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in the hepatocyte phase,and could be distinguished from high-grade DN.Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI may be incorporated into a new guideline for the manage

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特 集

特 集

8.肝細胞癌における画像診断のストラテジー

谷本 伸弘,上野 彰久

慶應義塾大学医学部 放射線診断科

Imaging Strategy for Hepatocellular Carcinoma

Akihiro Tanimoto, M.D., Akihisa Ueno, M.D. Summary

 The development of hepatocellular carcinoma(HCC) in the cirrhotic liver is a multistep process,progressing from a low-grade dysplastic nodule(DN) through high-grade DN and early HCC, well-differentiated HCC and nodule-in-nodule HCC, and ultimately to undifferentiated HCC.Regular non-invasive HCC surveillance is important in all at-risk patients for the detection of carcinogenetic changes and early identification of small-diameter cancerous lesions.The recently published Japanese evidence-based guidelines recommend that imaging is performed every 3-4 months in very high-risk individuals and every 6 months in high-risk subjects.Detection of small focal liver lesions is crucial to provide optimal prognosis.

 The major guidelines consistently recommend that imaging is initially performed using ultrasonography(US),but an important limitation of its performance is that it is operator- and patient-dependent.The recent development of microbubble contrast agents has improved the previously limited ability of US to detect small focal liver lesions. In patients with advanced liver cirrhosis or obesity,evaluation of dynamic lesion enhancement using contrast-enhanced computed tomography(CT) or magnetic resonance imaging(MRI) is regarded as being more effective.Because of the more invasive nature of CT arterio-portography(CTAP) and CT hepatic arteriography (CTHA),and the high false-positive rates without a substantial increase in sensitivity, these imaging techniques have been largely superseded by dynamic CT.

 Dynamic MRI using gadolinium-based extracellular fluid contrast agents is now acknowledged as providing superior diagnostic specificity and sensitivity compared with CT in the detection of HCC.In addition to avoiding any potential risk of repeated radiation exposure,smaller volumes of contrast medium are required for MRI than CT,and adverse reactions are less frequent. Dynamic MRI and dynamic CT are principally useful for the diagnosis of hypervascular HCC displaying typical enhancement patterns;however,it has been demonstrated that not all HCCs display typical arterial-phase enhancement and washout in the equilibrium phase,which can make diagnosis difficult.

 Reticuloendothelial system-specific superparamagnetic iron oxide (SPIO) contrast agents allow the detection of non-hypervascular lesions that are difficult to see using dynamic MRI;however,due to the lack of dynamic-phase imaging, characterization of lesions is not always possible and distinguishing between well-differentiated HCC and DN is difficult.  Gadolinium-ethoxybenzyl-diethyleneaminepentaacetic acid(Gd-EOB-DTPA),also known as gadoxetic acid,disodium(EOB-Primovist),is a liver-specific MR contrast agent developed for combined T1-weighted dynamic and hepatocyte-specific MRI in a single examination.In common with extracellular gadolinium-based contrast agents,Gd-EOB-DTPA provides information on vascular distribution during the arterial phase,portal-venous phase and equilibrium phase,and provides additional information during the hepatocyte phase(10-20 minutes post-injection).Gd-EOB-DTPA has the potential to provide not only improved detection,but also characterization,of focal liver lesions.The absence of functional hepatocytes in HCC results in little or no uptake of Gd-EOB-DTPA in the hepatocyte phase.It has been documented recently that Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI shows better diagnostic performance than dynamic MDCT and contrast-enhanced US.Many hypovascular early HCCs are hypointense

Department of Diagnostic Radiology, Keio University School of Medicine

NICHIDOKU-IHO Vol.55 No.2 91-96 (2010)

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はじめに

 多段階発癌という特徴を示す肝細胞癌(HCC)では、 典型的な多血性HCCの診断のみならず、いまだ乏血性〜 等血性の段階にある肝細胞由来結節を「早期に」、「非侵 襲的に」、かつ「高い確信度で」診断することが予防医 療の点からも重要である。わが国を含め、世界各国の HCC診療ガイドラインが超音波検査を初回の画像検査 としていたが、ここにEOB・プリモビスト造影MRIとい う新たな検査法が登場した。EOB・プリモビストが多く の診断技術のなかでどのような位置付けとなるか、明確 な意義は現在も模索中である。本稿では、従来のガイド ラインの概略とEOB・プリモビスト造影MRIの最近の知 見、EOB・プリモビストを組み込んだHCC診断のストラ テジーについて述べる。

現在のHCCに対する診療ガイドライン

 HCCの多段階発癌とは、大再生結節(large regenerative nodule:LRN)から軽度異型結節(low-grade DN)、高度 異型結節(high-grade DN)を経て早期(early)HCC、高 分化HCC、結節内結節型HCCとなり、そして脱分化し たHCCへと至る過程である1)。このほか、一部の癌はde novoに出現する。HCCと良性結節の鑑別は非常に重要 であるが、生検が小病変の鑑別の決めてとなるとは限ら ず、侵襲性も伴う。すべてのHCCリスク患者に対して、 小さな癌を早期検出するための方法の標準化が望まれ る。2003年には米国AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases)やヨーロッパEASL(European Association for the Study of the Liver)が、肝硬変患者に 対する 6ヵ月ごとの検査を推奨した2、3)。しかし、HCC の疫学的事情が欧米諸国とわが国とで大きく異なるため に、日本肝臓学会は2007年に独自にHCCの診療マニュ アルを作成した(図1)4)。わが国ではHCCの前癌病変が 非常に高頻度であるために、ダイナミックCT/MRIを径 1〜2cmの病変の検出に、超常磁性酸化鉄SPIO造影MRI を非典型的病変の同定に推奨している点で欧米と異な る4)。2cm以上の病変の検出については、ダイナミック CT/MRIと、より侵襲性の高いCTAP/CTHAとの間に差 はない5)。しかし、わが国の診療マニュアルではSPIO造 影MRIと同様、いまだCTAP/CTHAが記載されている4) また、超ハイリスク患者には 3〜4ヵ月ごと、ハイリス ク患者には 6ヵ月ごとの画像検査と腫瘍マーカー検査が 推奨されている4)。予後改善のためには1cm未満の小結 節で検出することが望ましいが、背景となる肝硬変の再 生結節や線維化がその検出を難しくしている。  各国のガイドラインは超音波検査を最初の検査法と しているが 2-4)、本検査は検者・被検者での差が大きく結 節の検出能は一定しない。超音波造影剤ソナゾイドの 出現により、血流とKupffer細胞機能がともに評価可能 となった 6)。いまだわが国でのみの承認であるが、ダイ ナミックCTと伍する診断能が報告されている 7、8)。超音 波造影剤の進歩により、小結節の検出能は向上してい るものの、進行した肝硬変や肥満の患者ではダイナミッ クCT/MRIによる検索がより客観的かつ有効で、わが国 でのガイドラインでも推奨している4)。侵襲的検査であ るCTAP/CTHAはダイナミックCT/MRIと比較しても感 度の大きな改善はなく偽病変が多いため9)、その多くは ダイナミックCT/MRIで置き換えられている。繰り返し ダイナミックCTを施行することで生じる被曝の問題は、 適宜MRIを挟むことで軽減される10)。ダイナミックMRI は3D脂肪抑制T1強調像による撮像が主体となり、ダイ ナミックCT以上の感度、特異度を示すようになってき た11、12)  細胞外液性ガドリニウム製剤を用いたダイナミック MRIは、動脈相でのwash-inと平衡相でのwash-outを示 す多血性HCCの診断に有用である。造影効果の推移に より等〜乏血性の良性結節と鑑別可能であり、CTと比 較して被曝なく造影剤量、造影剤副作用も少ない13)。し かし、 HCCであっても等〜乏血性となる結節の存在がダ in the hepatocyte phase,and could be distinguished from high-grade DN.Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI may be incorporated into a new guideline for the management of both hypervascular and hypovascular nodules.In this article,the current diagnostic guidelines,results of recent studies of Gd-EOB-DTPA,and the strategic evaluation of Gd-EOB-DTPA in diagnostic imaging algorithms are reviewed.

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※1 施行可能な施設ではoptionalに行う ※2 FNH,肝細胞腺腫,血管筋脂肪腫など なし あり MDCT/dynamic MRI(造影超音波) での早期動脈相の染影効果 取り込みあり 偽病変(シャント) 腫瘍生検 肝細胞癌 肝細胞癌 治 療 治 療 肝細胞癌 治 療 良性多血性病変※2 CTHA・CTAP 経過観察 取り込み低下 SPIO-MRI (あるいは造影超音波の後血管相) 乏血性結節の診断 アルゴリズムへ なし あり 門脈相・平衡相での低吸収 (低信号)とその周囲のコロナ あるいはリング状濃染 なし あり 病変が多血性(CTHA)および 門脈血流低下(CTAP) ※1

※1 dynamic CTやdynamic MRIで乏血性結節の場合, SPIO-MRIに加えて造影エコー法を行うことが望ましい. ※2 この場合には可能な施設ではCTHA・CTAPを行うことが望ましい. ※3 この場合は,生検は必須ではない. なし あり MDCT/dynamic MRIでの 早期動脈相の染影効果 取り込みあり 乏血性 腫瘍生検 取り込み低下 肝細胞癌 腫瘍生検 前癌・ 境界病変 腫瘍生検 肝細胞癌 動脈血流(+) 門脈血流低下 動脈血流低下 門脈血流(+) 典型的 高分化 治 療 治 療 経過観察 (多血肝癌として)治 療 経過観察 治 療 (乏血肝癌として) 典型的 高分化型肝癌 前癌・ 境界病変 多血性 CTHA・CTAP SPIO-MRI (あるいは造影超音波の後血管相) 多血性結節の 診断アルゴリズムへ 多血性結節の 診断アルゴリズムへ 造影超音波 ※2 ※3 ※1 図1 診療アルゴリズム A 多血性肝内結節の診断アルゴリズム B 乏血性肝細胞性結節の診断アルゴリズム (文献 4)より) B A

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イナミックCT/MRIの限界を示唆している 。SPIOは 等〜乏血性の結節の検出に有効であるが、DNと高分化 HCCとの鑑別が難しい場合がある14)  EOB・プリモビストはダイナミックMRIによる多血性 HCCの検出と、肝細胞相による等〜乏血性結節の検出 の双方に有効であり、通常のダイナミックMRIとSPIO 造影MRIを加えた以上の情報が得られると期待されて いる。肝細胞相が造影剤投与後10〜20分で撮像される ため、細胞外液性造影剤によるMRI検査より検査時間 は延長する。

EOB・プリモビスト市販後の知見

 最近になり、HCCの検出におけるEOB・プリモビスト 造影MRIと他のmodalityとの比較研究が発表されている。 韓国からのMDCTとの比較研究では、62名83結節の切 除されたHCCを対象に3T装置におけるEOB・プリモビ スト造影MRIと64列MDCTを3名の読影医がAFROC解 析により評価した15)。統計的有意差に至らなかったが、 modality間のAUCはMRIが0.959〜0.971、MDCTが0.943 〜0.950であり、ややEOB・プリモビストが優った。特 に1cm未満の微小結節の検出にはEOB・プリモビスト造 影MRIが優れていた。イタリアからの報告では37名67 結節のHCCに対しEOB・プリモビスト造影MRIとMDCT を比較した結果、感度(81.1% 対 65.5%、P<0.05)、特 異度(94.7% 対 84.2%、P<0.05)とも有意にEOB・プリ モビストが優れていた16)。また110例185結節のHCCを 対象にした研究では、EOB・プリモビスト造影MRIが三 相撮影MDCTより有意に感度が高かった(96% 対 84%、 P=0.009)17)  最近、超音波造影剤ソナゾイドとEOB・プリモビスト 造影MRIを比較した報告がされている。CTAP/CTHAを gold standardとした多血性HCCの検出率は、ソナゾイ ド造影超音波の87.5%に比してEOB・プリモビスト造影 MRIが98.3%と高率であった18)。また、SPIOとEOB・プ リモビストの比較でも、27例38結節の手術されたHCC を対象にした検討では同等の診断能を示した19)。89例 118結節のHCCを対象にした検討では、EOB・プリモビス トがAUC 0.964、感度90.7%、SPIOがAUC 0.830、感度 84.7%であり、有意差をもってEOB・プリモビストが優 れていた20)  これらは主に多血性のHCCの検出に関する検討であ る。EOB・プリモビストにおいて特筆すべき点は、ダイ ナミックMDCTでも、CTAP/CTHAでも描出されない 乏血性〜等血性結節を肝細胞相で低信号域として描出す る能力である。既出の検討で、CTAP/CTHAで非典型的 な8結節はBモード超音波で全結節が可視であったが、7 結節ではソナゾイド造影超音波Kupffer相で不明であっ た。EOB・プリモビスト造影MRIでは8結節すべてが肝 細胞相で低信号であり、生検で高分化HCCと証明され た18)

肝癌診断ガイドラインにおけるEOB・プリモ

ビスト造影MRIの位置づけ

 2008年10月に京都で施行されたEOB・プリモビス ト国際シンポジウムで、多血性および乏血性結節にお ける新しい診断および治療アルゴリズムが提唱された (図2)21)。特に多血性になる前の乏血性結節の長期経過観 察を重視したこのアルゴリズムは、今後も症例を蓄積して 検討されるべきであるが、ヨーロッパ、米国、オーストラ リア、日本、韓国、タイ各国の参加者により支持された。  現在のエビデンスでは、乏血性結節のほか多血性で あるがwash-outが不明瞭な「非典型的」な結節はさらに 検査を追加するか、症例によっては生検まで考慮され る21)。われわれの検討では、肝細胞相で低信号に描出 される1cm前後の乏血性〜等血性結節は、その約1/3が 7ヵ月程度のdoubling timeで増大しており、そのうち約 20%で1年以内の多血化がみられた。ただし、これらの 結節すべてを生検の対象とすることは、リスク、労力、 信頼性の点から臨床的に現実的でない。また、どの施設 でもMRI検査はMDCTほど簡便に施行できるわけでは なく、通常のダイナミックMRIより時間のかかるEOB・ プリモビスト造影MRIの検査枠には制約がある。多血 化を一つの明確な治療開始基準とすれば、造影超音波や MDCTをリスクに応じて 3〜6ヵ月に1回行う。その合間 に6〜12ヵ月に1回程度、EOB・プリモビスト造影MRIに て肝細胞相でのみ描出される結節の増大の有無をチェッ クする検査間隔が妥当かと思われる。

おわりに

 EOB・プリモビスト造影MRIはダイナミックMDCTと 比較して同等以上の多血性HCCの診断能を有し、乏血

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性〜等血性結節を肝細胞相での低信号結節として描出す る能力が卓越している。肝細胞相でのみ描出される結節 のほとんどが早期〜高分化HCCであると提唱されてい るが、このような結節の病理診断を集積するためには、 結節と脈管の位置関係を詳細に外科医に知らせること と、切除後画像での切除範囲確認といった画像診断医と 外科医の緊密な連携が重要である。また、HCCハイリ スク患者は初回surveyの際に、EOB・プリモビスト造影 MRIを施行しておくと、乏血性〜等血性結節の未来を予 測する手だてとなると考えられる。 【参考文献】

1) Kudo M:Multistep human hepatocarcinogenesis;correlation of imaging with pathology.J Gastroenterol 44(Suppl.19): 112-118,2009

2) Bruix J,Sherman M,Llovet JM,et al:Clinical management of hepatocellular carcinoma.Conclusions of the Barcelona? 2000 EASL conference.European Association for the Study of the Liver.J Hepatol 35:421-430,2003

3) Bruix J,Sherman M,Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases; Management of hepatocellular carcinoma.Hepatology 42: 1208-1236,2005

4) 日本肝臓学会:肝癌診療マニュアル.東京,医学書院, 2007

5) Hori M,Murakami T,Oi H,et al:Sensitivity in detection of hypervascular hepatocellular carcinoma by helical CT with intra-arterial injection of contrast medium, and by helical CT and MR imaging with intravenous injection of contrast medium. Acta Radiol 39:144-151,1998

6) Sontum PC:Physicochemical characteristics of Sonazoid,a new contrast agent for ultrasound imaging.Ultrasound Med Biol 34:824-833,2008

7) Hatanaka K,Kudo M,Minami Y,et al:Differential diagnosis of hepatic tumors;value of contrast-enhanced harmonic sonography using the newly developed contrast agent, Sonazoid.Intervirology 51(Suppl.1):61-69,2008 8) Luo W,Numata K,Morimoto M,et al:Clinical utility of

contrast-enhanced three-dimensional ultrasound imaging with Sonazoid;findings on hepatocellular carcinoma lesions. Eur J Radiol 72:425-431,2009 US 肝細胞相低信号 肝細胞相高信号 なし HCC Dynamic EOB-MRI での典型的vascularity Dynamic CT/MRI での典型的vascularity あり HCC あり HCC HCC なし 10~20% Dynamic EOB-MRI での典型的造影効果 あり 80~90% 径1.5cm以上 径1.5cm未満 生検 HCC 陽性 経過観察 陰性 肝細胞相低信号 肝細胞相高信号 なし HCC 径1.5cm以上 径1.5cm未満 生検 HCC 陽性 経過観察 陰性

図2 The 2nd International Forum for Liver MRI 2008 において提唱された診断アルゴリズム

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  9) Jang HJ,Lim JH,Lee SJ,et al:Hepatocellular carcinoma;are  combined CT during arterial portography and CT hepatic  arteriography in addition to triple-phase helical CT all  necessary for preoperative evaluation? Radiology 215: 373-380,2000  10) Semelka RC,Armao DM,Elias J Jr,et al:Imaging strategies  to reduce the risk of radiation in CT studies,including  selective substitution with MRI.J Magn Reson Imaging 25: 900-909,2007  11) Martin DR,Danrad R,Hussain SM:MR imaging of the liver. Radiol Clin N Am 43:861-866,2005  12) Zech CJ,Reiser MF,Herrmann KA:Imaging of hepatocellular  carcinoma by computed tomography and magnetic resonance  imaging;state of the art.Dig Dis 27:114-124,2009  13) Kanematsu M,Kondo H,Goshima S,et al:Magnetic resonance  imaging of hepatocellular carcinoma.Oncology 75(Suppl.1): 65-71,2008  14) Kim MJ,Choi JY,Chung YE,et al:Magnetic resonance  imaging of hepatocellular carcinoma using contrast media. Oncology 75(Suppl.1):72-82,2008  15) Kim SH,Kim SH,Lee J,et al:Gadoxetic acid-enhanced MRI  versus triple-phase MDCT for the preoperative detection  of hepatocellular carcinoma.Am J Roentgenol 192:1675-1681,2009  16) di Martino M,Marin D,Guerrisi A,et al:Intraindividual  comparison of gadoxetic acid (Gd-EOB-DTPA) enhanced  MR imaging and multiphasic 64-slice CT for the detection of  hepatocellular carcinoma(HCC) in patients with cirrhosis. Proceedings of the European Congress of Radiology. Vienna,Austria,B-096,2009  17) Luca A,Grazioli L,Caruso S,et al:A two-centre study for the  comparison of Gd-EOB-DTPA(Primovist®)-enhanced MRI  versus triple-phase MDCT for the detection of hepatocellular  carcinoma in cirrhosis.Proceedings of the European Congress  of Radiology.Vienna,Austria,B-097,2009  18) 多田俊史,熊田 卓,豊田秀徳,ほか:肝細胞癌の診断に おけるperfluorobutane造影超音波とGd-EOB-DTPAMRIの 有用性に関する検討.肝臓 51:99-106,2010  19) Lee JY,Kim SH,Jeon YH,et al:Ferucarbotran-enhanced  magnetic resonance imaging versus gadoxetic acid-enhanced  magnetic resonance imaging for the preoperative detection  of hepatocellular carcinoma;initial experience.J Comput  Assist Tomogr 34:127-134,2010  20) Kim YK,Kim CS,Han YM,et al:Comparison of gadoxetic acid-enhanced MRI and superparamagnetic iron oxide-enhanced  MRI for the detection of hepatocellular carcinoma.Clin  Radiol 65:358-365,2010  21) Tanimoto A,Lee JM,Murakami T,et al:Consensus report  of the 2nd international forum for liver MRI.Eur Radiol 19 (Suppl.5):975-989,2009

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