PMDAの紹介 小児用医薬品開発を取り巻く環境 海外の取り組み 日本の取り組み 今後の課題 2

小児用医薬品開発の

現状と課題

独立行政法人 医薬品医療機器総合機構

規格基準部／ﾚｷﾞｭﾗﾄﾘｰｻｲｴﾝｽ推進部

大串 洋子

平成28年6月25日 医療薬学フォーラム2016／第24回クリニカルファーマシーシンポジウム

本発表は発表者の個人的見解に基づくものであり、PMDAの公式見解を示すものではありません。

シンポジウム3 進展する小児用製剤開発の現状と取り組み

–小児用製剤のポイントを知る-

PMDAの紹介



小児用医薬品開発を取り巻く環境



海外の取り組み



日本の取り組み



今後の課題

2



PMDAの紹介



小児用医薬品開発を取り巻く環境



海外の取り組み



日本の取り組み

PMDA：

独立行政法人

医薬品医療機器総合機構

PMDAと厚生労働省

科学的な判断

（例）



医薬品等の審査・調査、治験相談



副作用報告の受理、情報収集・整

理・調査・分析



副作用情報の提供



救済給付金の支給、拠出金の徴収

行政措置等の実施

（例）



審議会への付議、最終的な

承認判断



安全対策の企画・立案



回収・緊急安全性情報発出

指示等安全対策措置の実施



救済判定

リバロ

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PMDAの紹介



小児用医薬品開発を取り巻く環境



海外の取り組み



日本の取り組み



今後の課題

8

添付文書上の「小児」

※平成27年5月現在。PMDA医療用医薬品 情報検索で「効能又は効果／用法及び用量」に「小児」を含むものをカウント

₁₀

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

添付文書数

「小児」あり

「小児」なし

なぜ小児用医薬品はTherapeutic Orphanと言われているか？



添付文書に小児の用法・用量が明記されていない



安全性および有効性における十分なデータがない



しかし、臨床での必要性に迫られ、使用せざるを得ない

製薬企業にとっては採算性が低く、

開発の困難性が高い

Therapeutic Orphan

Shirkey HC, Therapeutic Orphans. J Pediatrics. 1968; 2: 119-120. Editorial comment



対象が新生児から思春期以降まで多様で幅広く、医薬品の剤形や

薬物動態などに関して各年代に応じた検討が必要となる



臨床試験の計画及び同意取得等に小児特有の配慮を要する



対象患者数が少なく、１人あたりの投与量も少ない

本邦だけの特別な問題ではなく、

世界共通の課題

ICH E11 ガイドライン

小児集団における医薬品の臨床試験に関するガイダンス

（2000年12月15日医薬審第1334号）

1. 背景

「現在、医薬品の小児患者のために適切に評価され小児患者に

対する適応を持つ医薬品は限られている。小児への使用が想定

される医薬品については、小児集団における使用経験の情報の

集積を図ることが急務であり、成人適応の開発と並行して小児

適応の開発を行うことが重要である。また、成人適応の承認申

請中又は既承認の品目について、引き続き小児の用量設定等の

ための適切な臨床試験（治験、市販後臨床試験）の実施が望ま

れる。」

ICH：International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for

ICH E11 ガイドライン



一般原則



小児患者には、小児のために適切に評価された医薬品が用

いられるべき



小児患者の各年齢層での情報や、小児用製剤の開発が必要



成人の開発段階において、小児集団を開発計画に組入れる

べき



小児患者の全人性（well-being）を害することなく、小児

患者における医薬品の効果についての知見を得るべき



この責任は企業、規制当局、医療関係者及び社会全体が分

かち合うものである

２．２ 小児用製剤

 小児に対して正確な投与を可能にし，コンプライアン

スを高めるためには小児用製剤が必要である

 様々な製剤，例えば液剤，懸濁剤やチュアブル錠が種

々の年齢の小児患者に対し必要もしくは望まれる

 注射用製剤では，投与量が正確かつ安全に投与される

ような適切な濃度の製剤を開発すべきである

 ある種の添加物によっては，その毒性は小児の年齢群

間又は成人との間で異なることがある



PMDAの紹介



小児用医薬品開発を取り巻く環境



海外の取り組み



日本の取り組み



今後の課題

14

米国の取り組み

年

規制

内容

1997

Food & Drug Administration

Modernization Act (FDAMA)

− 任意の小児開発に対してインセンティブ（6ヶ

月の販売独占権）を規定

1998

Pediatric Rule

− 新薬における小児開発の義務化（特定条件下）

2002

Best Pharmaceuticals for

Children Act (BPCA)

− 優先審査の規定

− Office of Pediatric Therapeutics (OPT) 設立

− Pediatric Advisory Committee 設立

2003

Pediatric Research Equity Act

(PREA)

− 新薬における小児開発（評価）義務を規定

2007

FDA Amendments Act

(FDAAA)

− BPCAおよびPREAの延長

− Pediatric Review Committee (PeRC)設立

− 添付文書への小児試験結果記載義務化

2012

FDA Safety and Innovation

Act (FDASIA)

− BPCAおよびPREAの恒久化

米国の取り組み

BPCA

PREA



任意



未承認薬も含む全ての活性成分に適用さ

れ、成人の効能（疾患）に限定されない



オーファン医薬品にも適用



インセンティブ：6ヶ月の販売独占権



優先審査



義務



新有効成分、新効能、新剤形、新投与経路で

開発/審査中の成人の効能（疾患）のみが対

象



オーファン医薬品は除外



インセンティブ：なし



通常審査

 Written Requests (WR)

- FDAが提案する小児試験概要

- FDAは企業からのProposed Pediatric

Study Request (PPSR)提出に基づき、或

いは自主的にWRを発行する

 Pediatric Study Plan (PSP)

- 企業が作成し、FDAと合意する小児試験概要

- 原則として第Ⅱ相試験後に提出

- 『小児用剤形の開発計画』の項あり

- Waiver（免除）、Deferral（猶予）あり

NDA S ubmis s ion

Phase Ⅰ Phase Ⅱ Phase Ⅲ Post marketing

M a rk e ting A pprov a l

WR issued (BPCA)

PSP modifications

PSP

Agreed PREA

requirements

16

欧州の取り組み

年

規制

内容

2007 Paediatric Regulation

(Regulation (EC)

1901/2006 )

− Paediatric Committee (PDCO)設立

− 新薬における小児開発（PIP提出）の義務化

− インセンティブ

※

_の規定

 Paediatric Investigational Plan (PIP)

- 企業が作成し、EMAと合意する小児開発計画

- 第Ⅰ相試験終了後に提出

- 承認申請時（成人）の添付資料にEMAと合意

したPIPを含める

- 『剤形』の項あり

- Waiver（免除）、Deferral（猶予）あり

※インセンティブ − 新薬／特許期間中の医薬品：6ヶ月の特許補完 証明（ Supplementary Protection Certificate :SPC)期間延長 − オーファン指定医薬品： 2年の市場独占期間追 加 − 特許切れの既承認医薬品：Paediatric Use Marketing Authorization（PUMA）による8年 の小児開発データ保護と10年の販売独占権 NDA S ubmis s ion

Phase Ⅰ Phase Ⅱ Phase Ⅲ Post marketing

M a rk e ting A pprov a l PIP modifications

世界で実施中の小児臨床試験数

www.clinicaltrials.gov 掲載情報

Search Terms：pediatrics, Funder type：Industry

Include only open studies and exclude studies with unknown status (平成28年5月25日時点) ※国内治験については全てを網羅していない可能性があります

小児対象開発の義務化に伴い

欧米では小児臨床試験が多い



PMDAの紹介



小児用医薬品開発を取り巻く環境



海外の取り組み



日本の取り組み



再審査期間



再審査期間の延長（10年）

-

再審査期間中に、必要に応じ小児等における有効性、安全性並びに適

切な用法・用量等に関する情報を収集するための十分な調査を実施す

ること

（1999年2月1日医薬発第107号）

-

小児への使用が想定される医薬品について、承認申請中又は承認後引

き続き小児の用量設定等のための臨床試験を計画する場合にあっては、

再審査期間を１０年を超えない範囲で一定期間延長する

（2000年12月27日 医薬発第1324号）

日本の取り組み 1

小児用医薬品開発を

法的に義務付ける規制はない

20



薬価



小児加算（5～20％）

-

小児に係る効能効果/用法用量が含まれ、比較薬が小児加算適用されて

いない新規収載品（国内で小児効能・効果に係る臨床試験を実施してい

ない場合等を除く）

（2016年2月10日保発0210第1号）

日本の取り組み 2



医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議

（平成22年2月～）



未承認薬使用問題検討会議・小児薬物療法検討会議を発展的に改組



欧米では使用が認められているが、国内では承認されていない医薬

品や適応について、その開発を促進し、日本の医療現場で早期に使

用できるようにする取り組み



特定領域治験等連携基盤整備事業（平成22年度～24年度）

小児治験ネットワーク



全国31の小児医療専門機関により構成



事業採択機関：国立成育医療研究センター



治験を実施しやすい環境づくり

医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議

4

34

15

104

29

185

12

5

84

1

81

63

22

98

9

108

1

43

1

4

1

16

0 50 100 150 200 250 300 350 400 小児WG担当 要望全体 小児WG担当 要望全体 小児WG担当 要望全体 第 Ⅲ 回要望 第 Ⅱ 回要望 第 Ⅰ 回要望 医療上の必要性が高い 医療上の必要性は高くない 検討対象外 検討中 既に開発中

会議の検討状況

会議で検討され、承認された事例

承認日 販売名 有効成分 内容 H28.5.13 セルセプトカプセル250他 ミコフェノール酸 モフェチル ループス腎炎（成人、小児） H27.5.26 ソル・コーテフ注射用100mg他 ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリ_ウム 気管支喘息（成人、小児） H26.11.18 インデラル錠10mg他 プロプラノロール塩酸塩 右心室流出路狭窄による低酸素発作の発症抑_{制（乳幼児）} H26.8.29 ソル・メドロール静注用40 mg他 メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナ_トリウム 治療抵抗性のリウマチ性疾患（成人、小児） H26.5.23 塩酸バンコマイシン点滴静注用_0.5g バンコマイシン塩酸塩 ①MRCNSによる敗血症等，②MRSA 又は MRCNS 感染が疑われる発熱性好中球減少症 （成人、小児、乳児、新生児） H26.5.23 アレディア点滴静注用15mg他 パミドロン酸二ナトリウム水和物 骨形成不全症（小児） H25.6.14 ハイカムチン注射用1.1mg ノギテカン塩酸塩 小児悪性固形腫瘍 H25.3.25 カンプト点滴静注40mg他 イリノテカン塩酸塩水和物 小児悪性固形腫瘍 H24.11.21 ザイボックス錠600mg他 リネゾリド 敗血症、深在性皮膚感染症、慢性膿皮症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、肺炎（小 児） H24.8.24 ディオバン錠20mg他 バルサルタン 高血圧症（小児） H24.6.22 レニベース錠2.5他 ゼストリル錠5他 ノルバスク錠2.5mg他 エナラート細粒1%他 エナラプリルマレイン酸塩 リシノプリル水和物 アムロジピンベシル酸塩 エナラプリルマレイン酸塩 高血圧症（小児） H24.5.25 ケイツーシロップ0.2％ メナテトレノン 新生児・乳児ビタミンＫ欠乏性出血症の予防 H24.5.25 インデラル錠10mg他 プロプラノロール塩酸塩 期外収縮（上室性,心室性）,発作性頻拍の予 防,頻拍性心房細動（徐脈効果）,洞性頻脈,新 鮮心房細動,発作性心房細動の予防（小児）

24

小児治験ネットワーク

特定領域治験等連携基盤整備事業

（平成22年度～24年度）

特定の疾患や患者集団における複数の医療機関の連携が必要な治験等において、

○ 治験依頼者との連絡、窓口機能の一元化

○

中央治験審査委員会（

_IRB）機能

○ 実施中の治験等の進捗管理 等の機能を果たす「特定領域治験等連携基盤」を整備

・

窓口機能が一元化され、効率的になり、コストが減少

。

・ 複数機関に散在する被験者情報が一元的に管理されるた

め、

症例集積の予測が可能

となる。

・ 依頼者が

個々に

医療機関と契約する必要

があり、

負担が大きい

。

・ 治験等の進捗管理の一元化がされておらず、

事業概要

特定領域治験等連携基盤

依頼者が個々の

医療機関と契約

従来の治験実施体制

・窓口機能の一元化

・中央IRB機能

→負担大

依頼者

（企業）

依頼者

（企業）

国立成育医療研究センターを中心とした連携体制

PMDAの取り組み 1



小児医薬品ワーキンググループ（小児WG）



小児医薬品をめぐる問題点を整理し、海外との情報交換等を通じ

て、審査迅速化及び開発促進の方策のための調査等を行う



平成23年11月設置

医薬品審査関係部

安全対策関係部

次世代審査等推進室

他関係各部

事務局（レギ部）

（全体進行管理）

小児WG

Stakeholders：厚生労働省、業界団体、アカデミア等

http://www.pmda.go.jp/rs-std-jp/standards-development/cross-sectional-project/0007.html

₂₆

小児WGの活動



PMDA内の小児用医薬品開発に対する考え方の標準化・内

部発信、および外部発信



小児医薬品について考える会開催（2012年3月）



国内ステークホルダーとの連携・意見交換



AMED研究事業への協力、医療機関や業界団体との意見交換



海外規制当局との連携（International Collaboration）



FDA-EMA Pediatric Clusterテレカン（毎月）



FDAバイテレカン



国内外情報収集



FDA-WS, EMA-WS, DIA, INC, GRiP, TIGRE, etc.



承認・相談事例調査



国内外学会講演、論文投稿



2015年度：学会発表9件、論文投稿1件

106 114 130 132 135 119 115

11

₇

12

18

17

23

17

5

₉

9

11

13

11

19

3

11

14

15

₈

6

1

17.9

23.7

26.9

33.3

28.1

33.6

_32.2

0.0 10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 70.0 80.0 90.0 100.0 0 20 40 60 80 100 120 140 ％ 承認件数

総承認件数

小児新規承認件数

小児一部変更件数

公知件数

%

小児新規承認件数・

小児一部変更件数

は増加傾向、

公知件数

※

_{は減少傾向}

※

_{科学的根拠に基づいて医学薬学上公知と認められ、全部もしくは一部の試験が省略されて申請されたもの}

H21 H22 H23 H24 H25 H26 H27

トラクリア小児用分散錠32mg （肺動脈性肺高血圧症） サブリル散分包500mg （点頭てんかん） ヌーカラ皮下注用100mg （気管支喘息（難治）） アレディア点滴静注用15mg （骨形成不全症） ソル・メドロール静注用40mg他 （治療抵抗性のﾘｳﾏﾁ疾患（成人･小児） インデラル錠10mg他 （右心室流出路狭窄による低酸素発作の発 症抑制（乳幼児）） リバロ錠1mg他 （家族性高ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ血症） タリオン錠5mg他 （アレルギー性鼻炎他） ゾシン静注用2.25他 （発熱性好中球減少症（成人･小児）

小児承認件数の推移

28

小児用法・用量取得品目数の領域別分布

第４分野, 33.16% ワクチン分野, 29.14% 第６分野の１, 32.15% 第１分野, 22.11% 第２分野, 17.8% 血液製剤分野, 21.10% 第６分野の２, 18.9% 抗悪性腫瘍剤分野, 10.5% 第３分野の１, 10.5% 第５分野, 5.2% バイオ品質分野, 4.2% 放射性医薬品分野, 3.1%第３分野の２, 4.2% エイズ医薬品分野, 1.0%_{体内診断薬分野, 1.0%} 第４分野 ワクチン分野 第６分野の１ 第１分野 第２分野 血液製剤分野 第６分野の２ 抗悪性腫瘍剤分野 第３分野の１ 第５分野 バイオ品質分野 放射性医薬品分野 第３分野の２ エイズ医薬品分野 体内診断薬分野

４分野（抗菌剤・抗ウイルス薬等）、ワクチン分野、第６分野の１（呼吸器

International Collaboration

http://www.fda.gov/scienceresearch/specialtopics/pediatrictherapeuticsresearch/ucm106621.htm http://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/PediatricTherapeuticsResearch/UCM451789.pdf

 論点は、小児開発計画（個別の

試験デザインも含む）、安全性

に関する懸念事項等

 2007年8月から2016年3月ま

でに、400薬剤及び126件の

General topicsについて情報交

換された

PMDA HC

30

PMDAの取り組み 2



薬事戦略相談



日本発の革新的な医薬品・医療機器の

創出に向け、有望なシーズを持つ大

学・研究機関、ベンチャー企業を主な

対象として、開発初期から必要な品

質・非臨床試験及び治験に関する指

導・助言を実施する



平成23年7月1日開始

「小児分野の製品」は

優先分野に該当

PMDAの取り組み 3



レギュラトリーサイエンス研究



「小児医薬品及び難病等アンメットニーズ医薬品を含む臨

床開発等におけるモデリングとシミュレーションの活用に

関連する指針等の作成に関する研究」

（平成26年10月～）



母集団薬物動態試験法に関する研究



曝露-応答評価の検討に関する研究



品目横断的解析の検討に関する研究



「小児用法・用量設定のためのPK-PD及びModeling ＆

Simulationの活用に関する検討」

（平成24年8月1日～平成27年3月31日）



研究対象薬剤を小児患者に投与したときのPPKモデルを構築



シミュレーションにより、適切な小児用法・用量を推定

 母集団薬物動態・薬力学解析ガイドライン（案）

H27.12.9-H28.1.13パブリックコメント実施

H28年度中に最終化予定

 曝露-応答評価の検討に関する指針案

小児用医薬品の開発ストラテジーも含まれる予定

ドラフトガイドライン作成中

32



次世代審査体制（申請時電子データ提出）

M&S 事例検討ミーティング

PMDAの取り組み 4

小児WG

オーファンWG

M&S検討プロジェクトチーム

（薬物動態・臨床薬理担当/スペシャリスト、臨床医

学スペシャリスト、生物統計スペシャリスト）

新薬審査部



M&S事例検討ミーティング



M&Sの手法が用いられた事例を審査チーム及び疾患

領域の枠を超えて議論・知識共有・情報蓄積

34



PMDAの紹介



小児用医薬品開発を取り巻く環境



海外の取り組み



日本の取り組み

今後の課題 1



新たな技術の開発と応用



高感度分析法の開発（少ない採血量での解析）



新たな解析方法（Modeling & Simulation等）



情報の活用



各種データベース等の活用によるエビデンスの強化



その他



国際共同治験への参加



既存のデータ（海外試験成績等）を利用した効率的

な開発

36

現状を打破するためには・・・

小児特有の背景を踏まえつつ

斬新で柔軟な発想が必要

ICH E11(R1) ：Addendum（補遺）



Scope and Objectives of the Addendum



Ethical Considerations



Commonality of Scientific Approach



Age Classification and Pediatric Subgroups, and

Neonates



Approaches to Optimize Pediatric Drug Development



Using Existing Data in Pediatric Drug Development



Extrapolation in Pediatric Drug Development



The Use of Modelling & Simulation in Pediatric Drug

Development

最後に



企業、規制当局、医療関係者及び社会全体が自らが

果たすべき役割を認識し、実行することが大切



小児医薬品開発におけるステークホルダーの一つと

して、より良い小児医薬品開発に向けてどのような

貢献ができるか、一緒に考えていきましょう

38

謝辞

PMDA小児WGメンバー

崎山美知代

(ワクチン部)

菅井波名

(新薬一部)

山崎恵里子

(新薬一部)

苗代一郎

(新薬一部)

渡部辰悟

(新薬二部)

一丸勝彦

(新薬三部)

清水玲子

(新薬三部)

西野良

(新薬三部)

竹内 久美子

(新薬四部)

平澤梓司

(新薬五部)

刀根潤一

(新薬五部)

平田雅一

(関西支部)

西村拓也

(再生部)

岡田真由美

(ワクチン部)

田中茉莉子

(ジェネ部)

梶原絵吏

(安全部)

関根祥子

(安全部)

坂口 宏志

(次世代)

佐藤淳子

(国際協力室)

鹿野真弓

(審議役)

林憲一

(審議役)

PMDA

http://www.pmda.go.jp/