総合論文
Pd/C一
エ チ レ ン ジ ア ミ ン 複 合 体
触 媒[Pd/C(en)]
の 開 発 と 選 択 的
接 触 還 元 法 へ の 応 用
佐 治 木 弘 尚* 廣 田 耕作Formation of Pd/C-ethylenediamine
Complexes [Pd/C (en)] and It's
Application to Selective Hydrogenations
Hironao Sajiki* and Kosaku Hirota
The chemoselective hydrogenation of an organic compound containing two or more reducible functional groups is a useful method in organic synthesis. We have found that a Pd/C catalyst formed an isolable complex with the ethylenediamine (en) employed as catalytic poison, and its complex catalyst [Pd/C(en)] chemoselectively hydrogenated a variety of reducible functionalities distinguishing O-benzyl, N-Cbz and O-TBDMS protective groups, benzyl alcohols and epoxides. The catalyst also regioselectively hydrogenolyzed 1, 2-epoxides to sec-alcohols depending upon
the employed reaction conditions.
Key words: heterogeneous catalyst, hydrogenation, hydrogenolysis, palladium, Pd/C(en),
chemoselectivity, regioselectivity 近 年 の有 機 合 成 化 学 で は,高 効 率 的 な触 媒 反 応 は極 め て重 要 で あ り,加 え て 高 い 選 択 性(位 置,官 能 基 お よ び 立 体 選択 性)を 付 与 す る こ とで コス トパ フ ォー マ ンス が 高 く,環 境 負 荷 の よ り少 ない ク リー ン(グ リ ー ン)な 合 成 法 の 開発 につ な げ る こ とが 可 能 とな る1)。 と こ ろで,不 均 一 系 触 媒 で あ る パ ラ ジ ウム 炭 素(Pd/C)は2),主 と し て接 触 還 元 反 応 に用 い られ,副 反応 が 少 な く,触 媒 の保 存,取 り扱 い,反 応 後 の 回 収,再 利 用 が容 易 で あ る と と もに,穏 和 な 中性 条 件 下,様 々 な 官 能基 を効 率 的 に還 元 で き る た め広 範 に用 い られ て い る3)。 しか し,Pd/Cの 持 つ 幅 広 い還 元 触 媒 能 の た め に,逆 に 官 能基 選 択 性 や位 置 選 択 性 を達 成 す る こ と は困 難 で あ っ た. 一 方 ,パ ラ ジ ウ ム触 媒 に対 し様 々 な硫 黄化 合 物 や ア ミ ン類 な どの求 核 種 が 触 媒 毒 と して作 用 す る こ と も古 くか ら知 られ て い る3,4)。触 媒 毒 は 反 応 の 進 行 を妨 げ るが, 触 媒 と触 媒 毒 を適 当 に組 み 合 わ せ る こ とで,水 素 化 反 応 を制 御 で きる可 能 性 が 生 じる。 しか し,適 度 で再 現 性 あ る制 御 は 困難 で あ り,こ れ を選 択 的 な接 触 還元 触 媒 と し て 開発 した研 究 は少 な い3)。一般 性 が確 立 され て い る の は,ア セ チ レ ン を オ レ フ ィ ンへ 部 分 還 元 す るLindlar触 媒(Pd/CaCO3-Pb(OAc)2)5)お よび 酸 塩 化 物 を選 択 的 に アル デ ヒ ドに還 元 す るRosenmund還 元 法(Pd/キ ノリン-S)6)な どご くわず か で あ る. 1. 官 能 基 選 択 性 を有 す るパ ラ ジ ウム-エ チ レン ジ ア ミ ン複合 体[Pd/C(en)] の 開発7) ベ ン ジル 基 は,導 入 の容 易 さ,酸 性塩基性双方での化 学 的 安 定 性,試 薬 が安 価 とい っ た長 所 を有 し,ア ル コー ル 類 の 保 護 基 と して広 範 に利 用 され て い る。 しか し,そ の 脱 保 護 法 と してPd/Cを 用 い た 穏 和 な接 触 還 元 が 最 も 一 般 的で あ る こ とか ら も理 解 で きる よう に,接 触 還 元 を 含 む合 成 工程 で は,容 易 に水 素 化 分 解 を受 け る ため 保 護 基 と して 使 用 で きず,そ の適 用 性 に制 限が 加 え られ てい た3,8). Pd系 触 媒 を用 い た接 触 還 元 に お い て,ベ ンジ ル エ ー テル を水 素化 分解 せ ず に他 の還 元 性 官 能 基 を選 択 的 に水 素 化 して い る 反 応 例 と して,(1)反 応 時 間や 水 素 消 費 量 の 制 御9),(2)Lindlar触 媒 に よ る ベ ン ジ ル エ ー テ ル(ア ル コ ー ル)存 在 下 の ア セチ レ ンや オ レ フ ィ ンの 選択 的 接 触 還 元lo)があ る 。 しか し これ らは いず れ も基 質 特 異 的 で あ る と と も に,選 択 的 に接 触 還 元 で きる官 能 基 も極 め て 限 ら れ て い る11). 筆 者 らは,Pd/Cを 用 い た 接 触 還 元 系 に,触 媒 毒 と し て知 られ る窒 素 性 塩 基(例 え ば ア ンモ ニ ア,ピ リ ジ ン, 酢 酸 ア ンモ ニ ウ ム)を 添 加 す る とPd/Cの 還 元 触 媒 能 が 低 下 し,他 の 還 元 され や す い 官 能基 に対 す る接 触 還 元 活 性 を 損 な う こ と な く,O-ベ ン ジ ル 基 の 水 素 化 分 解 が, 選 択 的 に抑 制 され る こ と を見 い だ した12)。す な わ ち,オ レ フ ィ ン,ア ジ ド,N-Cbz,ニ トロ,ベ ンジ ルエ ス テ ル と い っ た 多 くの 還 元 性 官 能 基 は容 易 に還 元 を受 け る が, * 岐阜薬科大学薬品化学教室 *
Laboratory of Medicinal Chemistry, Gifu Pharmaceutical University
同 一 分 子 内 に 共 存 す る ア ル キ ル ベ ン ジ ル エ ー テ ル は,全 く水 素 化 分 解 を受 け ず,一 般 性 あ る 官 能 基 選 択 的 接 触 還 元 法 と し て 確 立 し て い る12・13)。し か し,こ の 条 件 で は, よ り水 素 化 分 解 を 受 け や す い フ ェ ノ ー ル 性 ベ ン ジ ル エ ー テ ル の 水 素 化 分 解 を 抑 え る こ とが で き ず,そ の 適 用 性 に 制 限 が 加 え ら れ て い た 。 と こ ろ が,添 加 す る 窒 素 性 塩 基 を 詳 細 に 検 討 し た 結 果,触 媒 毒 と し て 分 子 内 に2個 (bidentate)の 窒 素 性 塩 基 部 分 を持 つ2,2'一 ジ ピ リ ジ ル を 用 い る こ と に よ り,フ ェ ノ ー ル 性 ベ ン ジ ル エ ー テ ル の 水 素 化 分 解 も抑 制 さ れ る こ と を 明 ら か と し て い る12c,14). こ の 研 究 の 過 程 で,市 販 のPd/Cを エ チ レ ン ジ ア ミ ン (en)で 長 時 間 処 理 す る と,単 離 可 能 なPd/C一 エ チ レ ン ジ ア ミ ン 複 合 体 触 媒[Pd/C(en)]が 得 ら れ る こ と を 見 い だ し,こ の 触 媒 を 官 能 基選 択 的 接 触 還 元 法 へ と応 用 し た 。 本 稿 で は,Pd/C(en)触 媒7)の 調 製 お よ び 触 媒 活 性 に 関 す る 結 果 を 中 心 に 概 説 す る. 1.1 Pd/C(en)触 媒 の 調 製 す で に 述 べ た よ う に,フ ェ ノ ー ル 性 ベ ン ジ ル エ ー テ ル の 水 素 化 分 解 は ア ン モ ニ ア の 添 加 で は 全 く抑 制 さ れ な い12c'14)。例 え ば,N-Boc-0-benzyltyrosine(1)の ベ ン ジ ル 基 は 基 質 に 対 して4等 量 の ア ン モ ニ ア 存 在 下 で も,わ ず か30分 以 内 で 完 全 に 脱 保 護 さ れ る(式1)。 し か し,エ チ レ ン ジ ア ミ ン を 用 い た 場 合 に,Pd/Cの 還 元 触 媒 能 が エ チ レ ン ジ ア ミ ン と の 前 処 理 時 間 に 依 存 し て 低 下 す る 興 味 深 い 現 象 を 見 い だ した7)。 す な わ ち,市 販 の5% Pd/C を メ タ ノ ー ル 中,あ ら か じ め エ チ レ ン ジ ア ミ ン と室 温 で 撹 拝 し,一 定 時 間 後 に 基 質 と し て1を 加 え,水 素 添 加 を 開 始 し た(図1)。 そ の 結 果,前 処 理 時 間 が 短 時 間 (0-12 時 間)の 場 合 は30分 以 内 に ベ ン ジ ル 基 が 脱 保 護 さ れ た が,長 時 間 に な る に つ れ て 脱 保 護 は 抑 制 さ れ(16時 間 お よ び22時 間),最 終 的 に30時 間 以 上 の 前 処 理 に よ り芳 香 族 ベ ン ジ ル エ ー テ ル の 水 素 化 分 解 は 全 く進 行 せ ず,定 量 的 に1が 回 収 さ れ た7)。 以 上 の 結 果 か ら,前 処 理 時 間 に 依 存 し て パ ラ ジ ウ ム と触 媒 毒 で あ る エ チ レ ン ジ ア ミ ン と の 強 い 相 互 作 用 が 形 成 さ れ,Pd/Cの 芳 香 族 ベ ン ジ ル エ ー テ ル に 対 す る 水 素 化 分 解 触 媒 能 が 消 失 し た も の と 考 察 した. つ ぎ に こ の 触 媒 の 特 性 を 明 ら か に す る た め 単 離 を 試 み た7)。 す な わ ち,Ar雰 囲 気 下 メ タ ノ ー ル 中,市 販 の5% Pd/Cを 大 過 剰(cα.70equivo8.Pdmetal)の エ チ レ ン ジ ア ミ ン(en)と,室 温 で48時 間 撹 拝 後 ろ 取 す る 。 こ れ を メ タ ノ ー ル お よ び エ ー テ ル で 十 分 洗 浄 し た 後,室 温 ・減 圧 下,48時 間 乾 燥 し た 。 こ の 触 媒 は,元 素 分 析 に よ り 窒 素 含 有 率 が1.35-1.75%す な わ ち パ ラ ジ ウ ム 金 属 と エ チ レ ン ジ ア ミ ン が 約1:1の 割 合 で 含 ま れ る こ と が 明 ら か と な っ た 。 こ れ ら の 結 果 か ら,単 離 さ れ た 触 媒 は Pd/Cと エ チ レ ン ジ ア ミ ン(en)と の1:1の 複 合 体 [Pd/C (1) (en)]と 推 定 され た15)。また本 触 媒 は不 均 一 触 媒 で あ る た め,中 性 条 件 下 で 接 触 還 元 を行 う こ とが で き,5% Pd/C(en)を ろ去 して ろ 液 を濃 縮 す る だ け で 目 的物 が得 られ る点 に加 えて,通 常 のPd/Cに 見 られ る発 火 性 を全 く示 さず,試 薬 瓶 中 で の長 期 保 存(2年 間 以 上)が 可 能 な 点 に特 長 が あ る 。 一 方,Pd/Cの 代 わ りにPdblackや Pd/Al203を エ チ レ ン ジ ア ミ ン と撹 拝 して も,単 離 した 触 媒 に は全 く窒 素 が含 まれ て い なか っ た こ とか ら, Pd/ Cの 担 体 であ る活 性 炭 の 重 要 性 が 考 え られ る 。 一 般 に0 価 の パ ラジ ウ ム に リガ ン ドが 配 位 した錯 体 を安 定 に単離 す る に は,リ ガ ン ドか らの 電 子 供 与 に よ り電 子 過 剰 と な った パ ラジ ウ ム の電 子 を受 け入 れ る電 子 受 容体 が存 在 す る か,あ る い は,高 分 子 の 担 体 に保 持 され て い る必 要 が あ る こ とが 報 告 さ れ て い る16)。Pd/C(en)触 媒 で は, 担 体 で あ る活 性 炭 が 電 子 受 容 体 と して 働 い て い るの か, あ る い は,単 に高 分 子 担 体 と して働 い て い るの か は現 時 点 で は 明 らか で な い. 1.2 ベ ン ジル エ ー テ ル保 護 基 存 在 下 での 官 能 基 選 択 的 接 触 還 元 Pd/C(en)の ベ ン ジ ル保 護 基 の 水 素 化 分 解 に対 す る触 媒 活 性 と適 用 性 を確 認 す る ため,ベ ン ジル保 護 基 と他 の
Reagents and Conditions: 5% Pd/C (2 mg, 1 gmol of Pd) was stirred with ethylenediamine (0.7 mL of 0.1 M solution in methanol, 70 woe at room temperature. After being stirred for given time (0-12 , 16 , 22 and 30 h), the substrate 1 (19 mg, 50 woe was added to the stirred suspension. The mixture was hydrogenated (balloon) and the reaction was followed by TLC scanner (Shimadzu CS-9000).
Fig. 1 Time-course of the hydrogenolysis of 1 in the presence of ethylenediamine.
還 元 性 官 能 基 双 方 が 共 存 す る 基 質 の,官 能 基 選 択 的 撞 触 還 元 を検 討 し た(表1)。 す な わ ち,5%Pd/C(en)を 基 質 に対 し て10重 量%用 い て,メ タ ノ ー ル 中,常 圧(水 素 バ ル ー ン)で 水 素 化 し た 。 そ の 結 果,す で に 述 べ た ア ン モ ニ ア 等 の 窒 素 性 塩 基 を 添 加 し た 場 合 と 同 様 に,ア ル キ ル ベ ン ジ ル エ ー テ ル の 水 素 化 分 解 は 全 く進 行 せ ず,オ レ フ ィ ン,ア ジ ド基,ベ ン ジ ル エ ス テ ル,ニ ト ロ 基 お よ び 芳 香 族 臭 素 の み を 官 能 基 選 択 的 に 還 元 す る こ と が で き た (entries1-6)。 さ ら に,フ ェ ノ ー ル 性 水 酸 基 の パ ラ メ トキ シ ベ ン ジ ル(MPM)保 護 基(entry7)17)お よ び ベ ン ジ ル 基(entries8-11)18)の 水 素 化 分 解 も 抑 制 さ れ ,オ レ フ ィ ン お よ び ベ ン ジ ル エ ス テ ル の み を 選 択 的 に 還 元 す る こ と が で き た(entries7,8,11). と こ ろ で,同 一 分 子 内 に 芳 香 族 ベ ン ジ ル エ ー テ ル とベ ン ジ ル エ ス テ ル あ る い は カ ル ボ ン 酸 を 併 せ 持 つ 基 質(1 あ る い は3)の 場 合 に は,5%Pd/C(en)触 媒 を用 い て も, 芳 香 族 ベ ン ジ ル エ ー テ ル の 水 素 化 分 解 が 進 行 し た(式2 と表1entries9,11を 比 較 さ れ た い)。 こ れ ら は,い ず れ も分 子 内 の カ ル ボ ン 酸 に よ る 影 響 と考 え ら れ た 。 そ こ で,カ ル ボ ン酸 を 持 た な い 基 質(6)の5%Pd/C(en)を 用 い た 接 触 還 元 系 に酢 酸 を添 加 した と こ ろ,予 想 どお り Pd/C(en)触 媒 の 触 媒 能 が 変 化 し,酢 酸 が 共存 しな い と 安 定 な6(表1,entry10)の ベ ンジ ル 保 護 基 が 容 易 に水 素 化 分 解 され た(式3). (2) (3) こ れ らの脱 ベ ン ジ ル化 反 応 は,ベ ンジ ル エ ス テ ル の水 素 化 分 解 に よ り生 成 す る か(3,entry11),あ る い は あ ら か じめ 存 在 す る カ ル ボ ン酸(1,entry9)を 中和 す る た め 塩 基(DMAP)存 在 下 に反応 を行 う こ とで脱 ベ ンジ ル化 を 防 ぐこ とが で きた19)。しか し,こ の カル ボ ン酸 部 分 の影 響 は芳 香 族 ベ ン ジル エ ーテ ル に対 して の み で あ り脂 肪 族 ベ ンジ ル エ ー テ ル の 水 素 化 分 解 に は ,分 子内 (entry4) お よ び分 子 間(式4)の カ ル ボ ン酸 の 存 在 は全 く影 響 せ ず,た とえ酢 酸 中で8を 水 素化 して も脱 ベ ンジ ル化 は全 く認 め られ なか っ た。 と ころ が,こ の系 に塩 酸 を添 加 し た場 合 に は,8の 脂 肪 族 ベ ンジ ル エ ー テ ル も容 易 に水 素 化 分 解 され,対 応 す る ア ル コ ー ル(9)が 定 量 的 に生 成 し た(式4)。 さ ら に,5%Pd/C(en)触 媒 を メ タ ノー ル 中濃 塩 酸 で 処 理 し,こ れ を ろ取,洗 浄 お よび減 圧 乾 燥 して再 調 製 した触 媒 は,脂 肪 族 ベ ンジ ル エ ー テ ル に対 す る水 素 化 分 解 能 を有 して お り,市 販 の5%Pd/Cと ほ ぼ 同 等 の (4) (5)
Table 1 Chemoselective hydrogenation in the presence of O-benzyl protective group using Pd/C (en).
a
Unless otherwise specified, the reaction was carried out using 0.2 mmol of the
substrate in methanol (1 mL) with Pd/C(en) (10% of the weight of the substrate) under hydrogen atmosphere (balloon) for the given reaction time. 'Isolated yield
C
Although the hydrogenation was completed within the indicated period, the
benzyl group remained intact even after 24 h. 'Reaction was performed in the presence of Et:4\1(1.4 equiv vs. substrate). 'Reaction performed with dioxane as a solvent for the solubility of the substrate. 'Reaction was performed in the presence of DMAP (1.4 equiv vs. substrate).
活 性 に 回 復 し て い た(式5). 以 上 の 結 果 と,図1に 示 し た5%Pd/Cを エ チ レ ン ジ ア ミ ン で 前 処 理 し た 場 合 のPd/Cの 芳 香 族 ベ ン ジ ル エ ー テ ル に 対 す る 触 媒 能 の 経 時 的 変 化 と か ら,パ ラ ジ ウ ム と エ チ レ ン ジ ア ミ ン と の 間 の2段 階 の 相 互 作 用 が 考 え ら れ る 。 す な わ ち,Pd/Cと エ チ レ ン ジ ア ミ ン と の 短 時 間 の 処 理 に よ り"弱 い 相 互 作 用"(エ チ レ ン ジ ア ミ ン の!個 の ア ミ ン 部 分 と の 配 位 と 推 定 さ れ る)が 生 じ,ま ず 脂 肪 族 ベ ン ジ ル エ ー テ ル に 対 す る 水 素 化 分 解 触 媒 能 が 消 失 す る (100seinteraction,式6)。 引 き続 き長 時 間 の 処 理 に よ り “ 強 い 相 互 作 用"(エ チ レ ン ジ ア ミ ン の2個 の ア ミ ン部 分 との 配 位 と推 定 され る)が 生 じ(tightinteraction,式 6),芳 香 族 ベ ンジ ルエ ー テル の 水 素 化 分 解 触 媒 能 が 消失 した もの と考 え られ る。 こ こで,上 述 した カル ボ ン酸 の 存 在 に よ るPd/C(en)の 還 元 触 媒 能 の 変 化 は,"強 い相 互 作 用"か ら"弱 い 相 互 作 用"へ の変 化 が 起 こ っ た た め で あ り,塩 酸 な どの強 酸 の 存 在 下 で は,"弱 い相 互 作 用"す ら も消 失 し,市 販 のPd/Cと 同等 の状 態 に戻 っ た結 果 で あ る と解 釈 で きる(式6). 以 上,Pd/C(en)触 媒 は,ベ ン ジ ル エ ー テ ル の水 素化 分 解 触 媒 能 が 選 択 的 に消 失 してい るが,ベ ン ジル エ ー テ ル 以 外 の 様 々 な 還 元 性 官 能 基(オ レ フ ィ ン,ア ジ ド基, ニ トロ基,ベ ン ジル エ ス テ ル,臭 素)に 対 して は市 販 の Pd/Cと 同様 に触 媒 活 性 を保 持 して い た。 従 っ て,本 触 媒 は ア ル コー ル や フ ェ ノ ー ル のベ ン ジル 保 護 基 と他 の 還 元性 官 能基 との 問 の官 能 基 選 択 的 接 触 還 元 に適 用 可 能 で あ り,合 成 化 学 上 極 め て有 用 で あ る と考 え る. (6) 1.3Cbz保 護 基存 在 下 で の官 能 基 選 択 的 接 触 還 元 Cbz(benzyloxycarbonyl)保 護 基 は,ア ミノ酸 の カ ル バ メー ト系 保 護 基 の 中 で も酸 性 お よ び塩 基 性 双 方 の 条 件 下 比 較 的安 定 で あ り,さ らに接 触 還 元 で 容 易 に脱 保 護 で き るた め,ペ プ チ ド化 学 に お け る有 用 な保 護 基 と して 繁 用 さ れ て い る20)。 しか しな が ら,1V-Cbz基 はベ ン ジル エ ー テ ル と比 較 して,よ り還 元 を受 けや す く容 易 に脱 保 護 さ れ る た め,接 触 還 元 を含 む 過 程 で1>-Cbz基 を保 護 基 と して使 用 す る こ とは不 可 能 で あ っ た。 例 え ば,鉛 で 強 力 に被 毒 され還 元 触 媒 能 が低 いLindlar触 媒 を も って して も,10の オ レフ ィ ンの 水 素 化 に伴 っ て,N-Cbz基 の 水 素 化 分 解 も容 易 に進 行 す る こ とがGhoshら に よ り (7) 報 告 さ れ て い る(式7)21). そ こ で,Pd/C(en)触 媒 のN-Cbz基 に対 す る 水 素 化 分 解 活 性 を 検 討 し た 。 分 子 内 にN-Cbz基 と ベ ン ジ ル エ ー テ ル 双 方 を 含 む4-benzyloxy-N-(benzyloxycarbony1) piperidine(12)の 接 触 還 元 に5%Pd/C(en)触 媒 を 適 用 し た と こ ろ,MeOH中 ベ ン ジ ル エ ー テ ル は 全 く水 素 化 分 解 を 受 け な い が,N-Cbz基 の 水 素 化 分 解 も,単 に 市 販 の5%Pd/Cに エ チ レ ン ジ ア ミ ン を 加 え た 場 合 と 比 較 し て,大 幅 に 遅 延 さ れ る(30分 か ら24時 間)こ と が 明 ら か と な っ た(式8)22). (8) 従 っ てN-Cbz基 はPd/C(en)触 媒 に よ る 水 素 化 分 解 に 抵 抗 性 を 示 す 傾 向 に あ る こ と か ら,反 応 条 件 を 詳 細 に 検 討 す れ ば,N-Cbz基 を水 素 化 分 解 し な い 官 能 基 選 択 的 接 触 還 元 法 が 開 発 で き る も の と 考 え,種 々 の 検 討 を 行 っ た 。 そ の 結 果,溶 媒 と し てTHFや ジ オ キ サ ン の よ う な 環 状 工 一 テ ル 類 の 使 用 が,強 い 抑 制 傾 向 を 示 し,脂 肪 族 ア ミ ン のN℃bz保 護 体 に 関 し て は,表2に 示 し た 条 件 で 官 能 基 選 択 的 接 触 還 元 が 達 成 で き た 。 中 で も,ア セ チ レ ン,オ レ フ ィ ン ま た は ア ジ ド基 と と も に N-Cbz 保 護 基 を 有 す る 基 質 で は,N-Cbz基 の 水 素 化 分 解 は ほ ぼ 完 全 に 抑 制 さ れ,ア セ チ レ ン,オ レ フ ィ ン お よ び ア ジ ド基 の み を水 素 化 す る こ と が で き た(entriesl-7)。 中 で も10(entry6)は,式7に 示 し た よ う にLindlar触 媒 を 用 い て も1>-Cbz基 の 水 素 化 分 解 を 抑 制 す る こ と が で き な か っ た 基 質 で あ り21),本 法 のN-Cbz基 を 含 む 基 質 の 官 能 基 選 択 的 接 触 還 元 に お け る 有 用 性 が 顕 著 に 示 さ れ て い る 。 ま た,ベ ン ジ ル エ ス テ ル が 共 存 す る 基 質 (14, 15)の 接 触 還 元 で は,フ ェ ノ ー ル 性 水 酸 基 の ベ ン ジ ル 保 護 基 の 場 合 と 同 様 に,生 成 す る カ ル ボ ン酸 を 中 和 す る た めDMAPの 添 加 が 必 要 で あ っ た が,N-Cbzア ミ ノ 酸 ベ ン ジ ル エ ス テ ル 体(14,15)の 脱 ベ ン ジ ル 化 の み を 官 能 基 選 択 的 に 達 成 す る こ と が で き た(entries8,9). 一 方,ニ ト ロ 基 が 共 存 す る 基 質(16)で は,N-Cbz基 の 水 素 化 分 解 が わ ず か に 認 め ら れ18が 生 成 す る と と も に,二 量 化 し た ジ ア ゾ 化 合 物(19)も 副 生 し た(式9)。 こ れ は,THFの 使 用 に よ り5%Pd/C(en)の ニ トロ 基 の 水 素 化 に 対 す る 触 媒 活 性 が 低 下 し た た め と考 え ら れ る 。 な お,シ リ カ ゲ ル カ ラ ム に よ る 分 離 精 製 を 必 要 と し た が, 目 的 と す るCbz基 の 残 っ た ア ミ ノ 体(17)は 単 離 収 率 60%で 得 る こ とが で き た(表2,entrylO)22). 112 (34) 有機合成化学協会誌
(9) 以 上,脂 肪 族 ア ミ ンの1>℃bz保 護 体 に 関 す る 官 能 基 選 択 的 接 触 還 元 につ い て 示 した が,本 法 は,よ り水 素 化 分 解 を受 け や す い 芳 香 族 ア ミンのN℃bz保 護 体 へ の 適 用 はで き なか った22). 2. 芳 香族 カ ル ボ ニ ル化 合 物 の部 分 接 触 還 元23) ケ トンや アル デ ヒ ドの還 元 に よる ア ル コ ー ルの 合 成 は 有 機 合 成 化 学 に お い て 一 般 性 あ る 官 能 基 変 換 法 で あ る24)。この 変換 は 主 と して金 属 ヒ ドリ ドを化 学 量 論 量 用 い る こ とで 達 成 され る が,大 量 の金 属 ス ラ ッジが 生 成 す る点 か ら環境 上 大 きな 問題 とな る25)。近 年 この 点 を解 決 す べ く,触 媒 的接 触 還 元 法,特 に均 一 系 触 媒 に関 す る研 究 が 盛 ん で,野 依 らの不 斉 還 元 法 を 中心 と して 優 れ た 報 告 が あ る26-28)。しか し,不 均 一 系 触 媒 に よ るケ トンや ア ル デ ヒ ドの ア ル コー ルへ の選 択 的還 元 法 は報 告 例 が極 め て 少 な い24)。一般 に脂 肪 族 カ ル ボ ニ ル化 合 物 は不均 一系 接 触 還 元 に対 して安 定 で あ り,ア ル コー ル へ の 還 元 が 困 難 で あ る の に対 して,芳 香 族 カ ル ボ ニル 化 合 物(20)は 容 易 に還 元 され,中 間 に生 成 す るベ ン ジル アル コー ル誘 導 体(21)が 対 応 す る メ チ レ ン体(22)ま で 連 続 的 に水 素化 分 解 され る 。 この た め,ア ル コ ー ル体(2Dを 選択 的 に単 離 す る こ とは 困 難 で あ る(式10)3,29,30)。 唯 一,10% Pd/C とギ 酸 ア ンモ ニ ウ ム に よ るhydrogentransfer反 応 で芳 香 族 カ ル ボ ニ ル化 合 物(20)の ベ ン ジル アル コー ル 誘導 体 (21)へ の部 分 還 元 が 報 告 され て い る。 しか し この 場 合, 水 素源 で あ る ギ酸 ア ンモニ ウ ムの 分 解 で 生 成 す る ア ンモ ニ ア に よる還 元 的 ア ミノ化 反 応 も併 発 す る た め,実 用 上 問 題 が あ る31). (10) と ころ でPd/C(en)触 媒 は ベ ンジ ル エ ー テ ル の 水 素 化 分 解 を 選択 的 に"触 媒 しな い"こ とか ら7),ベ ン ジ ル ア ル コ ー ル誘 導 体(2わ に対 す る水 素化 分解(脱OH反 応)を 触 媒 しな い こ とが 期 待 され る。 そ こで,種 々 の芳 香 族 カル ボ ニ ル化 合 物(20)の 接 触 水 素 化 反 応 に10%Pd/C(en)を 適 用 した(表3)23)。 そ の結 果,20の 置 換基Rが 芳 香 族 で あ る場 合,す なわ ち カル ボ ニ ル基 に2つ の芳 香 族 置 換 基 が 結 合 した 基 質 の 場 合 に は,メ タ ノ ー ル 中 で は若 干 の オ ーバ ー リ ダ ク シ ョンが認 め られ た こ とか ら,溶 媒 と し てTHFを 用 い る必 要 が あ る が(entries9-11,1.3Cbz保 護 基 存 在 下 で の 官 能 基 選択 的接 触 還 元 を参 照 され たい), い ず れ の 場合 もカ ル ボ ニ ル 基 の水 素 化 に よ り生 成 す るベ ン ジ ル ア ル コー ル 体(21)の 水 素 化 分 解 は全 く進 行 せ ず , 高 収 率 か つ 高選 択 的 に21の み を得 る こ とが で きた. 一 方 ,市 販 の10%Pd/Cを 触 媒 と し で用 い た 場 合 に は,検 討 した す べ て の 基 質 で,ベ ン ジ ル ア ル コ ー ル体 (21)の 水 素化 分 解 が進 行 した メチ レン体(22)が 単 一 の生
Table 2 Chemoselective hydrogenation of N-Cbz derivatives.
a
Isolated yield 'Calculated by 'H-NMR. 'Reaction was performed in the
presence of DMAP (1.4 equiv vs. substrate).
成 物 と し て 得 ら れ た(表3,entries2,3, 5-8). さ ら に,Pd/C(en)は ベ ン ジ ル ア ル コ ー ル と オ レ フ ィ ン(表3,entry4),ア セ チ レ ン(式11)お よ び ベ ン ジ ル エ ス テ ル(式12)と の 間 の 官 能 基 選 択 的 接 触 還 元 法 に も適 用 可 能 で あ り,よ り広 範 囲 な 応 用 性 を 有 して い る と 考 え ら れ る. (11) (12) な お,本 反 応 は芳 香 族 カ ル ボ ニ ル 基 に特 異 的 で あ り, 同条 件 下 脂 肪 族 カ ル ボ ニ ル基 は全 く還 元 を受 け ず 安 定 で あ っ た(式13). (13) 3. エ ポ キ シ ド誘 導 体 の 選 択 的 接 触 還 元32,33) 3.11,2一 エ ポ キ シ ドの 位 置 選 択 的 接 触 還 元32) 歪 み の 大 き い エ ポ キ シ ドは 穏 和 な 条 件 で 水 素 化 分 解 を 受 け る こ とが 知 ら れ て い る3)。Pd/C触 媒 を 用 い た1,2一 エ ポ キ シ ド類 の 接 触 水 素 化 は,一 般 に 立 体 障 害 の 少 な い 末 端 側 か ら 進 行 し,2級 ア ル コ ー ル を 優 位 に 生 成 す る が,そ の 選 択 性 は,65-85%程 度 で あ り3f),1級 ア ル コ ー ル の 副 生 を伴 う 。 こ こ で,物 性 の 極 め て 類 似 し た1
Table 3 Pd/C(en)-catalyzed partial hydrogenation of aromatic carbonyls to benzyl alcohols.
aThe lower yield of the product is due to low boiling point and the volatile nature.
撒 お よひ2級 ア ル コ ー ル の 分 離 精 製 は 困 難 で あ っ た(式 14)。 な お,1,2一 エ ポ キ シ ドの2級 ア ル コー ル へ の 選 択 的 開 裂 は,化 学 量 論 量 の ヒ ド リ ド還 元 で 達 成 さ れ る が34),す で に述 べ た よ う に環 境 上 大 きな 問 題 を残 す25). これ を解 決 す る に は,触 媒 に よ る位 置 選択 性 の高 い還 元 法 の 開発 が 必 要 で あ る。 しか し なが ら,こ れ まで に触 媒 的 還 元 法 で は,高 選 択 性 が ほ と ん ど得 られ て い な か っ た3f,39,35). (14) そ こ で,1,2一 エ ポ キ シ ド類 の 位 置 選 択 的 接 触 還 元 へ の Pd/C(en)触 媒 の 適 用 を 検 討 した 。 ま ず,1,2一 エ ポ キ シ デ カ ン(23a)を 基 質 と し て,メ タ ノ ー ル 中,触 媒 お よ び 水 素 圧 の 検 討 を 行 っ た(表4)。 市 販 の5%あ る い は10% Pd/C触 媒 を 用 い る と,水 素 圧1-5気 圧 で は,2級 ア ル コ ー ル(24a)の 生 成 比 は78-88%程 度 で あ っ た (entries 1-4)。 と こ ろ が,5%あ る い は10%Pd/C(en)触 媒 を 用 い て1気 圧48時 間 接 触 還 元 し た と こ ろ,反 応 の 進 行 が 遅 く原 料 の エ ポ キ シ ド(23a)が81%あ る い は66%残 存 し た が,僅 か な が ら 生 成 し た ア ル コ ー ル は2級 の み で あ っ た(entries5,6)。 そ こ で,反 応 を 完 結 さ せ る た め 水 素 圧 を5気 圧 に 上 げ10%Pd/C(en)を 用 い て 接 触 還 元 し た と こ ろ,24時 間 で,2級 ア ル コ ー ル(24a)の み が 単 離 収 率81%(conversion100%)で 選 択 的 に 得 ら れ た (entry 7). 次 に,種 々 の1,2一 エ ポ キ シ ド誘 導 体 を 基 質 と し て 本 法 の 一 般 性 を 確 認 し た(表5)32)。 そ の 結 果,い ず れ も 反 応 が 高 選 択 的 に 進 行 し,2級 ア ル コ ー ル(24)が 高 収 率 で 得 ら れ た. 以 上,10%Pd/C(en)を 用 い た 一般 性 あ る2級 ア ル コ ー ル の 触 媒 的 合 成 法 を 確 立 す る こ とが で き た 。 な お , 選 択 性 発 現 の メ カ ニ ズ ム に つ い て は 明 ら か で は な い が, パ ラ ジ ウム上 に エ チ レ ンジ ア ミ ンの 孤 立 電 子対 が 配位 す る こ とで,水 素 化 に対 す る触 媒 活 性 が 低 下 し,立 体 的 に よ りす い た 末端 側 か らの水 素 化 が,相 対 的 に優位 とな っ た た め と考 え て い る。 と こ ろ でDragovichら は, Pd/C 触 媒 下 ギ 酸 ア ンモ ニ ウ ム を水 素 源 と した hydrogen transferに よる,1,2一 エ ポ キ シ ドの位 置 選択 的 還 元 法 を 報 告 して い る36)。 こ の 報 告 で は 全 く言 及 さ れ て い な い が,水 素 源 で あ る ギ 酸 ア ンモ ニ ウ ム の分 解 に よ り生 成 す る,ア ンモ ニ ア とパ ラジ ウム との相 互 作 用 が 選 択 性 を発 現 した と解 釈 す るの が妥 当 で あ り,我 々 の考 察 を裏付 け る もの と考 え る. 3.2エ ポ キ シ ド化 合 物 の 官 能 基 選 択 的 接触 還元33) 先 に表4で 示 した よ う に23aの5%Pd/C(en)を 触 媒 と した1気 圧 の水 素 化 分 解 で は 反 応 が 完 結 せ ず,48時 間後81%も の原 料(エ ポ キ シ ド)が安 定 に残 存 して い た (表4,entry5)。 この 点 に着 目 し,同 一分 子 内 の エ ポ キ シ ドを水 素 化 分 解 す る こ と な く,他 の還 元 性 官 能 基 のみ を選 択 的 に水 素 化 す る方 法 を開発 で きる もの と考 え,溶 媒 等 の反 応 条 件 を詳 細 に検 討 した 。 そ の結 果,メ タノ ー ル に代 え てTHFを 用 い る と48時 間 後 で も23aの 水 素 化 分 解 は全 く進 行 しな い こ とが 判 明 した(式15)33)。 次 に本 法 の一 般 性 を確 立 す べ く,同 様 の 条件 下,オ レフ ィ ン,ニ トロ基,ま た は ア ジ ド基 が 同 一 分 子 内 に 共 存 す る種 々 の エ ポ キ シ ド化 合 物 を基 質 と して接 触 還元 を行 っ Table 4 Hydrogenolysis of 1, 2-epoxydecane (23 a).
a
Using 10% of the weight of the substrate. '81% of 23a was recovered.
C
66% of 23a was recovered
Table 5 Regioselective hydrogenolysis of terminal epoxides using 10% Pd/C (en) catalyst a.
a
Unless otherwise specified, the reaction was carried out using 0.5 mmol of the
substrate in methanol (1 mL) with 10% Pd/C(en) (10% of the weight of the substrate) under hydrogen atmosphere (1-5 atm) for the given reaction time.
b
Isolated yield. The ratio of 24 and 25 was determined by 'H-NMR.
d
Reaction was performed unr 5at mofhydrogen using Ishii Medium Pressure
Hydrogenator CHA-E. Reaction was performed in the presence of Et3N (1.2 equiv vs. substrate). 'Dehalogenated product was obtained.
(1 5) た(表6). オ レ フ ィ ンお よ び ア ジ ド基 を 有 す る エ ポ キ シ ド化 合 物 は,い ず れ もエ ポ キ シ ドの 水 素 化 分 解 は ほ と ん ど進 行 せ ず(3%以 下),飽 和 エ ポ キ シ ド(entries1-9)お よ び ア ミ ノ エ ポ キ シ ド誘 導 体(entry14)が 高 選 択 的 に 得 ら れ た. 次 に,ニ ト ロ 基 を有 す る エ ポ キ シ ド化 合 物 の 場 合 に は, 基 質 に よ っ て エ ポ キ シ ドの 水 素 化 分 解 が 若 干 認 め ら れ た が,そ の コ ンバ ー ジ ョ ン は7%以 下 で あ り官 能 基 選 択 的 な ア ミ ノ エ ポ キ シ ド誘 導 体 の 合 成 法 と し て 適 用 可 能 な 範 囲 で あ っ た(entries10-13)33). エ ポ キ シ ドの水 素 化 分 解 は,エ ポ キ シ ド酸 素 の孤 立 電 子 対 を介 したパ ラ ジ ウ ム表 面 との 相 互作 用 が あ っ て は じ め て 触 媒 さ れ る と考 え られ るが,THFを 溶 媒 と して用 い る と,エ ポ キ シ ド酸 素 とTHF酸 素 との パ ラ ジ ウ ム表 面 で の競 争 が 起 こ り,大 過剰 に存 在 す る エ ー テ ル系 溶 媒 が エ ポ キ シ ドを排 除 す るた め,水 素化 分 解 が 抑 制 され た もの と考 察 して い る. 以 上,THF中 で の5%Pd/C(en)触 媒 を用 い た エ ポ キ シ ド化 合 物 の接 触 還 元 で は,オ レ フ ィ ン,ニ トロ基 お よ び ア ジ ド基 の み が水 素化 され る官 能基 選 択 的 な反 応 が 進 行 し,エ ポ キ シ ドの アル コー ル の前 駆 体 と して の適 用 範 囲 を拡 大 す る こ とが で きた 。 さ らにPd/C(en)触 媒 は, 反 応 後 単 純 なろ 過 に よ りほ ぼ定 量 的 に 回収 され,乾 燥 の 後,再 利 用 が 可 能 で あ り,2回 目,3回 目の 使 用 にお い Table 6 Chemoselective hydrogenation of epoxide derivatives using 5%Pd/C (en)-THFa.
a
Unless otherwise specified, the reaction was carried out using 0.5 mmol of the substrate in THE (1 mL) with 5% Pd/C(en) (10% of the
weight of the substrate) under hydrogen atmosphere (balloon) for the given reaction time. 'Because of the low boiling point of the products, the quantitative conversion was observed by NMR in THE-4.•@ 'Reaction was performed under 5 atm of hydrogen using Ishii Medium-Pressure Hydrogenator CHA-E. 'The yield was indicated as a crude mixture since the isolation of the major product from the reaction mixture by column chromatography was difficult because of their lability on silica gel.
て も触 媒 活 性 に何 ら変 化 は な く,1回 目 と同様 の 結 果 を 示 し た33). と こ ろ で,オ レ フ ィ ン の 水 素 化 で は 二 重 結 合 の 移 行 反 応(異 性 化)が 併 発 し て 起 こ る こ とが 知 ら れ て い る3)。 今 回 の,エ ポ キ シ ド ーオ レ フ ィ ン 問 の 官 能 基 選 択 的 接 触 還 元 反 応 に お い て も,オ レ フ ィ ン の 顕 著 な 異 性 化 が 1H -NMRに よ り観 察 さ れ た. ま た,表5で 示 し た よ う に,10%Pd/C(en)を 用 い た 1,2一エ ポ キ シ ドの メ タ ノ ー ル 中 で の 水 素 化 分 解 で は,2 級 ア ル コ ー ル が 選 択 的 に 生 成 した 。 し か し,表6の 不 飽 和 エ ポ キ シ ド(26a,26b)を 基 質 と し た 官 能 基 選 択 的 接 触 還 元 で は(entries1,2)5%Pd/C(en)を 触 媒 と し て い る に も か か わ らず,若 干 量 副 生 す る ア ル コ ー ル は1級 の み で あ り,矛 盾 が 生 じ た 。 こ の 理 由 と して は,不 飽 和 エ ポ キ シ ド(例 え ば26a)の 接 触 還 元 過 程 で 末 端 オ レ フ イ ン の 異 性 化 が 連 続 し て 起 こ り,そ の 内 の ご く一 部 が,優 先 的 に 1級 ア ル コ ー ル に 還 元 さ れ や す い ア リ ル エ ポ キ シ ド(30) を形 成 し,エ ポ キ シ ド環 の 開 裂 に 引 き 続 き オ レ フ ィ ン が 水 素 化 さ れ,1級 ア ル コ ー ル(29a)が 生 成 した と考 え ら れ る 。 な お,オ レ フ ィ ン の 水 素 化 が 先 に 進 行 し た 場 合 に は,飽 和 エ ポ キ シ ド(27a)の 水 素 化 分 解 は,極 め て 困 難 で あ り,エ ポ キ シ ド は ほ と ん ど 開 裂 し な い(図2)。 こ の 考 察 に従 え ば,末 端 オ レ フ ィ ン とエ ポ キ シ ドの 間 に 酸 素 原 子 を 導 入 し た 基 質 で は,オ レ フ ィ ン の 異 性 化 が 中 断 さ れ1級 ア ル コ ー ル の 生 成 が 防 げ る は ず で あ る 。 事 実, 表6,entries3-7に 示 す 不 飽 和 グ リ シ ジ ル エ ー テ ル を 基 質 と した 場 合 に は1級 ア ル コ ー ル の 生 成 は 全 く確 認 さ れ て い な い 。 従 っ て,不 飽 和 エ ポ キ シ ド(26a,26b)の 水 素 化 時 に わ ず か に 観 察 さ れ た1級 ア ル コ ー ル の 副 生 は,オ レ フ ィ ン の 異 性 化 に起 因 す る も の と結 論 付 け る こ とが で き る. 4. 接 触 還 元 条 件 下 で のTBDMSエ ー テ ル の 安 定 性37) 1972年Coreyら に よ り導 入 さ れ て 以 来38),6er6-buty1-dimethylsilyl(TBDMS)基 は,種 々 の 化 学 的 条 件 下 に 安 定 で あ る 反 面,穏 和 な 条 件 で 脱 保 護 で き る た め,ア ル コ ー ル や フ ェ ノ ー ル 類 の 取 り扱 い の 容 易 な 保 護 基 と して 繁 用 さ れ て い る39)。TBDMS基 は,一 般 にPd/Cを 触 媒 と し た 接 触 還 元 条 件 下 に安 定 で あ る と さ れ て き た38,40). と こ ろ が,筆 者 ら の 研 究 過 程 で,市 販 の10%Pd/Cを 用 い た 常 温 常 圧 の 接 触 還 元 条 件 下,比 較 的 立 体 障 害 の 少 な い ア ル コ ー ル のTBDMS基 は 頻 繁 に 水 素 化 分 解 を 受 け 脱 保 護iさ れ た37)。 例 え ば31のTBDMS基 は24時 間 以 内 に 完 全 に 脱 保 護 さ れ,対 応 す る ア ル コ ー ル(9)が 収 率 97%で 単 離 さ れ た(式16)41,42). (1 6) そ こ で,Pd/C(en)触 媒 のTBDMS保 護 基 に 対 す る 水 素 化 分 解 活 性 を 検 討 し た 。 分 子 内 に オ レ フ ィ ン,ベ ン ジ ル エ ー テ ル あ る い は ニ トロ 基 が 共 存 す る 基 質(32)を 用 い て 市 販 の10%Pd/C41)と10%Pd/C(en)7)を 触 媒 と し た 接 触 還 元 を 行 っ た 。 そ の 結 果,オ レ フ ィ ン(表7entries 1-6,9,10)と ニ トロ 基(entriesl1,12)は い ず れ の 触 媒 を 用 い た 場 合 で も容 易 に 還 元 さ れ た 。 ま た,ベ ン ジ ル エ ー テ ル は,10%Pd/Cを 触 媒 と し た 場 合 に は 水 素 化 分 解 さ れ た が(entry7),10%Pd/C(en)で は す で に 述 べ た よ う に 全 く還 元 を 受 け な か っ た(entry8)。 一 方,驚 くべ き こ と に10%Pd/Cを 触 媒 と し た 場 合 に は ア ル コ ー ル の TBDMS保 護 基(32a-32d)は 完 全 に 水 素 化 分 解 さ れ, 脱 保 護 体 で あ る ア ル コ ー ル(9,34b-34d)が 単 一 の 生 成 物 と して 得 ら れ た(entries1,3,5,7)。 な お,フ ェ ノ ー ル のTBDMS保 護 基(32e,32f)は,ア ル コ ー ル の TBDMS 保 護 基 と 比 較 し て 接 触 還 元 条 件 下 に お い て よ り安 定 で あ り43),32eを 基 質 と し た 場 合 に は 部 分 的 な(8%)TBDMS 基 の 水 素 化 分 解 が 認 め ら れ た 。 同 様 の 結 果 は,同 一 分 子 (1 7)
Fig. 2 Plausible reaction scheme of the hydrogenation of 26a with 5%Pd/C(en) in THF.
内 に ア ル コ ー ル のTBDMS保 護 基 とフ ェ ノ ー ル の TBDMS 保 護 基 双 方 を 有 す る329を 基 質 と し た 場 合 に 顕 著 に 示 さ れ た(式17)。 ま た,32fの 場 合 はTBDMS基 の 脱 離 は 全 く観 測 さ れ な か っ た が,こ れ は ニ トロ 基 の 還 元 の 結 果 生 成 す る33fの 分 子 内 ア ミ ノ 基 の 触 媒 毒 作 用 の た め に 水 素 化 分 解 が 抑 制 さ れ た も の と 考 え ら れ る (entry 11)44)。 一 方,同 一 の 条 件 下10%Pd/Cに 代 え て 10% Pd/C(en)を 触 媒 と し て 用 い る と,例 外 な し に TBDMS 保 護 基 の 水 素 化 分 解 は 進 行 せ ず,予 期 せ ぬ 脱 保 護 が 併 発 し な い 安 全 な 接 触 還 元 を 行 え る こ と が 明 ら か と な っ た (entries2,4, 6, 8, 10, 12, 式17). お わ り に 我 々 は,触 媒 毒 を利 用 した新 規 不均 一 系 接 触 還 元触 媒 Pd/C(en)複 合 体 を調 製 し,そ の様 々 な 官 能 基 選 択 的接 触 還 元 触 媒 活 性 を見 い だ す に至 っ た 。 す な わ ち, Pd/C (en)は ベ ン ジ ル エ ー テ ル,ベ ン ジ ル ア ル コ ー ル,脂 肪 族 ア ミン のCbz保 護 基,O-TBDMS保 護 基 お よ び エ ポ キ シ ドを還 元 せ ず に,他 の 還 元 性 官 能 基 を選択 的 に水 素 化 す る 触 媒 と し て 適 用 で き る こ と を示 し た 。 さ ら に, 1,2一エ ポ キ シ ドの位 置 選択 的 な開裂 反応 を触 媒 す る こ と を見 い だ し,2級 ア ル コー ル の 触 媒 的 合 成 法 と して確 立 した。 本 研 究 は,古 くか ら使 用 され て い る不 均 一系 触 媒 で あ るPd/Cに 官 能 基 選 択 性 とい う新 た な機 能 を付 与 し た もの で あ り,こ の 新 規 触 媒 が 多様 な場 面 で活 用 され る こ と を 期 待 して い る 。 こ れ ら の 成 果 を基 に さ ら に 独 創 的 に 展 開 して ゆ き た い と考 え る. 本 研 究 は 共 同 研 究 者 で あ る 岐 阜 薬 科 大 学 薬 品 化 学 教 室 の 学 生 諸 氏 の 努 力 の 結 果 で あ り,こ の 場 を お 借 り し て 感 謝 申 し 上 げ る 。 ま た,研 究 の 初 期 段 階 は,米 国 Meta-syn,Inc.(現EPIXMedical,Inc., 71RogersSt., Cam-bridge,MassachusettsO2142,USA)に て 行 っ た 研 究 成 果 で あ る と と も に,多 大 な ご 理 解 と ご 支 援 を い た だ い た. 最 後 に,本 研 究 は 三 菱 油 化 化 学 研 究 奨 励 基 金,東 海 学 術 奨 励 会,化 学 素 材 研 究 開 発 振 興 財 団 記 念 基 金 「グ ラ ン ト」 研 究 奨 励 金 な ど か ら助 成 を 受 け た 。 こ こ に 付 記 して 感 謝 申 し上 げ る. (2000年6月13日 受 理) 文 献 1)P.T.Anastas,J.C. Warner,グ リ ー ン ケ ミ ス ト リ ー,渡 辺 正 ・北 島 昌 夫 訳,丸 善 (1999)
2) "Handbook of Reagents for Organic Synthesis [2] Oxidising and Reducing Agents", eds. by S. D. Burke, R. L. Danheiser,
John Wiley & Sons, New York, 280 (1999)
3) For reviews, see (a) P. N. Rylander, "Hydrogenation Meth-ods", Academic Press, New York (1985); (b) P. N. Rylander,
“
Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis", Academic
Press, New York (1979); (c) M. Freifelder, "Practical Catalyt-ic Hydrogenation Techniques and ApplCatalyt-ications", Wiley-Inter-science, New York (1971); (d) S. Siegel, "Comprehensive Organic Synthesis", eds. by B. M. Trost, I. Fleming, Perga-mon Press, Oxford, Vol. 8, 417 (1991); (e) M. Hudlicky,
“
Reductions in Organic Chemistry", American Chemical
Society, Washington, DC (1996); (f)西村 重夫,高 木 弦,接 触
Table 7 Hydrogenation in the presence of O-TBDMS group using 10%Pd/C (en) as a catalyst a.
a
Unless otherwise specified, the reaction was carried out using 0.25 mmol of the substrate (32a-f) with catalyst (10% of the weight of the substrate) in methanol (1 mL) under hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 24 h. 10% Pd/C was purchased from Aldrich. 10% Pd/C(en) was prepared from 10% Pd/C (Aldrich).7 d Determined by 1H NMR.e All the products were identified by 'H NMR,
13CNMR and /or HRMS. Isolated yield.
水 素化 反応 一有 機合 成 へ の応用,東 京 化学 同 人(1987); (g)三 井 生喜 雄,講 座 有 機反 応 機構13接 触 還 元 反応,上 ・下,東 京化 学 同人 (1970)
4) (a) R. Baltzly, J. Org. Chem., 41, 920 (1976); (b) idem, ibid., 41, 928 (1976); (c) idem, ibid., 41, 933 (1976); (d) idem, J. Am.
Chem. Soc., 74, 4586 (1952)
5) H. Lindlar, R. Dubuis, "Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, Collective. Vol. 5, 880 (1973)
6) (a) E. Mosettig, R. Mozingo, "Organic Reactions", John Wiley & Sons, New York, Vol. 4, 362 (1949); (b) H. C. Brown, B. C.
S. Rao, J. Am. Chem. Soc, 80, 5377 (1958)
7) H. Sajiki, K. Hattori, K. Hirota, J. Org. Chem, 63, 7990 (1998) 8) T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic
Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., New York, 3 rd ed., 76
(1999)
9) For examples, see (a) J. S. Bindra, A. Grodski, J. Org. Chem., 43, 3240 (1978); (b) B. H. Lee, M. J. Miller, ibid., 48, 24 (1983) 10) For examples, see (a) H. Standtmiiller, P. Knochel, Synlett,
463 (1995); (b) Y. Shi, L. F. Peng, Y. Kishi, J. Org. Chem. 62,
5666 (1997); (c) A. K. Ghosh, K. Krishnan, Tetrahedron Lett.,
39, 947 (1998)
11) 最 近,適 用 は γ-ア ミ ノ ーα,β一不 飽 和 エ ス テ ル に 限 定 さ れ る が, 酢 酸 エ チ ル エ ス テ ル 中3%Pd/Cを 用 い た 接 触 還 元 条 件 下 ベ ン ジ ル エ ー テ ル の 脱 保 護 な し に オ レ フ ィ ン を 還 元 で き る 反 応 例
が報告 されて いる: D. Misiti, G. Zappia, G. D. Monache,
thesis, 1999, 873
12) (a) H. Sajiki, Tetrahedron Lett., 36, 3465 (1995); (b) H. Sajiki, K. Y. Ong, S. T. Nadler, H. E. Weges, T. J. McMurry, Synth. Commun., 26, 2511 (1996); (c) H. Sajiki, K. Hirota, Tetrahe-dron, 54, 13981 (1998); (d)佐 治 木 弘 尚,薬 学 雑 誌,120, 1091 (2000) 13) 詳 細 に つ い て の 検 討 と議 論 は な され て い な い が,ル ブ チ ル ア ミ ン 存 在 下Pd/Cを 触 媒 と し て ベ ン ジ ル エ ー テ ル と オ レ フ ィ ン を 同 一 分 子 内 に有 す る 基 質 の,オ レ フ ィ ンの み を 選 択 的 に 接 触 水 素 化 し た 反 応 が 一 例 報 告 さ れ て い る 。B.P.Czech,R.
A. Bartsch, J. Org. Chem, 49, 4076 (1984)
14) (a) H. Sajiki, H. Kuno, K. Hirota, Tetrahedron Lett., 38, 399 (1997); (b) H. Sajiki, H. Kuno, K. Hirota, ibid., 39, 7127 (1998)
15) X線 光 分 光 法(X-ray Photoelectron Spectroscopy/ XPS)を 用 い て,市 販 のPd/CとPd/C(en)触 媒 の ピ ー ク の 比 較 を 行 っ た 。 金 属 内 殻 電 子 す な わ ち パ ラ ジ ウ ム の3d5軌 道 電 子 の 結 合 エ ネ ル ギ ー は,炭 素 に 担 持 さ れ た0価 の パ ラ ジ ウ ム の 基 準 値 と し て 市 販 のPd/Cで は335.4お よ び337.1eVに 観 測 さ れ た の に 対 し,Pd/C(en)で は,335.8お よ び338.4eVと,よ り高 エ ネ ル ギ ー 側 に 観 測 さ れ,よ り酸 化 的 状 態 で あ る こ と が 示 さ れ た 。Pd/C(en)触 媒 の 場 合 に は,Pd/Cで は 観 測 さ れ な か っ た 窒 素 のNls軌 道 の ピ ー ク(399.80eV)が 観 測 さ れ た こ と と 合 わ せ て,エ チ レ ン ジ ア ミ ンの 窒 素 孤 立 電 子 対 とパ ラ ジ ウ ム 金 属 と の 間 の 配 位 結 合 の 形 成 が 強 く示 唆 さ れ た7).
16) The zerovalent Pd complexes that consist of an electron-rich
d10 metal center with an electron-donating nitrogen ligand
should (A) be stabilized with an electronaccepting species or (B) be supported by a polymer-backbone.
(A) For examples, see (a) K. J. Cavell, D. J. Stufkens, K. Vrieze, Inorganica Chimica Acta, 47, 67 (1980); (b) R. Sust-mann, J. Lau, M. Zipp, Tetrahedron Lett., 27, 356 (1986); (c) idem, Recl. Tray. Chim. Pays-Bas, 105, 356 (1986); (d) R. van Asselt, C. J. Elsevier, W. J. J. Smeets, A. L. Spek, Inorg. Chem., 33, 1521 (1994); (e) R. A. Klein, P. Witte, R. van Belzen, J. Fraanje, K. Goubitz, M. Numan, H. Schenk, J. M. Ernsting, C. J. Elsevier, Eur. J. Inorg. Chem., 319 (1998) and references therein
(B) For examples, see (f) R. J. Card, D. C. Neckers, J. Am. Chem. Soc., 99, 7733 (1977); (g) idem, Inorg. Chem., 17, 2345 (1978); (h) idem, Israel J. Chem., 17, 269 (1978); (i) R. J. Card, C. E. Liesner, D. C. Neckers, J. Org. Chem., 44, 1095 (1979)
17) K. Horita, T. Yoshioka, T. Tanaka, Y. Oikawa, 0. Yonemitsu, Tetrahedron, 42, 3021 (1986) and references cited therein 18) T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, 3 rd ed., 266
(1999) 19) 図1で は,基 質(1)の ベ ン ジ ル エ ー テ ル の 水 素 化 分 解 は Pd/C をエ チ レ ン ジ ア ミ ンで あ ら か じ め30時 間 以 上 処 理 し た場 合 完 全 に 抑 制 さ れ て い る が,1に 対 して1.4当 量(パ ラ ジ ウ ム に対 し て70当 量)に 相 当 す る エ チ レ ン ジ ア ミ ン が 添 加 さ れ て い る た め,カ ル ボ ン酸 は ア ン モ ニ ウ ム 塩 を 形 成 して い る と考 え ら れ る.
20) P. D. Bailey, "An Introduction to Peptide Chemistry", John Wiley & Sons, Chichester, 114 (1990)
21) A. K. Ghosh, K. Krishnan, Tetrahedron Lett., 39, 947 (1998) 22) K. Hattori, H. Sajiki, K. Hirota, Tetrahedron, 56, 8433 (2000) 23) H. Sajikji, K. Hattori, K. Hirota, J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1, 1998, 4043
24) R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH, New York, 527 (1989)
25)野 依 良 治,"力 量 あ る 不 斉 合 成 に 向 け て",化 学 と工 業,51, 713 (1998)
26) For asymmetric hydrogenation using homogeneous catalysts, see (a) R. Noyori, H. Takaya, Ace. Chem. Res., 23, 345 (1990);
(b)高 谷 秀 正,太 田 哲 男,有 合 化,51,1013(1993);(c)H.
Doucet, T. Ohkuma, K. Murata, T. Yokozawa, E. Katayama, A. F. England, T. Ikariya, R. Noyori, Angew. Chem. Int. Ed., 37, 1703 (1998) and references cited therein
27) For reviews on asymmetric transfer hydrogenations using homogeneous catalysts, see (a) G. Zassinovich, G. Mestroni,
S. Gladiali, Chem. Rev, 92, 1051 (1992); (b) R. Noyori, S. Hashi-guchi, Acc. Chem. Res., 30, 97 (1997)
28) For non-asymmetric hydrogenation, see, M. J. Burk, T. G. P. Harper, J. R. Lee, C. Kalberg, Tetrahedron Lett, 35, 4963
(1994), and references cited therein
29) W. H. Hartung, R. Simonff, Org. React., 7, 263 (1953) 30) L. M. Werbel, E. F. Elslager, W. M. Pearlman, J. Org. Chem,
29, 967 (1964)
31) S. Ram, L. D. Spicer, Synth. Commun., 22, 2673 (1992) 32) H. Sajiki, K. Hattori, K. Hirota, Chem. Commun., 1999, 1041 33) H. Sajiki, K. Hattori, K. Hirota, Chem. Eur. J., 6, 2200 (2000) 34) (a) R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH, New York, 505 (1989); (b) "The Chemistry of Hetero- cyclic Compounds, Small Ring Heterocycles Part 3, Oxiranes, Arene Oxides, Oxaziridines, Dioxetanes, Thietanes, Yhietes, Thiazetes and Others", ed. by A. Hassner, John Wiley & Sons, New York, 1 (1985)
35)基 質 に よ っ て はNaOHやKI存 在 下RaneyNiあ る い は Pd/C を触 媒 と し て 水 素 化 す る と90-95%程 度 の2級 ア ル コ ー ル 選
択性 が得 られ る場 合 もあ る:M. S. Newman, G. Underwood,
M. Renoll, J. Am. Chem. Soc, 71, 3362 (1949)
36) P. S. Dragovich, T. T. Prins, R. Zhou, J. Org. Chem, 60, 4922 (1995)
37) K. Hattori, H. Sajiki, K. Hirota, Tetrahedron Lett., 41, 5711 (2000)
38) E. J. Corey, A. Venkateswarlu, J. Am. Chem. Soc. 94, 6190 (1972)
39) Selected reviews, see (a) T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Pro-tective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,
Inc., New York, 3 rd ed., 113 (1999); (b) P. J. Kocienski, Pro-tecting Group, Thieme, Stuttgart, 28 (1994)
40)O-TBDMS基 の 脱 保 護iはPdO一 シ ク ロ ヘ キ セ ン を用 い た cat-alytic transfer hydrogenolysis(CTH)に よ る 方 法 が 報 告 さ れ て い る が,Pd/Cを 触 媒 と した 接 触 還 元 に よ るTBDMS基 の 脱 保 護 は 我 々 の 知 る 限 り報 告 さ れ て い な い 。J.F.Cormier, M.
B. Isaac, L.-F. Chen, Tetrahedron Lett, 34, 243 (1993)
41)10%Pd/CはAldrichよ り購 入 し た.
42)異 な る試 薬 会 社 よ り購 入 した10%Pd/Cは, TBDMS基 の 水 素 化 分 解 に 対 して や や 異 な る触 媒 活 性 を 示 した 。 例 え ば, N. E.Chemcatや 半 井 よ り購 入 し た10%Pd/Cを 用 い た 場 合 に は,3aのTBDMS基 は部 分 的 に脱 保 護 し た. 43) 最近,種 々の 脱保 護条 件 下(ultrasound, 12, TMSC1-H20 and Oxone R)に お い て,フ ェ ノ ー ル のTBDMS保 護 基 が ア ル コ ー ル のTBDMS保 護i基 よ り安 定 で あ る こ とが 報 告 さ れ て い る.
(a) A. S.-Y. Lee, H.-C. Yeh, M.-H. Tsai, Tetrahedron Lett., 36, 6891 (1995); (b) B. H. Lipshutz, J. Keith, ibid., 39, 2495 (1998); (c) P. A. Grieco, C. J. Markworth, ibid., 40, 665 (1999); (d) G. Sabitha, M. Syamala, J. S. Yadav, Org. Lett., 1, 1701 (1999) 44) 10%Pd/Cを 用 い た32aのTBDMS保 護 基 の 水 素 化 分 解 は2 当 量 の メ タ ノ ー ル 性 ア ンモ ニ ア を添 加 し た 場 合 に も抑 制 さ れ た. PROFILE 佐 治 木 弘 尚 岐 阜 薬 科 大 学講 師 薬 学 博 士 〔経 歴 〕1986年 岐 阜 薬 科 大 学 大 学 院 薬 学 研 究 科 博 士 課 程 中 退,同 年 寿 製 薬(株)研 究 員, 1989年 岐 阜 薬 科 大 学 研 究 生,1990年 米 国 ニ ュー ヨー ク 州 立 大学 オ ル バ ニ ー校 博 士 研 究 員,1991年 米 国 マ サ チ ュ ー セ ッ ツ 工 科 大 学 博 士 研 究 員,1992年 米 国 メ タ シ ン社 グル ー プ リ ー ダ ー,1995年 岐 阜 薬 科 大 学 助 手, 1999年 よ り現 職 。 〔専 門 〕 有機 合 成 化 学,環 境 化 学,医 薬 品化 学,複 素環 化 学 。 〔連 絡 先〕 e-mail; 廣 田 耕 作 岐阜 薬 科 大 学 教 授 薬 学 博 士 〔経 歴 〕1966年 岐 阜 薬 科 大学 卒,1968年 岐 阜 薬 科 大 学 大学 院 薬 学 研 究科 修 士 課 程 修 了,同 年 岐 阜薬 科 大学 助 手,そ の後 講 師,助 教 授 を 経 て1994年 よ り現 職 この 間1976∼77年 米 国 ス ロ ン ケ ッ タ リ ン グ癌 研 究所 博 士 研 究 員. 〔専 門 〕 医 薬 品 化 学,複 素 環化 学,核 酸化 学. 〔連 絡 先 〕
