要
旨
小児のステロイド依存性微小変化型ネフローゼ症候群 (SDNS)において，シクロスポリン(CsA)は非常に有効 な免疫抑制薬であり，1 日 2 回の食前内服が推奨されて いる。今回，SDNS 患児においてシクロスポリン 1 日 1 回投与法による初回治療(以下 1 回法，目標内服 2 時間 濃度 600～800 ng/ml)を試みた 23 例について有効性と 安全性について，後方視的に検討を行った。1 回法は SDNS からの脱却率が 65％，2 年間の無再発率は 34.8％ であった。さらに，1 回法における CsA 投与量は平均 2.6 mg/kg であり，通常の 2 回法より明らかに減量する ことが可能であった。しかし，1 回法も 1 例(8.3％)に間 質線維化を認めたため，2 回法と同様プロトコール腎生 検は必要であると考えられた。SDNS 患児に対して，1 回法はアドヒアランスの向上と CsA 投与量の削減が可 能な有効な治療と思われた。序
言
ステロイド依存性微小変化型ネフローゼ症候群(ste-roid-dependent nephrotic syndrome: SDNS)に対して，シク ロスポリン(cyclosporine: CsA)は非常に有効な免疫抑制 薬であり，ほとんどの患者でステロイドの減量や中止が 可能である1)2)。本邦のネフローゼ症候群診療ガイドラ イン 2013 年3)では，SDNS に対して 1 日 2 回内服(以下 2 回法)が推奨されているが，特に思春期患児においては 服薬コンプライアンスが問題となる4)。 シクロスポリン 1 日 1 回投与法による初回治療(以下 1 回法)は成人例における報告が多いが，小児例でも有用 性が報告されている5)6)。まず Tanaka らは，ステロイド 依存性/頻回再発型ネフローゼ症候群(frequently-relapsing nephrotic syndrome: FRNS)の 5 例に対し，2 回法から 1 回 法に変更することで，CsA の peak level が上昇しプレド ニゾロン(prednisolone: PSL)必要量と再発回数が減少し たと報告している5)。また，自験例でも SDNS 児で CsA の初回投与において 1 回法を施行した 6 例中 5 例で PSL 必要量と再発回数を減少させることが可能であった6)。 今回，シクロスポリン 1 日 1 回投与法による初回治療 の有効性と安全性について，さらに症例数を増やして検 討を行った。対象と方法
平成 17 年 1 月から平成 26 年 1 月までに，当センター にて SDNS の診断で初回から CsA 1 回法を導入し，2 年 以上経過観察した平均年齢 10.3 歳(3.1～15.1 歳)の 25 例 (男児 18 例，女児 7 例)を対象として，診療録を用いて後 方視的に検討した。なお 25 例中 6 例は以前報告した症 例であり，観察期間を延長し今回の対象にも含めた。全 例，CsA 導入前に腎生検を施行され，すべて微小変化型 と診断されていた。 CsA は朝食 15～30 分前の 1 日 1 回内服とし，1.5～2.0 mg/kg で開始し，内服 2 時間(±15 分)後の血中濃度(C2) を 600～800 ng/ml となるように投与量を調整した6)。 開始後 4 週以内は PSL を連日投与で 1 週毎に漸減し，以 降は隔日投与に変更し 2～4 週毎に漸減，約 6 か月以内 に中止とした。月 1 回は外来を受診し，血算，生化学検 査，C2 測定を行った。なお 1 回法で SDNS から脱却し 日児腎誌 Vol. 29 No. 2●原 著●
ステロイド依存性微小変化型ネフローゼ症候群に対する
シクロスポリン 1 日 1 回投与法による初回治療の有効性と安全性の検討
漆原 康子・原
太一・山田 哲史・藤永周一郎
(受付日：平成 28 年 4 月 21 日 採用日：平成 28 年 6 月 14 日) Key words: シクロスポリン / ステロイド依存性ネフ ローゼ症候群 / 1 回投与 / CsA 腎症 埼玉県立小児医療センター腎臓科 連絡著者：〒339-8551 さいたま市岩槻区馬込 2100 埼玉県立小児医療センター腎臓科 藤永周一郎 E-mail: [email protected] doi.org/10.3165/jjpn.oa.2016.0092↓
字
取
り
あ
り
た例を有効群，脱却できず 2 回法に変更した例を無効群 と定義した。
統 計 解 析 は，Mann-Whitneyʼs U test，Fisherʼs test， Kaplan-Meier 法，Wilcoxon signed-ranks test で行い，P< 0.05 を有意差ありとした。
結
果
全 25 例中，家族の希望や主治医の判断で早いタイミ ングで 1 回法を断念し 2 回法に切り替えていた 2 例を除 外した 23 例について検討した。1 回法で成功したのは 15 例(有効群，65％)で，1 回法投与期間平均 2.4 年(2.1～ 3.1 年)に再発を認めなかった例は 8 例で全体の 34.8％で あった。1 回法が無効で 2 回法に変更したのは 8 例(無 効群，35％)で，うち 5 例(全体の 22％)は 2 回法後も SDNS が持続しリツキシマブ(rituximab: RTX)投与まで 必要とした。したがって 1 回法から 2 回法に変更するこ とで SDNS から脱却できたのは 3 例で全体のわずか 13％であった(図 1)。 表 1 に有効群と無効群の比較を示した。有効群は，発 症年齢，CsA 導入年齢が低い傾向にあり，CsA 導入前の シクロホスファミド投与率が高い傾向にあったが有意差 はなかった。1 回法導入前の 1 年間の再発回数は有効群 で有意に多かった。導入前の再発時の PSL 投与量に有 意差はなく，1 日の CsA 平均投与量や C2 においても有 意差は認めなかった。全 23 例で，1 回法導入後 24 か月 間の無再発率は 34.8％(図 2)，SDNS からの脱却率は 65.2％であった(図 3)。 有効群では，1 年あたりの再発回数は 3.7 回から 0.5 回 に有意に減少し，PSL 投与量も 0.47 mg/kg/日から 0.02 mg/kg/日に有意に減少した(図 4)。CsA 投与中の副作用 は，一過性の肝酵素上昇を 4 例，一過性の腎機能障害を 1 例に認めた。また，15 例全例において，平均 2.3 年 図 1 全症例の経過 表 1 有効群と無効群の比較 有効群(n=15) 無効群(n=8) P 値 NS 発症年齢(歳) 7.6±3.9 9.7±3.4 0.30 CsA 導入前免疫抑制薬 CPM 8 例 2 例 0.20 MZR 0 例 1 例 0.35 CsA 導入年齢(歳) 9.8±3.5 11.0±3.1 0.48 CsA 導入前 1 年間再発回数(回) 3.7±1.2 2.6±0.7 0.02 CsA 導入前再発時 PSL 量(mg/kg/日) 0.47±0.26 0.43±0.16 0.75 平均 CsA 投与量(mg/kg/日) 2.7±0.7 2.5±0.6 0.61 C2(ng/ml) 615±94 618±122 0.45(2.0～3.1 年)でプロトコール腎生検を施行した。そのう ち 1 例に間質の線維化を伴う CsA 腎症を認めた。研究 期間中，重篤な細菌感染症の合併は認められなかった。 有効群 15 例は，最終観察時(観察期間中央値 6.2 年， 2.3～8.2 年)で 1 回法を減量中の症例が 2 例，1 回法を中 止していた症例(中止群)は 13 例であった。中止群 13 例 は全例 6 か月以上経過していたが，13 例中 12 例で再発 を認めた。中止から再発までの期間は中央値 2.9 か月〔0 (減量中)～16.8 か月〕と短く，中止から 6 か月以内に 9 例が再発しており，最終観察時には 1 例を除く 12 例で 免疫抑制薬が必要であった。CsA 投与中に再発を認め た 6 例は，CsA を中止する際に全例ほかの免疫抑制薬に 変更していた〔ミゾリビン(mizoribine: MZR)2 例，ミコ フェノール酸モフェチル(mycophenolate mofetil: MMF)4 例〕が，1 例で RTX 投与まで要した。CsA 投与中に再発 を認めなかった 7 例中，1 例は再発なく経過したが，残 りの 6 例は CsA 中止後に SDNS に戻り免疫抑制薬を要 していた。その結果，CsA 1 回法を再導入した例が 1 例， MMF を使用した例が 5 例であった。うち 3 例はその後 も SDNS から脱却することができずに RTX 投与を要し
日児腎誌 Vol. 29 No. 2 日児腎誌 Vol. 29 No. 2
図 2 1 回法導入 24 か月後の無再発率
図 3 1 回法導入 24 か月の SDNS 脱却率
た(図 5)。
考
察
FR/SDNS 患児に対する CsA 2 回法による初回治療の 有効性は，本邦の複数のランダム化比較試験7)8)によっ てすでに証明されている。Iijima らは，FRNS 患児 93 例 を対象に，CsA 2 回法の有効性を C2 高値調節群(C2 600～700 ng/ml，6 か月，450～550 ng/ml，18 か月)と C2 低値調節群(C2 450～550 ng/ml，6 か月，300～400 ng/ml， 18 か月)の 2 群に分けて比較検討している7)。その結果， 24 か月間の無再発率は，高値群で 64.4％，低値群で 50.0％であった。本検討の 1 回法による 24 か月間の無 再発率 34.8％であり既報告よりやや低い結果であった。 また Iijima らは，FRNS からの脱却率に関して，低値群 の 68.4％と比較し高値群では 88.1％と有意に高いと報告 している。一方，我々の検討において，1 回法で SDNS から脱却した有効群は，15 例(65％)で，既報告よりやや 低く低値群とほぼ同じ割合であった。本検討の 24 か月 間の無再発率や SDNS 脱却率が既報告より低かった理 由として，対象における SDNS の割合が，Ishikura ら8) の 52％，Iijima ら7)の 60％と比較し，本検討では全例で あり重症例が多く含まれていたことが考えられる。さら に慢性疾患の患者において，臨床研究の対象と比較し， 実臨床での治療コンプライアンスやモチベーションは不 良であることはよく認識されている9)。したがって服薬 管理が保護者から患児に移行する思春期において，服薬 頻度が半分になる 1 回法は，治療コンプライアンスの観 点からも選択肢となりうると思われた。 また本検討で 1 回法が無効で 2 回法へ変更した 8 例の うち，SDNS から脱却できたのは 3 例のみ(対象の 13％) で，5 例は RTX の追加を要した。つまり，1 回法は無効 だが 2 回法によって有効となる SDNS の割合は高くな いことが示された。 CsA 投与量に関して，Ishikura らの 2 回法の報告8)で は，最初の 6 か月 C0 80～100 ng/ml を維持するのに平均 5.1 mg/kg，以降 18 か月 C0 60～80 ng/ml を維持するのに 平均 4.5 mg/kg 必要であった。すなわち計算上 2 回法の 24 か月間投与量は平均 4.7 mg/kg であった。本検討の 1 回法において，CsA 投与量は平均 2.6 mg/kg(有効群 2.7 mg/kg，無効群 2.5 mg/kg)と Ishikura らの 2 回法より約 45％減量できるため医療費の節約になると思われた。 腎毒性については，Tanaka らが 1 回法を導入した SDNS 患児 5 例で，投与 9～36 か月後(9，15，19，21，36 か月後)に腎生検を行い，全例 CsA 腎症を認めなかった と報告している10)。しかしながら 1 例を除き 2 年以内 に腎生検が行われており，実臨床よりも短い投与期間で 図 5 CsA 1 回法(有効群)中止後の予後の検討であった。本検討では，有効群 15 例中全例 2 年 以上(平均 2.3 年)継続投与後に腎生検を施行し，1 例 (6.7％)に間質の線維化を伴う CsA 腎症を認めた。した がって，1 回法においても 2 年以上継続投与後のプロト コール腎生検は必要と考えられた。 先に示した 2 回法 2 年間8)の試験終了後 2 年以上追跡 研究した報告11)では，CsA 中止後 2 年以内に 84.7％が 再発し，59.2％が FRNS に戻ることが示されている。今 回 1 回法有効群において，CsA 中止後 6 か月以上経過を みることができた症例では，ほぼ全例(92％)で短期間(中 央値 2.9 か月)に再発し，他の免疫抑制薬に変更せずに CsA を中止した 7 例中 6 例で SDNS に戻ることが示さ れた。したがって 1 回法も 2 回法同様に中止後の再発率 が高いため，導入する際はあらかじめ患児/保護者に長 期の免疫抑制薬や RTX を要する可能性を説明すべきで ある。 本検討の limitation として，症例数が少なく，単施設か らの後方視的研究報告であることがあげられる。した がって 1 回法の有効性と安全性を検証するためには，今 後，多施設による前方視的研究が必要と思われた。
結
語
① SDNS 患児 23 例に対して，CsA 1 日 1 回投与法によ る初回治療を導入し，SDNS から 65％が脱却し 24 か 月間の無再発率は 35％であった。 ② SDNS 患児に対して，アドヒアランスや医療経済的に も優れる 1 回法を初回導入時は検討しても良いと思わ れた。 ③ 1 回法も慢性腎障害のリスクはあるため，2～3 年後の プロトコール腎生検は必要である。 ④ 1 回法後の再発率は高いため，導入する際は長期の免 疫抑制薬の必要性を保護者に説明すべきである。 「日本小児腎臓病学会の定める利益相反に関する開示事 項はありません。」 文 献1) Niaudet P, Broyer M, Habib R: Treatment of idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporine A in children. Clin Nephrol 1991; 35 (Suppl 1): S31-36.
2) Ishikura K, Ikeda M, Hattori S, Yoshikawa N, Sasaki S, Iijima K, Nakanishi K, Yata N, Honda M: Effective and safe treatment with cyclosporine in nephrotic children: a prospective, randomized multicenter trial. Kidney Int 2008; 73: 1167-1173.
3) 日本小児腎臓病学会編：小児特発性ネフローゼ症候群 診療 ガイドライン 2013．東京，診断と治療社，2013: 1-80. 4) 本田雅敬：小児腎不全患者への成人への移行と成人施設への
移行．日本小児腎不全学会誌 2015; 35: 40-45.
5) Tanaka H, Nakahata T, Ito E: Single-dose daily administration of cyclosporin A for relapsing nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2004; 19: 1055-1058.
6) Fujinaga S, Ohtomo Y, Someya T, Shimizu T, Yamashiro Y, Kaneko K: Is single-daily low-dose cyclosporine therapy really effective in children with idiopathic frequent-relapsing nephrotic syndrome? Clin Nephrol 2008; 69: 84-89.
7) Iijima K, Sako M, Oba MS, Ito S, Hataya H, Tanaka R, Ohwada Y, Kamei K, Ishikura K, Yata N, Nozu K, Honda M, Nakamura H, Nagata M, Ohashi Y, Nakanishi K, Yoshikawa N; Japanese Study Group of Kidney Disease in Children: Cyclosporine C2 monitoring for the treatment of frequently relapsing nephrotic syndrome in children: a multicenter randomized phase II trial. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9: 271-278.
8) Ishikura K, Yoshikawa N, Hattori S, Sasaki S, Iijima K, Nakanishi K, Matsuyama T, Yata N, Ando T, Honda M; for Japanese Study Group of Renal Disease in Children: Treatment with microemulsi-fied cyclosporine in children with frequently relapsing nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 3956-3962. 9) Kaiser HB: Compliance and noncompliance in asthma. Allergy
Asthma Proc 2007; 28: 514-516.
10) Tanaka H, Tsugawa K, Suzuki K, Ito E: Renal biopsy findings in children receiving long-term treatment with cyclosporine a given as a single daily dose. Tohoku J Exp Med 2006; 209: 191-196. 11) Ishikura K, Yoshikawa N, Nakazato H, Sasaki S, Iijima K, Nakanishi
K, Matsuyama T, Ito S, Yata N, Ando T, Honda M; Japanese Study Group of Renal Disease in Children: Two-year follow-up of a prospective clinical trial of cyclosporine for frequently relapsing nephrotic syndrome in children. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 1576-1583.
Efficacy and safety of once-daily cyclosporine A for children with steroid-dependent minimal change nephrotic syndrome
Yasuko Urushihara, Taichi Hara, Akifumi Yamada, Shuichiro Fujinaga Division of Nephrology, Saitama Childrenʼs Medical Hospital
Cyclosporine A (CsA) is an effective steroid-sparing agent for patients with steroid-dependent nephrotic syndrome (SDNS). In order to evaluate the efficacy and safety of once-daily CsA administration, we retrospectively analyzed 23 patients with SDNS due to minimal change disease. During 2-year one-daily CsA administration (mean dose, 2.6 mg/kg/day) , regression to SDNS-free survival probability and relapse-free survival probability was 65% and 35%, respectively. One patient had chronic CsA nephrotoxicity. Therefore, follow-up renal biopsy should be performed to detect CsA nephrotoxicity after the 2-year one-daily CsA administration. This study indicates that the 2-year once-daily CsA as well as twice-daily administration may be effective treatment for patients with SDNS.
Key words: Cyclosporin A, Steroid-dependent nephrotic syndrome, Once-daily administration, Chronic cyclosporine
nephrotoxicity
