厚生労働科学研究費補助金（
難治性疾患等克服研究事業）
総括研究報告書
「先天性異常の疾患群の診療指針と治療法開発をめざした 情報・検体共有のフレームワークの確立」
研究代表者 小崎 健次郎
慶應義塾大学医学部臨床遺伝学センター 教授
研究要旨
先天性異常の疾患群の領域では10余の研究奨励班が組織され、各班が個別の疾患の患者概数の把 握、原因遺伝子の決定、遺伝子変異解析系の確立などの成果を挙げてきた。しかし、研究成果の 診療現場や患者家族への還元、②遺伝子変異陽性患者の登録（レジストリー）、診断・治療研究の 研究資源の確立は、各班共通の懸案となっていた。本研究では、ヒストンアセチル化・メチル化 異常症、ゲノム刷り込み異常症・片親性ダイソミー、③マルファン症候群関連疾患、コステロ・
CFC症候群関連疾患、早老症関連疾患の領域について専門医群の両者を含む重層的・複合的な臨 床研究ネットワーク体制を構築した。各領域について分子遺伝学的診断プロトコルの確立、標準 的治療法の策定、新たな薬物治療法の開発、新たな疾患概念の確立、個別化薬物治療法への発展 を進めた。①疾患特異的成長手帳によるフォローアップ指針の明文化、②遺伝子変異陽性患者の 登録、③患者由来研究資源の活用のための基盤整備を実行した。
研究分担者
吉浦 孝一郎 長崎大学大学院 医歯薬学総合研究科 教授
松原 洋一 独立行政法人国立成育医療研究センター・研究所 所長 緒方 勤 浜松医科大学 小児科 教授
齋藤 伸治 名古屋市立大学大学院 医学研究科新生児小児医学分野 教授 副島 英伸 佐賀大学医学部分子生命科学講座 教授
森崎 裕子 国立循環器病センター 室長
武田 憲文 東京大学医学部附属病院 循環器内科 特任助教 松浦 伸也 広島大学 原爆放射線医科学研究所 教授 小崎 里華 独立行政法人国立成育医療研究センター 器官病態系内科部遺伝診療科 医長 黒澤 健司 独立地方行政法人神奈川県立病院機構 神奈川県立こども医療センター遺伝科 部長 大橋 博文 埼玉県立小児医療センター 遺伝科 科長
水野 誠司 愛知県心身障害者コロニー中央病院 臨床第一部 部長 岡本 伸彦 地方独立行政法人大阪府立病院機構
大阪府立母子保健総合医療センター 遺伝診療科 主任部長 古庄 知己 信州大学医学部 遺伝子診療部 准教授
佐谷 秀行 慶應義塾大学医学部 先端医科学研究所 教授 赤松 和土 慶應義塾大学医学部 生理学教室 講師
増井 徹 独立行政法人医薬基盤研究所 難病疾患資源研究部 部長
Ａ．研究目的
本研究班の研究代表者・研究分担者は先天性異常 の疾患群の領域において10余の研究奨励班を組 織し、個別の疾患の患者概数の把握、原因遺伝子 の決定、遺伝子変異解析系の確立などの成果を挙 げてきた。標準的診療の確立と治療法の研究の発 展のため、該当する研究班間で共通のフレームワ ークを適用した、研究活動を展開することが極め て有効と考えられる。
平成23年度までの研究で、①研究成果の診療現場 や患者家族への還元、①遺伝子変異陽性患者の登 録（レジストリー）、①診断・治療研究の研究資源 の確立が各班共通の懸案として認識されていた。
そこで本プロジェクトでは、特定の疾患に特化し た研究者群と各地の成育医療施設で包括的に先 天異常患者の診療に従事しつつ多数班の研究分 担者として研究を支えている専門医群の両者を 含む重層的・複合的な臨床研究ネットワーク体制 を構築し、上記の課題を組織的・体系的な解決に 取り組んだ。
具体的には、先天異常を専門としない一般医師 および患者家族へのわかりやすい診療ガイドラ インを統一的な方法で提供する必要がある。また、
先天異常一般については、内科的治療は困難と考 えられてきたが,マルファン症候群など一部の疾 患について内服薬による予後の改善（disease modifying drug）の先鞭がつけられており、疾患 特異的iPS細胞や病変組織に対応する細胞などの 生物資源を用いた候補薬のスクリーニングが待 たれている。
疾患特異的成長手帳の必要性
稀少疾患については医療者・患者家族のいずれ にとっても情報が限られている。一方で、医療者 向け情報については国内外の医療制度の相違の ために、海外の資料を国内にそのまま当てはめる ことは困難で、患者家族向けの情報については個 人ウェブサイトやブログ等に散見されるものの、
個別の事例や合併症に関するやや偏った記載が 見られ、患者・家族が混乱している場合も少なく ない。さらに新生児期に発症する疾患については 乳児期、幼児期、学童期、成人期と必要な医療的 管理が年齢とともに変化してゆくという特徴を 有しており、年齢に応じた診療の手引の作成が求 められる。
そこで、本研究班ではプライマリケア医師・患者 家族に対して、年齢に応じた疾患の手引きを提供 する目的で「疾患特異的成長手帳」を作成した。
疾患横断的に共通のフォーマットを提示するこ とで、医療関係者の利便性の向上を目指すととも に、先天異常症候群領域の診療の患者の年齢に応 じたチェックポイントを明示し、診療の標準化す ることを目的とした。
遺伝子変異陽性患者の全国分布の把握
稀少疾患については、自然歴や合併症に関する情 報が限られており、遺伝子診断等により正確な診 断がつけられている患者集団を把握することが、
研究を進める上で必須である。また、先天異常症 候群は従来、治療が困難な疾患と考えられてきた が、本研究班では、信号伝達分子の異常や、エピ ジェネティックな異常など、治療可能性の観点か ら期待できる疾患を中心に研究を進めた。研究班 の開始後、動物モデルで治療可能性が示唆されて いる疾患が国内外で増えてきている。そこで将来 的な薬物治療の実施を念頭においた場合、全国の 遺伝子変異陽性患者数の所在の概要に関する把 握が求められる。患者の個人情報に抵触しない形 で、患者の所在を把握する手法の確立が必要であ る。
本研究では、遺伝子変異陽性例の受療施設をデー タベース化することにより、患者個人のプライバ
シーを保護しつつ、患者・主治医と研究者の継続 的な連携を確保することを企図した。
患者由来研究資源の活用のための基盤
稀少遺伝性疾患の遺伝子診断法や治療法の研究 において、患者検体は最も貴重な研究リソースと なる。変異陽性患者由来のゲノムDNAをバンク 化することで遺伝子診断の品質管理における陽 性対照として活用可能となる。患者組織・細胞由 来のiPS細胞は、疾患モデルの作成や、治療法の 開発に際して不可欠なリソースとなる。皮膚生検 は侵襲性が高く、特に小児患者から協力を得るこ とが困難であるため、末梢血を用いたiPS誘導法 の確立を目指した。また過去に神奈川県立こども 医療センター（黒澤研究分担者）等で採取され、
バンク化されているリンパ球細胞株のiPS研究へ の利用法の確立も待たれる。本研究では、研究リ ソースとするための方法の最適化を行うととも に、医薬基盤研を通じて研究班内外の研究者に公 開するためのフレームワークを設計・運用を目的 とした。既承認薬を網羅するライブラリーを作成 済みである研究分担者の佐谷の協力を得て、患者 由来細胞・患者の変異を有する細胞を用いた既承 認薬のスクリーニングの基盤の構築も進めた。
Ｂ．研究方法 研究班体制
疾患特異的研究者のグループと先天性異常の包 括的専門医のグループが重層的・複合的に連携し て研究を展開した。
疾患特異的研究者のグループ：平成23年度まで の疾患毎の研究班の代表者を中心に組織した。i) ヒストンアセチル化・メチル化異常症（小崎健次 郎、小崎里華、吉浦、古庄）、ii) ゲノム刷り込 み異常症・片親性ダイソミー（緒方・齋藤・大橋）、
iii) マルファン症候群関連疾患（森崎、平田）、
iv) RAS 信号伝達系関連疾患（松原）、v) 早老症 関連疾患（松浦）。
先天性異常の包括的専門医のグループ：研究奨励 分野の約10余りの先天性異常の疾患群の研究班 の研究分担者として、異なる疾患群の自然歴・検 体の収集に成果を上げた全国の成育医療施設の 先天異常の専門医によるグループ（大橋、小崎里 華、黒澤、水野、岡本、古庄）を形成した。上記 の疾患特異的研究者のグループと連携して、患者 のレジストリーへの登録や検体の収集を進めた。
当班班員のうち3名は、難病・がん等の疾患分野 の実用化事業の拠点班(松原)・一般班（吉浦、小 崎健次郎）の代表者であり、班全体の効率的な遺 伝子診断の実施を担当した。疾患特異的iPS細胞 研究者（赤松）と既承認薬ライブラリー・スクリ ーニング担当者（佐谷）は、全ての疾患特異的研 究者の橋渡し研究を支援した。
疾患特異的成長手帳の作成
疾患特異的成長手帳：成長発達・合併症の情報を 収集し、健康管理のための、年齢別チェックリス ト「疾患特異的成長手帳」を作成した。主に遺伝 子診断などで確定した診断の確実な患者群の情 報を勘案して作成した。16疾患について作成した 疾患特異的成長手帳は別添の通りである。
意見の集積に際しては、デルファイ法に準じた考 え方を適用した。すなわち、当該先天異常症候群 を診療する機会の多い臨床医（小崎健・岡本・水 野・黒澤・緒方・齋藤・古庄・小崎里ら）と当該 疾患の研究者（松原・吉浦・松浦・副島・森崎・
平田ら）がそれぞれ独自に意見を出し合い、相互 参照を行って再び意見を出し合う作業により多 くの専門家の意見を収斂させた。特に、患者のア ウトカムの改善に有用か（科学的根拠、理解可能 性、行動可能性、患者に取って意味があるか）、 指標の実施（実現可能性）の観点から評価した。
比較的頻度が低い合併症であっても、予後に対す る影響が大きいものや治療可能な合併症は疾患 特異的成長手帳に言及することが望ましいと考 えた。
先天異常症候群は新生児期から、小児科、小児外 科、心臓外科、眼科、耳鼻咽喉科、口腔外科、形 成外科、整形外科など多彩な診療科による長期な 対応が必要である。そこで、小児内科のみならず、
外科系診療科との連携を視野に入れた記載を行 った。
疾患特異的成長手帳には、「必要に応じて遺伝子 診断を実施」と記載したが、先天異常の遺伝子診 断を継続的に提供しうる仕組みはわが国には存 在せず、公的研究費補助金に依存している状況で ある。特に疾患原因遺伝子が同定された後は、疾 患原因遺伝子の同定を目的とする研究費での研 究プロジェクトの遂行が困難となっている。本研 究では副島らが、課金により外部医療機関等から の検査を実施しうる仕組みを起案し、運営を開始 した。
遺伝子変異陽性患者の登録
既に遺伝子診断により確定診断されている患者 のレジストリーを作成した。レジストリーに個人 情報は登録せず、主治医名（受療施設名）のみ登 録した。レジストリーの登録を進めるとともに遺 伝子変異のリストを(独)医薬基盤研究所の増井の 協力を得てウェブサイトに公開した。レジストリ ーを活用して、先天異常症候群に関する全国共同 研究を進めた。
なお、遺伝子診断は各施設の倫理委員会の承認を 経て実施した。倫理的な配慮から、遺伝子診断の 結果は各施設内で個人情報を削除した上、全デー
タを単一データファイルとした。当該ファイルか ら個人のゲノム情報を特定することは不可能で ある。上記の処理作業は各施設で完遂した。
患者由来研究資源の活用のための基盤
登録のあり方について日本小児遺伝学会の倫理 委員会で討議し、学会と研究班の連携の枠組みを 策定した。神奈川県立こども医療センター・慶應 義塾大学医学部と医薬基盤研究所の倫理委員会 による承認を受け、施設間でMTA契約を交わし た。他の研究機関での遺伝子診断時の標準品とし て使用に供することができた。末梢血リンパ球を 収集し、再生医療の実現化プロジェクト 「疾患 特異的 iPS 細胞を活用した難病研究：疾患特異的 iPS 細胞技術を用いた神経難病研究」研究班を含 む疾患特異的研究者グループに提供することが できた。
赤松らは、末梢血および不死化リンパ芽球株から のiPS細胞の樹立および神経分化誘導を試みた。
本研究班のメンバーが不死化リンパ芽球株を多 数有していることに鑑み、当該プロジェクトに取 り組んだ。EBV を用いて作成した不死化リンパ芽 球株に遺伝子導入を行いiPS細胞を樹立した。樹 立したT細胞由来のiPS細胞を神経分化誘導を行 い、疾患解析に用いることが可能かを検討した。
増井らは、患者・家族に積極的に先天異常症候群 のiPS研究への協力を呼びかけ、研究機関や研究 に参加している医療機関を紹介するためのウェ ブサイトを構築した。
吉浦らはChromatin-Immunoprecipitation Sequence法（ChIP-Seq法）の効率化，標準化を 行った。本研究班は、ヒストンメチル化・アセチ ル化の異常を伴う先天異常症候群を多く扱って いる。メチル化・アセチル化を網羅的に解析する 手法の確立が待たれていた。KAPA DNA
polymerase を使用し，emulsion PCRにてシー ケンス鋳型を調整することで，これまでよりは偏 りのないdataを出すことが可能で，全ゲノムを 対象としたエピジェネティック解析が可能とな った。
（倫理面への配慮）
ヒト検体を採取する際には、試料等提供者の個人 情報の保護、検体提供の任意性，提供を受けた検 体の取り扱い方、得られる研究成果の医学的貢献 度等について、試料等提供者ないしはその保護者 に充分に説明したうえで、文書により同意を得る。
個人情報の外部への持ち出し禁止、試料等の匿名 化など個人情報の保護に努め、個人情報の保護に 関する法律、行政機関の保有する個人情報の保護 に関する法律（平成１５年法律第５８号）、独立 行政法人等の保有する個人情報の保護に関する 法律（平成１５年法律第５９号）及び地方公共団 体等において個人情報の保護に関する法律第１
１条の趣旨を踏まえて制定される条例等を遵守 する。
ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針の 遵守： 遺伝子変異解析による変異陽性例の表現 型の詳細な解析はヒトの家系情報を含めた身体 的、遺伝的な情報の収集と、遺伝子解析から成り 立っており、「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関 する倫理指針」の適用範囲内であり当該ガイドラ インを遵守して実施する。必要に応じ、慶應義塾 大学臨床遺伝学センター・各臨床遺伝専門医療施 設の遺伝外来において遺伝カウンセリングを提 供する。次世代シーケンサーを用いた先天異常症 のゲノム研究に関しては、慶應義塾大学医学部倫 理委員会・国立成育医療研究センター等に倫理審 査を申請し既に承認されている。
生体試料のバンク化利用： 生体試料（主にゲノ
ムDNA）を連結不能匿名化した上、バンク化し
て利用することについて慶應義塾大学医学部の 倫理申請による承認が得られている。試料を連結 不能匿名化するため、個人情報の漏洩のリスクは 最小化される。
iPS細胞株の樹立：慶應義塾大学医学部倫理委員 会により「神経疾患患者からのiPS細胞株の樹立 とそれを用いた疾患解析に関する研究」が既に承 認（平成20年6月18日）されている。
Ｃ．研究結果
疾患特異的成長手帳によるフォローアップ指針 の明文化
先天異常症候群領域の16疾患における疾患毎・
年齢ごとにチェックすべき点について疾患特異 的成長手帳を作成した（別添）。
かかりつけ医師や家族がチェックポイントをチ ェックし、さらに各科の担当医が追記することを 前提としている。16種の先天異常症候群の標準的 な医療の進め方をプライマリケア医師・患者家族 の視点から時系列に沿って明示した。年齢別の管 理指針や合併症の予見のためのスクリーニング 検査のあり方や早期治療を示す内容となってお り、患者家族への一貫した情報の提供や非専門家 の主治医への標準的な治療方針を提示すること が可能となった。
健康管理については内科的な問題だけでなく、心 理発達や視聴覚、整形外科、歯科口腔まで、様々 な視点から記載を行った。日本小児遺伝学会のホ ームページ上で印刷可能な電子媒体として公開 した。
遺伝子変異陽性患者の登録
遺伝子診断等により診断が確実である患者群に ついて受療施設を含めてデータベース管理する
ことで、各疾患の医療ニーズ・医療経済的ニーズ の把握が可能となった。
具体的には遺伝子変異情報を登録し、国際標準の 標記とし、受療施設名を含めてデータベース化し た。これらの症例は診断が確実な症例であり、臨 床症状等の情報は今後、臨床研究を進めるうえで エビデンスの高い資料と考え得る。
さらに、今後、一般的な遺伝子検査法としての普 及が見込まれる次世代シーケンサーのデータフ ォーマットとして一般的なVCF（Variant Call Format）に変換した上、受療施設情報を取り去 り、日本人における先天異常症候群の病的遺伝子 変異を統合したVCFファイルを完成した。今後、
本研究班の活動範囲を超えて、全国の大学病院や 検査会社等で参照・活用できるデータとなった。
変異陽性患者由来のゲノムDNAは、ポジティ ブ・コントロールとして遺伝子診断の質的保証に 重要な役割を果たし、標準的診断法の確立に貢献 すると期待される。研究実施中の2013年4月１ 日に改正ゲノム指針が施行され、連結可能匿名化 での分譲が正式に認められ、共同事業内の研究者 には相互提供可能となったため、倫理申請の計画 を修正した上、研究班内でポジティブ・コントロ ールとしての相互利用を開始した。
治療研究推進のための研究資源の蓄積
赤松らは末梢血からリンパ球からiPS細胞を樹立 する方法を確立・最適化した。従来の皮膚生検に 依存する方法と異なり、小児に対する侵襲性が低 く、患者さんにiPS研究への参加をお願いする上 での障壁を下げる上で大きな意義があった。
Angelman症候群については、患者会と連携し、新
しい末梢血からの樹立法に従って、各種の遺伝子 型の患者サンプルを集積し、厚生労働省・文部科 学省共同の再生医療の実現化プロジェクト 「疾 患特異的iPS 細胞を活用した難病研究：疾患特異 的 iPS 細胞技術を用いた神経難病研究」研究班に 提供することができた。
さらに、赤松らは不死化リンパ芽球からのiPS細 胞の樹立および神経分化誘導に成功した。本研究 班の研究者のネットワークでは各疾患について 多数の不死化リンパ芽球のストックを有してお り、これらがiPS細胞研究リソースとして使用の 道を開いた意義は大きい。先天異常症候群領域に おけるトランスレーション研究の加速が期待で きる。
並行して医薬基盤研究所の増井らはiPS研究への 参加を希望される患者・家族に研究を促すための ウェブサイトを設計し、倫理的な観点からの評価 を受けた。Webを用いることで、どこからでも、
誰でもアクセスが可能な、iPS細胞研究への患者 の主体的な参加の支援システムを構築した。
（http://raredis.nibio.go.jp/ips_bridge/）
疾患特異的iPS研究について広報し、研究参加を 希望する患者・家族を、研究プロジェクトに参加 して、検体の採取を実施している施設に紹介する ためのウェブサイトとなった。わが国では前例の ないユニークなシステムである。
また、佐谷らにより、マルファン症候群の候補薬 の同定のための、1200の既承認薬の効率的・系 統的なdrug libraryのin vitroスクリーニング系 を稼働させることができた。ブタの遺伝子改変及 び核移植技術をベースにしてマルファン症候群 の原因遺伝子FBN1変異を有するブタ細胞の供 与を受けた（明治大学農学部長嶋比呂志教授らよ り提供）。この細胞を用いて既承認薬のスクリー ニング系を確立した。この細胞のもつFBN1遺伝 子変異は、本研究班の活動で同定したマルファン 症候群の患者のFBN1遺伝子変異と同一である。
既存薬スクリーニングによって、TGF-βシグナル の下流でマトリクス産生などの間葉系性質を抑 制できる候補薬を見出したので、それらのFBN1 遺伝子変異ブタ線維芽細胞に対する作用を、形態 並びに遺伝子発現レベルで検討した。これらの薬 剤のうちの一つ（compound A1）は既承認薬であ るが、血中濃度値と同程度の範囲で、FBN1 変異ブ タ線維芽細胞の形質並びに遺伝子発現をより上 皮性に変化させることを見出した。特に細胞外マ トリクスの発現を有意に抑制することがわかり、
TGF-βを起点とするシグナルが抑制されている
ことが示唆された。compound A1は既承認薬で あり、早期の治験を目指す。
Ｄ．考察
適切な時期に必要な診療を行い、合併症の予防や 早期診断を行うことは患者のQOL向上に寄与す る。本研究で策定した疾患特異的成長手帳は、合 併症の予防・早期診断という観点から医療の標準 化と稀少疾患の診療の施設間・主治医間格差の解 消を促すと期待される。
疾患特異的成長手帳は、患者が幼少期においては、
プロスペクティブに、今後起こりうる問題に対処 するための指針となる。
一方で、患者が成人に達した際には、レトロスペ クティブにこれまで受けてきた各診療科での治 療の記録となりうる。先天異常症候群の多くは多 数の診療科における定期的な受診を要するが、年 齢の上昇とともに、フォローアップの間隔は長く なり、一時的には受診が不要となることもある。
この場合、カルテの保存年限の問題で、診療の記 録が失われ、成人に達したあと、小児期の治療内 容が不詳となる事態が発生する。多数の診療科に わたる診療記録の要点が長期にわたり記録され る疾患特異的成長手帳は、先天異常症候群の受診 記録の要約として機能すると期待される。
本研究で扱う先天異常症候群は小児慢性特定疾 患治療研究事業においても検討されており、疾患
特異的成長手帳は上記の小児期から成人へのト ランジションの問題解決に貢献するものと期待 される。疾患特異的成長手帳の作成・運用はトラ ンジション問題の解決を有する他の難治性疾患 の診療にも応用可能である。
先天異常症候群のような稀少疾患では患者家 族のみならず、患者に関わる児童福祉、学校教育 関係者などが必要とする情報は得られにくく、患 児の健康管理に不安を持つ場合が少なくない。本 管理指針には、医療機関と教育・福祉関係者との 連携を促進する働きも期待できる。
今回の手帳の作成に際して、疾患毎に起草したあ と、研究分担者間で疾患間の記載方法の統一を図 った。この結果、先天異常症候群の共通の特徴と して、難聴・言語療法、屈折障害と眼鏡の使用、
咬合障害と矯正歯科治療などに関する方針の記 載の充実が求められることが必要であり、全国の 小児耳鼻科医師・眼科医師・歯科医師との連携の 必要が明らかとなった。今後の研究班の班構成の 際に勘案すべき事項と考えられた。
既承認薬のスクリーニング系を用いてマルファ ン症候群について候補薬が得られた。マルファン 症候群については遺伝子変異陽性の患者が国立 循環器病センターと東京大学で合わせて500名近 くに上っており、当研究班活動では最も患者数の 多い疾患であり、既存薬のなかから候補薬が得ら れたことは大きな成果であった。
ヒトの遺伝子変異を導入したブタが既に生まれ ており、今後はこの動物個体を使って
Proof-of-conceptが行われる計画である。
有効性が証明されれば臨床試験が開始されると 期待されるが、この500名の集団の存在は、臨床 試験のコホートについて勘案する際の重要な基 礎データとなる。
既存薬スクリーニングのための研究資源として、
ヒト遺伝子変異導入ブタと並んで、患者由来の iPS細胞を介して誘導された各種組織・細胞の利 用が期待される。本プロジェクト開始当時は、皮 膚繊維芽細胞からのiPS細胞の樹立が一般的な方 法であった。しかし、研究分担者の赤松らの研究 や国内外の研究の進展により、末梢血からのiPS 細胞の樹立がルーチンになった。これを受けて、
研究参加を希望される方をリクルートするサイ トを整備した。
一方で、これまで各疾患の研究者が蓄積してきた 検体の研究利用を促進することも必要である。研 究分担者の赤松らはEBウイルスによって不死化 されたリンパ球からiPS細胞を効率よく作成する 方法を確立した。研究班の中では、数百の不死化 リンパ球が蓄積されており、患者からの再同意等 の適切な倫理的な手続きを減れば、研究リソース としての利用が可能となる。共通資源としての利 用を前提に、研究分担者の黒澤（神奈川県立子供 医療センター）と増井（独立行政法人医薬基盤研
究所）は両施設の倫理委員会の承認を得ることが でき、バンクを通じた検体の供与を開始している。
今回の研究班では、研究対象疾患の選定にあたり、
治療可能性が期待できるヒストン脱アセチル化 やメチル化の異常症を中心に選択した。研究機関 中に海外のグループが、カブキ症候群のモデルマ ウスに対して，ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
（histone deacetylase inhibitor（HDAC
inhibitor））を投与することで、記憶障害を改善
したとの報告を行っている。遺伝子変異そのもの を修復しなくても症状の改善が期待できるとい うproof-of-conceptであり、遺伝子診断等で、確 実に診断を行い、主治医を介したレジストリーの 枠組みを用いて患者のコホートを確保しておく ことが重要である。本研究を通じて、ヒストン脱 アセチル化やメチル化の異常症のうち原因遺伝 子の変異が陽性である患者とを200名以上登録し ている。臨床試験のコホートについて勘案する際 の重要な基礎データとなると期待される。
研究開始時に掲げた以下の目標を概ね達成で きたと考えられる。
① 母子手帳を踏襲した疾患特異的成長手帳を 16疾患について整備し、患者の年齢に応じたチェ ックポイントを明記することができた。日本小児 遺伝学会で、ホームページを介した配布を開始し ている。
② 受療施設を登録する遺伝子変異のレジスト リーを確立した。個人のプライバシーを保護しつ つ、患者・主治医と研究者の継続的な連携が可能 となった。
③ 既承認薬を網羅するライブラリーを作成済 みである研究分担者の佐谷の協力を得て、患者由 来細胞を用いた既承認薬のスクリーニングの基 盤を構築することができた。マルファン症候群に ついては候補薬を得るに至った。
④ 今回の研究では、赤松らが末梢血由来からiPS 細胞を介して標的細胞を作製する方法の改良に 成功した。また研究班内でストックしているリン パ芽球の使用もiPS細胞に誘導して治療薬の研究 に供することが可能であることが示された。
⑤共同事業内の研究者への連結可能匿名化によ る分譲を可能とする倫理的な枠組みが完成し、運 用を開始した。
⑥ 研究班全体でネットワークを形成し、対象疾 患に関する英文研究報告を、約130報行った。
研究成果は学術的・国際的・社会的意義も有す る。
先天異常症候群の医療管理の手引きを包括的 に示すことは本研究班の大きな目標の一つであ った。生下時から症状がある結果、医療的なニー ズは年齢ごとに変化し、その変化を包含する形で
の医療管理の手引きが必要であった。一部の疾患 については海外において、疾患特異的成長手帳と 同様の試みはあるものが、大部分の疾患について は前例がなく、今回の研究で16疾患について年 齢に応じた手引きを作成することができたのは 大きな成果であった。患者の年齢に応じたチェッ クポイントを明示した疾患特異的成長手帳は、わ が国が世界に誇る「母子手帳」を難病の診療に外 挿した独創的な冊子であり、今後は英訳を進め、
国際的な活用を進めたい。
本医療管理の手引きは本研究班のネットワー ク活動を通じて得られたが、このネットワーク活 動を通じて、多くの共同研究が遂行され、下記を 含む、高い学術的な成果も得られている。
松浦らは、研究期間中に早老症PCS（MVA）
症候群の詳細な解析により、原因遺伝子である
BUB1Bの翻訳領域外に遺伝子変異を同定し、創
刊100年伝統を有する米国科学アカデミー紀要 PNASにその成果を発表することができた。PCS
（MVA）症候群は世界で40例のみしか報告がな く、そのうちの30％はわが国から報告であり、し かもその全例は松浦により把握されている。その 成果を上記の疾患特異的成長手帳に反映させる ことができた。PCS（MVA）症候群についてはこ れまで自然歴や合併症に関する情報はほとんど 存在せず、今回作られた疾患特異的成長手帳も世 界で初めてのものである。
古庄らは先天異常症候群の担当医のネットワ ークを通じ、Wolf-Hirschhorn症候群班の22例 の自然歴に関する包括的研究をAmerican Journal of Medical Genetics誌に報告し、その成 果を上記の疾患特異的成長手帳に反映させるこ とができた。
緒方らは、本研究の対象となるインプリンティング 疾患表現型陽性患者約400例から臨床症状と末梢 血検体を集積し、その全例において、現在実施しうる 発症原因の解析を終了した。中でもCDKN1Cの機 能亢進変異がSilver-Russell症候群の原因の一つ であることを世界で初めて示した。CDKN1Cの 機能亢進変異は、IMAGe症候群（子宮内発育遅 滞、骨幹端異形成、副腎低形成、男児外性器異常）
の原因であることが最近示されていたが、
CDKN1Cの高度機能亢進変異がIMAGe症候群
を、軽度機能亢進変異がシルバーラッセル症候群 を生じることを見い出した。
副島らは、Beckwith 症候群の重要な合併症であ る肝芽腫の発症機構について解析した。一部の DMR のメチル化は腫瘍化に先立って起こる可能性 が示唆された。高頻度にエピゲノム・ゲノム異常を示 す DMR の存在は、刷り込み遺伝子の発現異常が肝 芽腫発生に関連することを示唆した。特に、11p15 領 域は 12 例中 10 例にエピゲノム・ゲノム異常が見られ たことから、腫瘍発生に重要な役割を果たしているこ とが示唆された。小崎らは Beckwith 症候群の類縁疾
患である Simpson-Golabi 症候群においても肝芽腫が 起きることを示し、その進展に β カテニン遺伝子が関 与していることを世界で初めて示した。
松原らは、RIT1遺伝子の変異がNoonan症候 群の原因となることを世界で初めて明らかにし た。
これらの研究の成功の背景には稀少疾患を集 積する本研究班の全国的な専門医のネットワー クが大きな役割を果たした。
本プロジェクトの成果を最大限活用する方法に は下記があげられる。
１．疾患特異的成長手帳の対象疾患数の増加と継 続的な更新
疾患特異的成長手帳の臨床的有用性が示された ので、手帳が対象とする疾患の数を増やしてゆく 予定である。本手帳は、患者家族が持ち歩き、各 科の担当医がチェックをし、記載をする方式とな っている。患者会等に配布し、普及を図る計画で ある。
一方で、手帳を実際の患者の診療に用いて、内容 が適切かどうかについて検討を続け、必要に応じ てアップデートすることが求められる。先天異常 症候群の専門家ばかりでなく、一般小児科医や患 児の保護者の意見も取り入れて、適宜改訂を行う 必要がある。また、今後、各疾患について国内外 から新たな合併症が見いだされると考えられる。
ネットワーク内での診療経験の共有や、文献例か らの新しい医学的知見も盛り込んで最新の内容 を保持することが必要と考えられる。
２．患者の変異の登録
登録された変異を有する細胞の作製（iPSを介す るまたはブタを用いたヒト疾患モデル）→既承認 薬のライブラリー・スクリーニングという一連の 流れの各要素の最適化を行うことができた。一部 の疾患については候補薬を得ることができた。今 後は、疾患数を増やし、より多くの疾患に対する 候補薬の同定に結び付けてゆく計画である。
国内外の遺伝子編集技術の進展に伴い、ヒトの変 異を導入したブタの作成はより容易になると考 えられ、遺伝性疾患に対する薬剤開発における新 しい流れになると期待される。候補薬が得られた 場合、登録した主治医のデータベースを通じて、
臨床治験への参加希望者をリクルートすること になる。
３．疾患の治療可能性の向上
遺伝子変異そのものの修正ではなく、エピゲノム を修飾することによって、症状の改善を図る治療
法の開発が国内外で高まっている。この流れを受 けて、全ゲノムを対象としたDNAのメチル化，
ヒストンのメチル化・アセチル化等のエピジェネ ティックプロファイリングを行う必要がある。吉 浦らは，免疫沈降法と次世代シーケンサーによる 遺伝子解析の技術を組み合わせたプロファイン グ法の最適化に成功しており、このプロトコルの 使用により患者の治療可能性の評価や、治療後の 効果判定に使用可能であると期待される。
これまでは個別の先天異常疾患ごとに研究を 行っていたが、研究リソースを共有することでよ り効率的に研究を進めることができた。例えば、
成果についても個別の疾患ごとではなく、小冊子 のフォームとすることで、患者家族や担当医の利 便性をはかることができた。発信元も医薬基盤研 究所・日本小児遺伝学会などから、先天異常症候 群全般を対象としたパッケージとして提供を続 ける予定である。
疾患特異的成長手帳の起草にあたっては、研究分 担者間あるいは疾患間で共通の考え方の下に成 長手帳の作成を進めることができた。先天異常症 候群はそれぞれ特有の臨床所見、経過を認める。
国立成育医療研究センターや国立循環器病研究 センターなどのナショナルセンターと小児専門 病院などセンター機能を持つ医療機関を研究分 担者に含めたため、数万人に１人程度の疾患であ っても一定数の症例の蓄積が可能であった。これ までの研究班活動等による遺伝子診断により診 断の確実な症例の情報を全国から集積すること で、エビデンスの高い管理指針を疾患特異的成長 手帳として公開することができた。
本研究班は、疾患特異的研究者のグループと先天 性異常の包括的専門医のグループが重層的・複合 的に連携して研究を展開した。さらに基盤研とい う公的な共通リソースを活用できたため、効率的 に研究を実施することができた。
約1500種類の既承認薬を含むスクリーニング系 を確立している佐谷らを研究グループに新たに 含めることで、マルファン症候群について候補薬 を同定することができた。既承認薬は安全性や薬 物動態に関するデータが豊富であることから、前 臨床試験において良好な結果が得られた場合は、
実臨床に応用するまでの障壁が少なく、早期に臨 床試験に持ち込むことが可能であり、今後の研究 展開において効率が高いと期待される。今後、稀 少遺伝性疾患の研究は遺伝子診断から治療研究 に移行してゆくと思われる。幅広い専門家との研 究交流の重要性が再認識された。
Ｅ. 結論
平成23年度までの研究で、①研究成果の診療現場 や患者家族への還元、①遺伝子変異陽性患者の登 録（レジストリー）、①診断・治療研究の研究資源 の確立が各班共通の懸案として認識されていた。
そこで本プロジェクトでは、特定の疾患に特化し た研究者群と各地の成育医療施設で包括的に先 天異常患者の診療に従事しつつ多数班の研究分 担者として研究を支えている専門医群の両者を 含む重層的・複合的な臨床研究ネットワーク体制 を構築し、上記の課題を組織的・体系的な解決に 取り組んだ。
母子手帳を踏襲した疾患特異的成長手帳を16 疾患について整備し、患者の年齢に応じたチェッ クポイントを明記することができた。
受療施設を登録する遺伝子変異のレジストリー を確立した。個人のプライバシーを保護しつつ、
患者・主治医と研究者の継続的な連携が可能とな った。
既承認薬を網羅するライブラリーを用いた既承 認薬のスクリーニングの基盤を構築することが できた。マルファン症候群について、候補薬を得 ることができた。
末梢血由来・株化リンパ芽球からiPS細胞を介し て標的細胞を作製する方法の改良に成功した。
共同事業内の研究者への連結可能匿名化による 分譲を可能とする倫理的な枠組みが完成し、運用 を開始した。
Ｆ．健康危惧情報 なし
Ｇ．研究発表 1. 論文発表
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