排泄率（％） （平均値±SD）
2.6.5 薬物動態試験概要表
21 2.6.5.10 薬物動態試験：薬物相互作用
2.6.5 薬物動態試験概要表
22 2.6.5.11 薬物動態試験：その他
2.6.5 薬物動態試験概要表 24 非結合型薬物濃度基準の薬物動態パラメータの比較（続き） PK パラメータ 経口投与 幼若 成熟 比（幼若／成熟） Cmax (ng eq./mL) 118.7 ± 14.0 227.0 ± 14.8 0.52 Cmax,u (ng eq./mL) 62.7 ± 7.4 91.9 ± 6.0 0.68 AUC 0-8h (μg eq.･h/mL) 0.70 ± 0.12 1.14 ± 0.04 0.61
AUC 0-8h,u (μg eq.･h/mL) 0.37 ± 0.06 0.46 ± 0.01 0.80
AUCinf (μg eq.･h/mL) 1.32 ± 0.46 1.90 ± 0.03 0.70
AUC inf,u (μg eq.･h/mL) 0.70 ± 0.24 0.77 ± 0.01 0.91
PK パラメータ 静脈内投与 幼若 成熟 比（幼若／成熟） C0 (ng eq./mL) 376.4 ± 23.8 615.9 ± 132.0 0.61 C0,u (ng eq./mL) 198.8 ± 12.6 249.4 ± 53.5 0.80 V0 (mL/kg) 559.8 ± 37.8 359.9 ± 89.2 1.56 V0,u (mL/kg) 1060.2 ± 71.5 888.7 ± 220.3 1.19 Vdss (mL/kg) 1032.9 ± 60.2 972.8 ± 124.8 1.06 Vdss,u (mL/kg) 1956.2 ± 113.9 2401.9 ± 308.2 0.81
AUC inf (μg eq.･h/mL) 1.49 ± 0.28 1.73 ± 0.05 0.86
CLtotal (mL/h/kg) 147.1 ± 31.1 123.1 ± 3.8 1.19 CLtotal,u (mL/h/kg) 278.7 ± 58.8 304.0 ± 9.4 0.92 CLr (mL/h/kg) 107.4 ± 17.7 90.0 ± 3.5 1.19 CLr,u (mL/h/kg) 203.4 ± 33.5 222.2 ± 8.7 0.92 CLr, kidney (mL/h/kg) 6.1 ± 2.0 17.5 ± 3.0 0.35 CLr, kidney,u (mL/h/kg) 11.6 ± 3.7 43.3 ± 7.4 0.27 （平均値 ± SD） ※投与は14C ベポタスチンベシル酸塩として投与し，濃度算出は14C-ベポタスチンとして表示し、薬物動態解析を行った． ※in vitro 血漿蛋白結合率（0.3 μg eq./mL）の各々値を用いて，非結合型薬物濃度基準の薬物動態パラメータに補正した．
