再発ALL治療の歴史

再発ALLについて

神奈川県立こども医療センター

チームKCMC

血液・腫瘍科 廣瀬綾菜、櫻井由香里

宮川直将、慶野大

1

第12回TCCSG勉強会①

本日の内容

1. 再発ALLの定義と分類、予後因子

2．再発ALL治療の歴史

3．孤立性髄外再燃の治療

Isolated CNS (ICNS) or testes(ITS)

4. Subgroupにおける治療

T-ALL,Ph1 positive,Infant-ALL

5．高リスクALLに対する新規治療

CAR-T, Blinatumomab, Clo-regimen, Bortezomib, INO,

INO+HyperCVAD, INO+Blinatumomab

1日目

Attention!

• 本日示す内容は、今までのTCCSGの勉強会の趣旨である、

「この疾患が来たら早速明日からでも使用できる内容」

になっております。

しかし、再発ALL、という内容の性質上、

適応外薬や新規治療について満載ですので、

ご容赦くださいませ。

また、時間の都合上、講義時間内には触れられないスライド

については、本日は伏せさせていただきます。

3

本日の内容

1. 再発ALLの定義と分類、予後因子

2．再発ALL治療の歴史

3．孤立性髄外再燃の治療

Isolated CNS (ICNS) or testes(ITS)

4. Subgroupにおける治療

再発とは？

以前は…

➢AIEOP-BFM ALL 2017によれば…

★骨髄で25%以上の芽球

★芽球 5%～25%でClonal abnormalityが

FCM, Cytogenetics/FISH, PCRのいずれかの方法で確認できるなど

最近では…

☆Molecular non-response ；治療終了後にMRD-PCR＞5.0X10

-4

☆Blinatumomab Tower 試験；Blast >5%が組み入れ基準

☆Fusion gene陽性でも治療介入する例もある

5

再発は臨床診断であり、

再発・難治性(relapse/refractory)ALL

の頻度

• Primary refractory 2.4%

N Engl J Med 2012;366:1371-81.

• Relapse 20%

• 再発部位別： 骨髄 70％, 髄外単独再発 20％、複合再発 10％

• 再発時期別： S2 50％、 S3/4、S1の順

ALLの再発様式

7

Blood Cancer Discov. 2020; 1(1): 96–111.

50％

27％

18％

Blood Cancer Discov. 2020; 1(1): 96–111.

1. Second primary

2. Minor cloneがMajor

cloneとして再発

3.1/3.2

Major cloneがMajor

cloneとして再発

4. 複数のsubcloneが再発

再発ALLの治療抵抗性と遺伝子

9

D. Bhojwani & Ching-Hon Pui :Lancet Oncology, 2013;14(6):e205-e217

DNA修復

リンパ球の成熟

_細胞周期

ヌクレオチド代謝

転写の制御

クロマチンリモデリング

予後不良との関連

• IKZF1とTP53 変異が予後不良

Krentz S. Leukemia 2013; 27: 295–304. Hof J. JCO 2011; 29: 3185–93.

• TP53変異/コピー数変化を第一再発患者の11％に認め、EFSが低い。

（9％ vs 49％）

Hof J. JCO 29 (23): 3185-93, 2011 Eckert C,. JCO 37 (36): 3493-506, 2019

• IKZF1 欠失はBFM2002で33％含まれており、予後不良。

しかし、晩期骨髄再発では予後的意義を認めなかった。

Krentz S. Leukemia 27 (2): 295-304, 2013. Eckert C,. JCO 37 (36): 3493-506, 2019

• RAS経路の変異（

KRAS,NRAS<FLT3,PTPN11

)は初回再燃時に40％に認めたが、

独立した予後因子ではない。

Irving J. Blood 124 (23): 3420-30, 2014

• 再発ALLの細胞はグルココルチコイドに対する耐性をもち、 初回診断時と比較して

IC50 が24-357倍高い。

Klumper E. Blood 1995; 86: 3861–8.

再発ALLの予後因子

• 再発時期

• 再発部位

• 白血病細胞の免疫学的表現型(T/non-T)

11

J Clin Oncol 25 (36): 5800-7, 2007

再発時期の分類のまとめ

0

18

36 month

治療

Late IEM

Early IEM

Late BM

Early BM

Early BM & IEM

Late BM & IEM

Very early BM & IEM

治療終了から6か月

診断

St.Jude

COG

BFM

UKALL

BFM-S分類

• 欧州各国のリスク分類に採用（I-BFM）

• 本邦ALL-R08にも採用している

13

極早期；治療開始後 18 か月未満

早期；治療終了後 6 か月まで

晩期；治療終了後 6 か月以降

ALL-R 08 protocol

Blood 101:3835-9, 2003.

UKALL R3リスク分類

• S3とS4と

極早期髄外再発

を

合わせてHRと修正分類

• さらにIRをMRD(TP1)でSRと

HRに層別化

Parker. Lancet. 2010; 376(9757): 2009–17.

HR

HR

St Jude 再発時期の分類

Ko RH, J Clin Oncol 2010;28:648–654. Parker, Lancet Haematol 2019;6:e204–e216.

Leukemia 2018;32:2316–2325、Parker, Lancet 2010;376:2009–2017.

Early relapse (ER)

• 診断から36か月以内のBM単独または複合再発

• 診断から18か月以内の髄外単独再発

Late relapse(LR)

• 診断から36か月以上のBM単独または複合再発

• 診断から18か月以上の髄外単独再発

• LR of B-ALL or late isolated CNS relapses of T-ALL,

chemotherapy alone may be sufficient

Parker C, Lancet Haematol 2019;6:e204–e216.

15

再発ALLにおける予後因子

N = 9

N = 11

N = 25

AIEOPからの報告

対象：S3, S4群

再寛解導入レジメン＋移植

HR群でもMRD陰性なら

移植で予後を改善しうる

Leukemia(2008) 22, 2193-200

17

HR群におけるMRDの意義

MRD@寛解導入1サイクル後（TP1）

CR2における移植直前MRDの意義

• AIEOPからの報告

• 完全寛解で移植した

再発ALL119例のMRD解析

BJH 2018, 180, 680–93

移植前MRDが

移植後再発の予測因子

本日の内容

1. 再発ALLの定義と分類、予後因子

2．再発ALL治療の歴史

3．孤立性髄外再燃の治療

Isolated CNS (ICNS) or testes(ITS)

4. Subgroupにおける治療

T-ALL,Ph1 positive,Infant-ALL

1

st

Relapse B-ALL

21

COG

SJCRH

NOPHO

ALL-REZ BFM

MRC UKALL

COPRALL

JPLSG

各国の臨床試験G

Trial

_Accrual

Years of

Patient Age

_(Years)

Number of

_Patients

Outcomes

ALL-REZ-BFM 2002

NCT00114348

2003-2012 1-18

538

(420 randomized)

5-yr EFS 60%; 5-yr OS

69% (Prot II-IDA arm)

UKALL R3

NCT00967057

2003-2009 1-18

239

(216 randomized)

3-yr PFS 65%; 3-yr OS

69% (mitoxantrone arm)

COG AALL0433

2007-2013 1-30

275*

(271 eligible)

3-yr EFS 64%;

3-yr OS 72%

COG AALL1331

NCT02101853

2014-2019 1-30

220**

(208 randomized)

2-yr DFS 59%; 2-yr OS

79% (blinatumomab arm)

*Late isolated or combined marrow and very early isolated CNS

**Intermediate and high risk only

再発ALLに対するPhase III Trialsの比較

再発ALLを対象とした初めての多施設共同研究

• ALL-REZ BFM 83

• 早期再発、晩期再発、髄外単独再発で層別化

✓CR rate 86.3%（早期再発 78.6%、晩期再発 97.4%）

✓8y-EFS 25%

✓早期骨髄再発は予後不良

23

Henze G. Onkologie 9:92, 1986

再寛解導入レジメンの

強化を計画

再寛解導入レジメンの確立

目的

結果

文献

REZ-BFM 85

HD-MTXの導入

6y-EFS 31%

IDーMTXに対し

優位性なし

Henze. G, et al

Blood. 1991 Sep

1;78(5):1166-72.

REZ-BFM 87

CNS予防を強化

15y-OS 37%

15y-EFS 30%

早期再発とT細胞性

は予後不良

Einsiedel, et al: J Clin

Oncol. 23:7942-7950.

REZ-BFM 90

R3（HD-AraC,

VP-16）の導入

10y-OS 36%

10y-EFS 30%

予後不良群には

移植が必要

Tallen, et al. J Clin

Oncol.28:2339-47

再寛解導入レジメンの確立

• ALL-REZ BFM 85

• HD-MTXの導入

• HD-MTXはID-MTXに対して優位性を示さず

• 2

nd

CR rate 92%, 6y-EFS 31%

✓BM再発治療中のCNS再発が19%

✓18ヵ月以内のBM再発とT細胞表現型が

予後不良因子

25

Henze. G, et al Blood. 1991 Sep 1;78(5):1166-72.

晩期再発、non-T 38%

早期再発、non-T 32%

極早期再発、or T 0%

Fengler R. Hamatol Bluttransfus 33: 511-515, 1990

骨髄早期再発 10%

骨髄晩期再発 30%

髄外単独再発 72%

6y-pEFS

6y-EFS

CNS予防の強化の必要性

早期再発とT細胞性は予後不良

HD-MTX：12 g/m

2

_{, 4h静注}

ID-MTX：1 g/m

2

_{, 36h静注}

ALL-REZ BFM 87

• 大規模コホート研究かつ長期

• MTX 1 g/m

2

、36h静注を採用

• CNS予防を強化

 各コースごとに髄注（CNS(+)：TIT、CNS(-)：IT-MTX）

 1歳以上のCNS陽性患者は頭蓋照射 or CSIを施行

✓ 15y-OS 37%, 15y-EFS 30%

✓ 早期再発とT細胞性は依然として予後不良

ALL-REZ BFM 90

27

Tallen et al. JCO.28:2339-47

Stackelberg A. Blood (2008) 111 (5): 2573–80.

A

PPG

• R３（HD-AraC, VP-6）の導入

• A（早期骨髄[BM]再発）,

B（晩期BM再発）, C（孤立性髄外再発）,

PPG(poor prognosis group）の４つに層別化

• MTX 5g/m2@24h静注 vs 1g/m

2

@36h静注

→有意差なし

✓ 10y-EFS 30%, 10y-OS 36%

✓ A＋PPG群は移植>化学療法（EFS 33% vs 20%）

→BFM85/87と比較してEFSは改善せず

高リスク患者は移植が必要

寛解導入後MRDが最も強力な予後因子

ALL-REZ BFM 95/96

目的：中間リスク群でHCTが必要な患者を識別するためのツールを開発する

MRD<10

-3

_（n=46）

10y-EFS 76%

MRD≧10

-3

_（n=34）

10y-EFS 18%

Eur J Cancer. 2013;49(6):1346-55

MRD<10

-3

_（n=46）

10y-OS 91%

MRD≧10

-3

_（n=46）

10y-OS 32%

寛解導入後MRD陽性患者の予後の改善

• ALL-REZ BFM2002

• 対象：S2

• MRD≧10

-3

にallo-HCT

• MRD＜10

-3

は化学療法のみ

S2群はMRD陽性でも

移植で予後を改善できる

MRD＜10

-3

Chemo群

MRD≧10

-3

HCT群

8y-pEFS

8y-pOS

C Eckert, et al: J Clin Oncol(2013) 31:2736-2742.

MRD≧10

-3

HCT群

MRD＜10

-3

寛解導入療法後のMRD残存が予後と関連

ALL-REZ BFM 2002

対象：S3,S4

Protocol II-IDAのランダマイズ

→明らかな優位性は示せず

C Eckert et al. Leukemia (2015) 1648-55

Re-induction後MRD<10

-3

DFS=58％

MRD≧10

-3

DFS=26％

UKALL－R1

• 256人の再発ALL

• VCR, Epirubicin, ASP, DexのInduction

＋Consolidation(9週ごとに8回)

• 95%が1stCR, 5yEFS 41/56％（M/F)

31

部位と再発時期が

強力な予後因子

BJH. 2000, 108, 531-543

5yEFS 7% (<2yのBM再発）

5yEFS 77％(>2.5y 髄外再発）

UKALL-R2

• 全再発の150例に対して

後方視的に検討

• R1と同じ治療で93％が

2CRに到達

• 時期、部位、免疫学的表現型が

予後因子

• S3/4は移植が必要

Roy A. Br J Haematol 130: 67-75, 2005.

S1

S2

S3/4

UKALL-R3

33

UKALL-R3

・寛解導入療法でのIDAとMITのランダマイズ

IDA<<MIT → 中間解析以降はMIT

・IR群の移植適応を寛解導入療法後のMRDで

MIT

IDA

MIT

IDA

35

UKALL-R3型寛解導入療法後の

MRD >10

-4

を移植適応とすることの妥当性

Chemo群は

IDA≒MIT

再寛解導入後の

MRD0.01% 以上

でHCTを推奨

JPLSG IntReALL 2010 SR protocolより

Lancet Haematol 2019;6: e204–16

PFS

Low-MRD

High-MRD

2

nd

_{CR after induction: 96% (220/228)}

IKZF1, NR3C1,PAX5はHigh-MRDと関連あり

MRD evaluated (192)

HR

HCT (92)

2

nd

CR (58)63%

HCT群 (110) nonHCT (14)

TRM (13)

relapse (4)

relapse (21)

LR

HCT (11)

chemo群(82)

TRM(1)

chemo(70)

2

nd

CR (49)70%

TRM(2)

relapse(19)

なぜ、UKALL R03でMITは勝ったのか？

アントラサイクリン系

• ダウノルビシン

• ドキソルビシン

• エピルビシン

• イダルビシン

≠

アントラキノン系

• ミトキサントロン

MIT(+) IDA(-)

✓ Imatinibとの相乗効果

✓ RNAへの結合（RNA-adduct)

✓ Rac1 GTPase阻害（kinase阻害活性）

✓ Calcireticlinを介したICD（immunogenic cell death）

トポイソメラーゼII阻害作用を有する抗がん剤

ポドフィロトキシン

• エトポシド

アラキノン骨格

アラキノン骨格

ミトキサントロン

ダウノルビシン

Med Res Rev.2016;36(2):248-99.

Cell Mol Immunol.2009;6(6):469-75.

UK R3と、BFM-REZ2002

のどちらのRe-Inductionが良いか？

• I-BFM SG Resistant Disease 委員会

（2009年）

• R3 のMIT 群(112名) vs REZ BFM 2002群(320 名)

→再発までの期間で補正した無増悪生存率を比較すると

R3 MIT群とREZ BFM群では

有意な差は認められない。

再発プロトコールの結果は初発時治療プロトコールに影響を受ける

英国初発レジメン

→

再発時にREZ BFMレジメン？?

BFM初発レジメン

→

再発時にUKALR3レジメン？?

39

JPLSG IntReALL SR 2010 ver.3.0より引用

IntReALL 2010

• 寛解導入療法をランダム化

• 対象；SR群

• 目的；ALL-R3/ALL-REZ BFM2002

治療標準レジメンの比較

寛解導入レジメン

寛解導入期間 化学療法のイメージ

移植適応MRD

_{(寛解導入後）}

Arm A

REZ BFM

DEX, HD-MTX,

AraC, VP-16,

(TIT)

4

weeks

短期ブロック型

>10

-3

Arm B

UKALL

R3(MIT)

DEX, VCR, MIT,

L-Asp

(MTX-IT)

5

weeks

持続・反復型

>10

-4

IntReALL

41

ALL-REZ

BFM

UKALL R3

Epratuzumab armは日本では不参加

Arm A

Arm B

POG8303

• 297人の治療後6ヶ月未満の

骨髄再発患者に対し、

4剤再寛解導入療法

（PVDA：PSL, VCR, DNR, ASP）

の有効性を検討

• 2

nd

CR rate 82%

G R Buchanan Blood. 1988;72(4):1286-92.

POG8304

43

Sadowitz PD: Blood 81: 602-9, 1993.

晩期骨髄再発の生存率を改善する試み

DOX/PSL(regimen1) vs Ara-C/VM-26(regimen2) →有意差なし

✓ 2ndCR-rate 97%

✓ 4y-EFS 37±6%

初診時年齢＜10y, 再発時WBC＜5000/μL, 初回寛解期間≧54m が予後良好因子

SJCRH R11

晩期骨髄再発に対するintensive rotational

combination chemotherapy の有効性

対象：34人の小児および若年成人（4～23歳）

✓ 2

nd

CR-rate 97%

✓ 5y-EFS 65％, 5y-OS 79％

SJCRH R15

45

N Hijiya. Leukemia 18, 1581–6(2004)

寛解導入療法における低用量エトポシドの臨床効果を評価

最初の1週間の投与でPB/BM-blastは有意に減少

✓ 5y-EFS 52.0％（晩期再発）、20.0％（早期再発）→結果は芳しくなかった

AALL01P2

• 124人の再発ALL患者

• 35day Re-induction後

Flow-MRD(0.01％)で層別化

✓CR2 rate

Early relapse :68%

Late relapse :96%

Early relapse (ER,n=69)

Late relapse (LR,n=51)

←ALL patients

MRD≦0.01％

MRD＞0.01％

✓Block1後MRD ≦0.01% →

1yEFS 80％

MRD≦0.01％

MRD＞0.01％

MRD≦0.01％

MRD＞0.01％

80％

58％

・MRDの有用性

・T-ALL 5/7が非寛解

→新規治療の必要性

COG study AALL1331

LR: late relapse and MRD negative

IR : late relapse and MRD positive

HR: early relapse

三重大学豊田秀実先生スライド

R3 MIT

AALL1331

1

R3 Mit

対象：早期再発のHR群および

晩期再発でMRD陽性のIR群

2

MRD response <0.01%

AALL1331

49

Arm B

Blina

Arm A

R3

21％

79

%

• 寛解導入後のHSCT前のconsolidation治療として,

Blinaは毒性が低く,MRD responseも良く,OS/DFSを改善させる

2 year DFS:

Arm B: 59.3%

Arm A: 41.0%

2 year OS:

Arm B: 79.4%

Arm A: 59.2%

AALL1331

日本の再発小児ALLの治療成績

ALL08 protocolより

51

S2群の移植割合が高いにもかかわらず諸外国にまさる治療成績とはいえない

CNS 単独再発群の成績が不良

ALL-R08-I/II

対象：Non-TのS2

寛解導入療法終了後MRDに

より移植適応を決定

ALL-R08-II

Non-T S2

arm-A

化学療法

±Rad

arm-B

SCT

±Rad

arm-A/B

施設判断

53

ALL-R14

再発および寛解導入不能小児ALL に対する

前方視的観察研究

および再発および寛解導入不能小児ALL 試料を用いた

基礎研究

前方視的観察研究

・全体、第一再発各リスク別、再発回数別2 年無イベント生存率(EFS)

・再寛解導入率における

クロファラビン

使用のその他レジメンに対するオッズ比

再発および寛解導入不能ALL 試料を用いた

基礎研究

ALL-R19-BLIN

小児の複数回再発・難治ALLに対する

少量シタラビンとブリナツモマブによる寛解導入療法の第II相試験

キックオフミーティング＠JPLSG全体会議.2020.6.12

Short Break

• 次は、ALLの髄外再発について,またSubgroupの治療についてです。

• B-ALLに対する新規治療は2週目にご期待ください。

Isolated extramedullary relapse

CNS

Testis

Isolated extramedullary relapse

⚫髄外再発は、中枢神経系 (CNS) → 精巣 の順に多い。

⚫他には皮膚、肝臓、腎臓などにおける再発がある。

16.0％

18.2％

24.5％

早期骨髄単独

早期複合

晩期骨髄単独

晩期複合

髄外単独

極早期骨髄

T-ALL

孤立性髄外再発は、骨髄単独再発より経過が良好である

ALL-REZ BFM 90

髄外単独再発でも微小な骨髄浸潤が存在する

⚫髄外単独再発と診断された 64例

(CNS 39例, Testis 21例, Other 4例)

→Submicroscopic BM involvement (≥10

-4

_{) 46例 (72%)}

(CNS 31例, Testis 12例, Other 3例)

Hagedorn N. Blood. 2007;110:4022-9.

60％

30%

≥10

-4

<10

-4

P=.13

65%

24%

≥10

-4

<10

-4

P=.012

Submicroscopic BM involvement と EFS

Submicroscopic BM involvement と relapse

微小な骨髄浸潤が多い方

がEFSも再発率も悪い

↓

局所療法だけでなく、

全身化学療法が必要

ALL-REZ BFM / COOPRALL

晩期髄外単独再発の治療方針

• 局所 (CNS, testis) に対する治療強化

(放射線照射 etc) + 全身化学療法が必須

• SCT の有効性は示されていない

Isolated extramedullary relapse

CNS

Isolated central nervous system relapse (ICR)

⚫Isolated CNSの累積発生率: 1990年以降に治療された患者の0.6-5%

Pui CH. Lancet Oncol. 2008;9:257-268.

⚫COGからの報告: ICR 5yの再発後生存

Early

(<18 months)

: 43.5%

Intermediate (18-36 months) : 68.0%

Late

(≥36 months)

: 78.2%

Nguyen K. Leukemia. 2008;22:2142-50.

⚫ICR に対する標準治療は、

Barredo JC. J Clin Oncol. 2006;24:3142-9.

POG 9412 study

中枢神経強化相

HR

POG 9412

4y-EFS

BCP-ALL 全体; 70.1%

HR; 51.6%, LR; 77.7%

Barredo JC. J Clin Oncol. 2006;24:3142-9.

先行試験 POG 9061

(LRでも24/15 GyのCSIを使用）

4y-EFS

BCP-ALL 全体; 71.1%

High risk; 46.2%, Low risk; 83.3%

Ritchey AK. J Clin Oncol. 1999;17:3745-52.

COG 1996-2014年に治療された再発ALL 1967例

iCNS 5y-OS 59% から 65%に改善 (p = 0.15)

(1988-2002, Nguyen. Leukemia 2008)

8y-LFS 66%

8y-LFS 58%

再発時期を問わず、CNS単独再発

に対する2

nd

_{CR での}

HLA-matched sibling HCT

の優位性を認めなかった。

CNS単独再発に対するSCTの有用性

Lew G. Haematogica. 2020; doi: 10.3324/haematol.2019.237230.

AALL0433

・Very early iCNS relapse

(<18 months)

3y-EFS 41.4%

3y-OS

51.7%

HCT (+), n=7

3y-DFS 71.4%

3y-OS

71.4%

HCT (-), n=21

3y-DFS 28.6%

3y-OS

42.9%

➢ Late ICR には、 24 Gy cranial +sysyemic +

intrathecal chemotherapy

➢ Very early and Early ICR

Very early と Early and late combined-CNS (MRD levels ≥ 10

-4

₎

にはHCT を推奨

➢ HCT 群

34例中、第2再発 9例 (26.5%)

Non-HCT 群

CNS-Rに対するCAR-T

神経学的後遺症のある3名のCNS再発に対して、

5週から7か月の間にCAR-Tを行った

→ 1例はCRSを起こしたが、1年以上神経学的進行なし

Rubinstein JD. PBC. 2020:DOI: 10.1002/pbc.28199.

難治/再発性 EM B-ALL 7例に対するCAR-T

中央値18か月で、6/7例が無病生存 (残りの1例は Alive with disease)

Rubinstein JD. BBMT. 2020:DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2020.07.036.

神経学的後遺症や頭蓋照射後のCNS再発症例に対する

治療選択肢となる

How I treat relapsed isolated CNS

Hunger S. Blood. 2020:doi: 10.1182/blood.2019004043.

CAR-T ？

全脳全脊髄照射が全脳照射 (18Gy?)

より優れているというエビデンスはない

Isolated extramedullary relapse

CNS

Testicular relapse

• 聖域とされていた精巣でも、大量MTX療法の導入後は再発リスクも低下し、

精巣浸潤を有する初発ALLに対してかつてはルーチンに行われていた放射線

照射も省略されるようになった。

• 孤発性の精巣再発は非常にまれ:

近年のALL治療を受けた男児のうちの

0.5-2%

とされる。

• 治療効果は再発時期に左右される:

3yrEFS: 治療中再発

約40％

,晩期再発

約85％

• 標準的アプローチとしては化学療法と局所放射線治療である。

• 局所療法として、放射線治療と精巣摘除術、どちらが適当かは明らかではない。

•

放射線治療を省略できるか？の検証試験

•

N=40

•

孤発性の精巣浸潤病変を有する (要biopsy)

•

再発時18ヶ月~<30歳

•

CR1 ≥18ヶ月

•

診断時にM1 marrow (<5% blasts)

•

HD-MTX 5 g/m

2

_{と引き続く再寛解導入化学療法}

•

Induction後に精巣腫大が残れば biopsy

•

Positiveの場合のみ放射線照射(24Gy bilateral)

COG AALL02P2

初回寛解導入療法後に良好な反応が得られた孤立性精巣再発の

患者に対しては、放射線治療を省略ができる可能性がある？？

•

Puiさんの疑問

•

6人の非照射患者は2回目の精巣再発のために

再治療（同種造血細胞移植を含む）を必要としている。

•

この研究は精巣照射の有無を比較するように設計されていないため、

この介入が臨床転帰に及ぼす影響を評価することは困難である。

•

MRDとの関係はどうなの？

•

Induction後にbiopsy(無し)群でのoccult testicular leuemiaが評価されていない。

•

早期再発（<診断後18ヶ月）で放射線照射が必要かどうかは論じられていない。

•

N=7

•

再発ALLに対してallo-SCTを受けた96人の中で精巣単独再発した7人

•

SCT前に1人(#3)は片側の精巣摘出術を、2人(#6,7)が局所照射を受けている。

•

SCT後の局所療法は、既照射の場合は精巣摘除術を、それ以外は局所照射がなされている。

•

7人中5人が2回目のHSCTを受けずに長期生存している。

L ETTER TO TH E ED I TO R

I solated testicular relapse after allo-SCT in boys with AL L : outcome

without second transplant

Bone M arrow Transplantation (2010) 45, 397–399; doi:10.1038/bmt.2009.138; published online 22 June 2009

I solated testicular relapse (I TR ) of A L L after allo-SCT is an uncommon event and a signifi cant management dilemma. Case reports of therapy for I TR post-SCT are few, and therapeutic options range from palliation to second transplantation (see online Supplementary Table 1). H ere we report the largest series to date of seven boys with I TR post-SCT, treated at a single institution with systemic chemotherapy and without a second SCT. F ive of the seven boys remain in remission. BM samples for two boys were available during the entire course of their disease for comparison of minimal residual disease (M R D ) before and after SCT.

A retrospective review of the management and outcomes of boys with I TR post-SCT identifi ed from the Sydney Children’s H ospital (SCH ) database from 1979 to 2008 was undertaken. M R D analysis was performed on BM using real-time quantitative PCR detection of patient-specifi c rearrangements of I g heavy and kappa chain genes and T-cell receptor delta and gamma genes according to established methods.1

A total of 96 allo-SCTs for boys with A L L were performed, and seven (7.3% ) cases of I TR post-SCT were identifi ed. The characteristics of these patients are detailed in Table 1. The median age at initial diagnosis was 3.2 years (range 2.1–8.6 years), and no patient had initial testicular involvement. A ll boys received standard therapy according to the era-specifi c national A L L study, except patient 4 who initially presented with a B-cell non-H odgkin’s lymphoma and subsequently had a BM relapse with A L L .

A t fi rst relapse, all the patients received systemic reinduction chemotherapy and those boys who had testicular involvement received local therapy with unilateral orchidectomy (patient 3) or radiation (patients 6 and 7). N one of the patients received testicular biopsies or prophylactic testicular radiation boosts as part of con-ditioning for SCT, and no patients experienced chronic G VH D .

The median time to I TR post-SCT was 12 months (range 4–27 months), and all patients were offered therapy with curative intent. Patient 1 received reinduction with pre-dnisolone, vindesine, daunorubicin, L-asparaginase and

intrathecal M TX , followed by 18 months of cyclical maintenance consisting of prednisolone, vincristine, daunorubicin, mercaptopurine, cytarabine and oral and intrathecal M TX . Patient 2 received reinduction with prednisolone, teniposide, cytarabine and L-asparaginase

followed by 2 years of cyclical maintenance with predni-solone, vindesine, thioguanine, and oral and intrathecal M TX . Patient 3 received reinduction with idarubicin, M TX andL-asparaginase followed by an unspecifi ed maintenance

programme. Patient 4 received reinduction with dexa-methasone, vincristine, daunorubicin, L-asparaginase,

teni-poside, cytarabine and triple intrathecal therapy (M TX , cytarabine and hydrocortisone), followed by 2 years cyclical maintenance with dexamethasone, vindesine, thio-guanine, M TX , cytarabine, L-asparaginase, oral etoposide,

CY and triple intrathecal therapy. Patient 6 did not receive reinduction therapy and had 2 years of cyclical main-tenance with dexamethasone, vincristine, mercaptopurine, oral and intrathecal M TX , thioguanine, CY , teniposide and cytarabine. Patients 5 and 7 received treatment according to arm 1 of protocol POG 8304,2 _{which consisted of}

reinduction with prednisolone, vincristine and doxorubicin, followed by continuation therapy with cyclical mercapto-purine, M TX , prednisolone, vincristine, doxorubicin, CY , and a late intensifi cation phase using prednisolone, vincristine and doxorubicin. On this protocol, the central nervous system chemoprophylaxis was with triple intra-thecal therapy and treatment was for a total of 88 weeks.

L ocal therapy post-SCT was determined by any previous local therapy— orchidectomy was performed in those boys previously irradiated and radiation therapy administered to the remainder. N one of the patients received a second SCT. The median survival post-I TR was 61 months (range 23–209 months), and a time to I TR of greater than 12 months from SCT was associated with a favourable prognosis. Five (71% ) of the boys are currently alive, four are long-term survivors and one is in remission at the completion of therapy. Two of the boys have died, both of whom had I TR less than 12 months after SCT— patients 1 and 3 suffered a BM relapse 28 and 11 months, respectively after I TR and died of progressive disease. M R D data were available for the most recent two boys (patients 6 and 7) and is shown in Figure 1. Both boys had M R D detectable in the BM at the time of marrow relapse, but not at the time of clinical I TR .

A ttempted strategies to prevent testicular relapse post-SCT have included identifi cation of residual leukaemia through bilateral testicular biopsies before transplant3 _or

the inclusion of a testicular radiation boost during conditioning.4 _{Pre-symptomatic testicular biopsy was}

pre-viously widely performed but has not been shown to improve long-term survival.5 _{D iagnostic accuracy of}

biopsies can be improved by M R D testing of testicular tissue6 _{but is of limited value in the absence of routine}

testicular sampling. The addition of a testicular radiation boost to conventional TBI -based conditioning, while

Bone Marrow Transplantation (2010) 45, 397–399

& 2010 Macmillan Publishers Limited All rights reserved 0268-3369/10 $32.00 www.nature.com/bmt

reducing the risk of testicular relapse, is accompanied by

signifi cant endocrine sequelae and would be an untargeted

therapy affecting all boys.

L ocal therapy alone is insuffi cient for long-term survival

as without systemic therapy BM relapse will almost

inevitably follow I TR . M anagement strategies which have

resulted in long-term survival of patients with I TR

post-SCT have included orchidectomy or radiation with oral

chemotherapy,

7

_{local therapy with intensive systemic}

chemotherapy (as in this report) and second SCT.

8

_The

reported chemotherapy regimens are heterogeneous, and

our institution has recently used the POG 8304 protocol

2

with good results and minimal toxicity.

The testes have long been considered a ‘sanctuary site’

for leukaemia, with the blood–testis interface providing

a barrier to chemotherapy, and TBI not always effective

in preventing testicular relapse post-SCT. I TR is

conven-tionally defi ned as testicular involvement with o 5%

leukaemic blasts in the BM on light microscopic assessment.

The advent of M R D techniques now permits detection of

sub-microscopic BM involvement in cases of apparent I TR ,

and while M R D appears to be a prognostic factor in

apparent isolated central nervous system relapses, its value

in testicular relapse remains to be determined.

9

_{I n the two}

boys reported here for whom M R D data was available, both

were M R D negative in the BM at time of I TR post-SCT,

supporting the concept of the testes as a sanctuary site and

suggesting that marrow M R D should be further studied as a

prognostic factor in this patient population.

VA Bhadri

1

_{, M R M cG regor}

1

_{, N C Venn}

2

_{, N H ackenberg}

2

_,

SJ R ussell

1

_{, M D N orris}

2

_{, M H aber}

2

_{, R Sutton}

2

_and

G M M arshall

1,2 1

_{Centre for Children’s Cancer and Blood D isorders, Sydney}

Children’s H ospital, Sydney, Australia and

2

_{Children’s Cancer I nstitute Australia for M edical Research,}

Sydney, Australia

E-mail: gmarshall@ ccia.unsw.edu.au

Acknowledgements

This research

was supported

through

grants from

the

N H & M R C and the Cancer Council of N SW . Standardisation

and quality control of M R D testing was supported by the ESG

-M R D -A L L . VB received a F ellowship from the Steven W alter

F oundation. Children’s Cancer I nstitute A ustralia for M edical

R esearch is affi liated with the U niversity of N ew South W ales

and Sydney Children’s H ospital.

References

1 Sutton R , Bahar A Y , K wan E , G iles JE , Venn N C, Tran S et al.

I mproving minimal residual disease detection in precursor

B-A L L based on immunoglobulin-kappa and heavy-chain gene

rearrangements. L eukemia 2008; 22: 2265–2267.

2 W offord M M , Smith SD , Shuster JJ, Johnson W , Buchanan

G R , W haram M D et al. Treatment of occult or late overt

testicular relapse in children with acute lymphoblastic leukemia:

a Pediatric Oncology G roup study. J Clin Oncol 1992; 10:

624–630.

Table 1

Clinical characteristics of patients with isolated testicular relapse (I TR ) after SCT

Patient 1 2 3 4 5 6 7

Site of fi rst relapse BM BM T+ CN S BM BM BM + T BM + CN S+ T

CR 1 duration (months) 24 32 28 11 30 24 27

SCT M SD M SD M SD M SD M SD M SD U CB

Conditio ning CY /TBI BU /CY /M el BU /CY BU /CY /Etop BU /CY /Etop TT/CY /TBI TT/CY /TBI G V H D (acute) N il G rade I G rade I N il G rade I G rade I I I G rade I I

Time from SCT to I TR (months) 7 18 6 27 12 4 13

Outcome post-I TR (months) 28 + 209 28 + 134 + 146 + 61 + 26

A bbreviations: CN S ¼ central nervous systems; Etop ¼ etoposide; M el ¼ melphalan; M SD ¼ H L A -identical sibling donor; T ¼ testes; TT ¼ thiotepa; U CB ¼ unrelated cord blood.

Patient 6

lo

g

10

M

R

D

-4

-3

-2

-1

0

+ve

-ve

Patient 7

Years from presentation

lo

g

10

M

R

D

0

-4

-3

-2

-1

+ve

-ve

1

2

3

0

4

5

1

4

5

0

2

3

Figure 1

M inimal residual disease (M R D ) was measured at several stages of therap y for patients 6 (a) and 7 (b). Both patients had a combined relapse involving BM and testes (black arrow) and had M R D detectable in the marrow collected before SCT (white arrow). Both patients had an isolated testicular relapse post transplant with no detectabl e residual disease in the marrow (striped arrow). F ollowing treatment they remain in CR 3 and M R D negative.

Letter to the Editor

398

Bone Marrow Transplantation

再発ALLのSubgroup

T-ALL

Ph+ALL

Infant ALL

Winter SS. JCO. 2018;36:2926–34.

Dunsmore KP. JCO. 2020; PMID: 32813610

参考: 2019/1/17

TCCSG勉強会 小児ALL層別化治療の成り立ち

COG AALL0434

79

・T-ALL (初発・～31歳）

・T-ALL 1,562例

・HD-MTX or Capizzi

・NEL (IR&HR) ±

・CRT (IR&HR)

・Capizzi & NEL :5y-DFS 91％

(n=147)

・CNS再発がNEL (+) で有意に低い

→初発T-ALLにNELの有用性

RTC

2 x 2

5yEFS 83.8%

5yOS 89.5%

再発時のT-ALLの特徴

• CCG1961プロトコールで治療した2078人の初発ALL患者

• T-ALLのほとんどが2年以内に再発

ME

:WBC ≥ 200 x 10

9

_/L

再発T-ALL

• 再発後の10y-OS <25％

• 再寛解率: 30-40%

• Curative treatment: 造血細胞移植が唯一

Molecular profiling

• 例）NUP214-ABL1, AGGF1–PDGFRβ fusion-positive

T-ALLに対するTKI

• 例) ETP-ALLにおけるJAK-STAT系阻害薬の基礎的研究

Maude SL. Blood. 2015;125:1759-1767.

Zabriskie M. Haematologica. 2018;103:e87-e91.

Tsurusaki Y. PBC. 2020;67:e28019.

Clarke S. Leuk Res. 2011;35:e131-3.

Reimsmuller B. BJH. 2009;144:559-70.

Raetz EA. Hematology. 2016;2016:580–8.

NEL monotherapy

Berg SL. J Clin Oncol. 2005;23:3376-82.

症例数

121 例 (R/R T-ALL&T-NHL, 11.5 years)

Response rate

(CR/PR)

1

st

_{rel → 55%}

>2

nd

_{rel → 27%}

Rel with CNS(+) → 33%

Extramedullary rel → 14%

Toxicities

>Gr3 neurologic AE 18%

Deangelo DJ. Blood. 2007;109:5136-42.

症例数

39 例 (R/R-T-ALL;26, T-LBL;13, (成人))

Response rate

CR+CRi: 31%

CRp: 10%

1y-OS: 28%

⚫R/R T-ALL, LBLの21歳未満を対象

⚫Phase 4 study

⚫症例数: 28例 (T-ALL; 17, T-LBL; 11)

⚫CR+CR without full hematological recovery: 39.3%

⚫NEL治療後の造血細胞移植: 46%

⚫AEs/treatment-related AEs: 46%/21%

NEL monotherapy

Zwaan CM. BJH. 2017;

179:284–93.

OS

EFS

83

NEL+VP-16 +CY

(NEC)

Commander LA. BJH. 2010;150:345–51.

Luskin MR. BJH. 2016;174:332–4.

・R/R T-ALL/lymphoma (n=7, 2-19y)

・5/7 CR with NEC x1~2 cycles

・神経障害（感覚・運動） G2~3 4例

→可逆性

・骨髄抑制

Cf. 成人R/R T-ALL/LBL (n=5, 50-63)

・3/5 CR →SCT

・TRM (n=2)

感染症・神経筋障害→呼吸不全

COG AALL07P1

Horton TM. BJH. 2019;186:274–85.

• CR2 rates: 68% (T-ALL, 15/22)

• Induction後のMRDが予後予測因子

* 本邦適応外

85

初回再発ALLに対する*Bortezomib+4drug regimenの検討（phase2)

FCM-MRD <0.01%

Parker. Lancet. 2010;376:2009–17.

IDA<<MIT

T-ALLのみの解析は行われていない

Parker. Lancet. 2010;376:2009–17.

4-drug

reinduction

PFS

OS

87

①VP16 (100 mg/m

2

₎

↓

②FLU (30 mg/m

2

₎

↓

③NEL (650 mg/m

2

₎

for 5 days

FLEND

How I treat relapsed T-ALL (改)

Hunger S. Blood. 2020:doi: 10.1182/blood.2019004043.

UKALL-R3 etc

NEL 併用療法

Bor * 併用療法

MRD ≥0.01%

* 本邦適応外

89

再発ALLのSubgroup

T-ALL

Ph+ALL

Slayton W. PBC 2020:doi: 10.1002/pbc.28543.

Ph+ ALL の臨床試験

Ph+ ALL再発時には変異解析を

• COG AALL0031

• 試験期間: 2002~2009年

• 1～21歳のPh

+

ALL 93例

• 5y-EFS: 68%, 5y-OS: 81%

• 骨髄再発BCR-ABL1 遺伝子変異解析

9例中1例・・・H396P

• CNS 再発 1例・・・M244V

• 成人で報告されているよりも変異は少ない

_{Chang BH. BJH. 2012;157:507-10.}

93

Ph+ ALL04 study のR/R Ph+ ALL 報告

Dasatinib

⚫Imatinib 抵抗性、不耐容性のCMLおよびPh+ ALLに対する治療効果。

Hochhaus A. Leukemia. 2008;22:1200-6.

Guilhot F. Blood. 2007;109:4143-50.

Cortes J. Leukemia. 2008;22:2176-83.

Ottmann O. Blood. 2007;110:2309-15.

⚫小児症例に対しても第I相試験が行われ、成人と同様の安全性。

⚫成人で化学療法に併用する際の最大投与量は140 mg。

Aplenc R. J Clin Oncol. 2011;29:839-44.

Ravandi F. Blood. 2010;116:2070-7.

⚫小児で化学療法に併用する場合 60 mg/m

2

(COG AALL0622)

Slayton W. JCO. 2018;36:2306-14.

HyperCVAD + Dasatinib

Benjamini O. Am J Hematol. 2014;89:282-7.

• MD Anderson Cancer Center

(Phase II, n=34, 10 ABL mutations)

• Relapse Ph+ ALL & CML-BC

• The overall response rate: 91%

• CR; 24/34 (71%)

CRp; 7/34 (21%)

• 再発Ph

+

ALL とCML-BC に対し、

Dasa+ Hyper-CVAD の有用性を証明

・3-year OS 26% (Ph

+

_ALL)

ALL-Ph13 Dasatinib + Hyper CVAD

Jabbour E. Lancet Oncol. 2015;16:1547-55.

• 成人での報告

• Ph+ ALL 37例

• Frontline Therapy

にPonatinib

選択基準

以下の基準を全て満たす患者とする。

(1) ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブなどの第2世代TKIに抵抗性または不耐容のCML患

者、もしくは再発（分子遺伝学的再発・分子遺伝学的増悪を含む）または

寛解導入不能

または第2世代TKI不耐容のPh+ALL患者、またはT315I変異が証明されている患者

。

(2) 登録時年齢が3歳以上、15歳未満である患者。

(3) 体表面積が0.6 m2以上である患者。

(4) 診断時 ECOG performance statusスコアが0-2である患者。

Blinatumomab+TKI

as consolidative therapy

King AC. Leuk Res. 2019;79:27-33.

blinatumomab + TKI が、Ph

+

_{ALL 患者が CMR を}

relapse/refractory

Ph+ ALL

Consider ABL

gene mutation

testing

第2世代TKI +

Chemotherapy

Clinical trial

(PedPona19)

第2世代TKI 不耐容

再発または寛解導入不能

T315I 変異 (+)

寛解導入不能

HCT

CR

CR

再発Ph+ ALL 治療戦略 (NCCN ガイドライン 改)

T315I 変異 (-)

101

再発ALLのSubgroup

T-ALL

Ph

+

ALL

Infant ALL

• 小児ALL の5％程度

• 生物学的特徴から大きく2病型に分類

KMT2A (MLL) 遺伝子再構成 陽性と陰性

• KMT2A 再構成陽性は乳児ALL での強力な予後不良因子

• 髄外浸潤 (肝脾腫, CNS etc) が多い

• 治療に伴い、Lineage switch を起こすこともある

103

JPLSG MLL-10

LR：KMT2A-g

HR: KMT2A-r

+診断時年齢180日未満 or

CNS陽性(7日間のPSL pre-phase後, 8日目の評価)

IR：その他のKMT2A-r

JPLSG MLL-10 (初発 infant ALL)

Tomizawa D. Blood. 2020;doi: 10.1182/blood.2019004741.

• 寛解導入不能/再発時の

化学療法の記載はなし

Driessen EM. Leukemia. 2016;30:1184–7.

・interfant-99 再発症例のまとめ（retrospective）

・202/478 relapse

57% 診断から1年以内

72% 骨髄単独再発

・再発治療は施設判断

再発時期

再発部位

OS 25.6％

Relapsed; 34例,

Induction failure; 5例

予後不良因子

診断時3か月未満

診断時CNS浸潤

CRの期間 <12 months

Second-line therapy 後の非寛解

多変量解析では、Second-line therapy後の非寛

解が独立した予後不良因子

Pediatr Blood Cancer.2009;52(7):808-13.

R/R Infant ALL

⚫R/R Infant ALL に対し、特有の再発レジメンはなし

⚫基本的には、1歳以上のALL と同様

⚫CR2 が得られれば、造血細胞移植適応

⚫新規薬剤の導入 (CD19 標的免疫治療, エピゲノム修飾薬 (Aza etc),

bcl-2 阻害薬, Menin 阻害剤, etc)

⚫CR2 が得られない場合、CAR-T の適応も考慮