院内感染症は予後悪し! ICU 患者が院内感染症を発症すると死亡率は 2 倍になる (by Vincent JL). JAMA. 2009; 302: 院内感染あり ICU 死亡率 25% (1688/6659) 院内死亡率 33% (2201/6659) 院内感染なし 11

(1)

（

Selec$ve Diges$ve Decontamina$on

）

選択的消化管除菌

葛飾医療センター麻酔部　岩井

－何故

“SDD” をしないのか？－

2013.6.25(火) ICU勉強会

(2)

院内感染症は予後悪し！

JAMA. 2009; 302: 2323–29.

ICU患者が

”

院内感染症

”

を発症すると

死亡率は

”2

倍

”

になる

_{(by
Vincent

JL)}

.

院内感染あり院内感染なし p ICU死亡率

25 %

(1688/6659) (682/6352)

11 %

<0.001 院内死亡率

33 %

(2201/6659) (942/6352)

15 %

<0.001

OR=

1.51 (95%CI: 1.36-‐1.68, p<0.001)

(3)

Bacterial translocaFon(BT) 腸管内細菌が粘膜バリアーを通過して，体内に移行する状態. 当初は，感染源不明の敗血症や多臓器不全の原因として注目された －救急医学会HP－ Ø 腸内細菌叢の異常　　・腸蠕動の低下　　・抗菌剤使用　　・制酸剤使用　　・下剤使用　　　 Ø 腸管バリアの破綻　　・ショック, 虚血 　　・炎症性腸疾患　　・放射線障害 Ø 腸管内圧上昇あくまで動物実験モデル (≒ヒトで証明されたわけではない)

消化管内細菌叢の異常

“BT” の病態機序

(4)

消化管内細菌叢の制御

Ø

 

ProbioFcs

“適正量を摂取した時に宿主に有用な作用を示す生菌” 2001年, WHO 　　 Ex. ビフィズス菌

Ø

 

PrebioFcs

“結腸内の有用菌を増殖させるか有害菌の増殖を抑制することで　宿主の健康に有益な作用をもたらす難消化性食品成分“

1995年, Gibson GR, et al. 　　 _{Ex.
食物繊維} 難消化性糖類 (イヌリン, オリゴ糖)

Ø

 

SynbioFcs

(=Pro+PrebioFcs)

Ø

 

SDD→これはなんだ？今日の本題

.

(5)

SDDとは何か？

非吸収性抗菌薬

を

消化管内

に投与して，

病院感染の主な原因である

好気性グラム陰性

桿菌

*

や

真菌

**

の増殖を選択的に抑制し

, VAPや,

BTによる血流感染などの

病院感染症の発症

を予防

する方法である。

* 緑膿菌, エンテロバクタ― ** カンジダ

－救急医学会

HP－

(6)

院内感染症の発生機序と

SDDの作用機序

感染の_Type 起炎菌 _対応するSDDの4要素 一次性内因性 (早期) 元々患者が保菌していた菌 (多くは市中感染起炎菌) ・経静脈的抗菌薬投与二次性内因性 (後期) ICU入室後に患者が保菌した菌 (多くは院内感染起炎菌) ・口腔・消化管内抗菌薬投与・監視培養による除菌評価外因性無菌部位に直接混入した菌・手指衛生抗菌薬の投与により, 病原性の高い細菌叢の異常繁殖を予防する.

(7)

“SDD” と一言でいっても・・・

介入対象部位薬物投与量 (下記を1日4回) 1, 口腔内投与 (SOD*) ポリミキシン_E トブラマイシンアンホテリシン_B (+バンコマイシン) 2%ペースト, 0.5g 2%ペースト, 0.5g 2%ペースト, 0.5g (2%ペースト, 0.5g) 2, 消化管内投与 (SDD) ポリミキシンE トブラマイシンアンホテリシンB (+バンコマイシン) 100mg 80mg 500mg (0.5g) 3, 全身投与(静注) セフォタキシム 1g

*SOD=Selec$ve Oropharyngeal Decontamina$on

・普通『SDD』というと『1+2』 ・研究デザインは『SOD vs. SDD単独(1 vs. 2)』, 『SOD vs. SDD(1 vs. 1+2)』などもある 目標菌・1, 2→黄色ブドウ球菌, 緑膿菌, エンテロバクタ―, 真菌, (MRSA) ・3→肺炎球菌, インフルエンザ桿菌

(8)

SDD初報告(1984)

PaFents;

5

日以上ICUに滞在し、呼吸器管理された外傷患者

122

名

Study design / Se^ng; Before-‐aNer study, Single center,

Netherlands

Method; Group I=Control群, Group II=SDD群

SDDレジュメ; 1) 口腔内塗布(

4

回/日): 2%ポリミキシンE(コリスチン) 　+2%トブラマイシン　　　　　　　　 +2%アンホテリシンB 　　　　　　　　　2) 消化管内投与(NG,

4

回/日): ポリミキシンE 100mg +トブラマイシン 80mg +アンホテリシンB 500mg

SDDは感染症イベントを減らすか？

SDD = 1) + 2)

(9)

(10)

　　　　　　この研究以降

60

以上の

RCT

15

以上のメタ解析が行われた

代表的研究を紹介しよう

!!

(ランドマークRCT, NEJM.2009;360:20-‐31.)

(11)

N Engl J Med. 2009; 360: 20-‐31.

SDDは

”死亡率”

を改善するか？

PaFents; 人工呼吸器管理が48時間以上になると予想された患者,

　　　　　　もしくはICU滞在が72時間を超えると予想された患者.

Se^ng;

13

ICUs in Netherlands

Study design; クラスターランダム化によるクロスオーバー(前向き)比較試験

グループ分け; SDD群, SOD群, Standard care群の3群を比較

施設12 施設₁₃ SDD SDD SOD SOD Standard Standard 各試験期間_{;
6ヵ月} Wash out期間; 1ヵ月

(12)

介入対象部位薬物投与量 ( 下記を1 日4 回 ) 1, 口腔内投与 ポリミキシントブラマイシンE アンホテリシンB 2%ペースト, 0.5g 2%ペースト, 0.5g 2%ペースト, 0.5g 2, 消化管内投与 ポリミキシントブラマイシンE アンホテリシンB 100mg 80mg 500mg 3, 全身投与(静注) セフォタキシム(セフェムアレルギーの場合は　　シプロフロキサシン₎ 1g (400mg×2/日)

介入プロトコール

グループ 1, 口腔内投与 2, 消化管内投与 3, 全身投与(静注) SDD群 ICU退出まで ICU退出まで 4日間 SOD群 ICU退出まで ( － ) ( － ) Standard care群 ( － ) ( － ) ( － )

(13)

結果

; 患者背景

(14)

結果

; 死亡率, MV期間, ICU/病院滞在期間

SDD群, SOD群では

28日死亡リスク

が

有意に減少

する

.

SDD;

HR 0.83

(95%CI 0.72-‐0.97)

SOD;

HR 0.86

(95%CI 0.74-‐0.99)

(15)

結果

; 血流感染症

SDD群, SOD群では、血流感染症リスクが有意に減少する.

SDD;

OR 0.44

(95%CI 0.34-‐0.57)

SOD;

OR 0.68

(95%CI 0.53-‐0.86)

(16)

・天下のNEJM!! ・多施設大規模RCT (n=5939) ・28日死亡リスクが有意に減る ・血流感染症リスクが有意に減る・抗生剤の全身投与量が減る傾向良いことばかりなのに, 何やら多数のコメントが付いている.

(17)

SSCG2012

F. InfecFon PrevenFon

We suggest that SOD and SDD should be introduced and invesFgated as a method to reduce the incidence of VAP;

this infeceon control measure can then be insetuted in healthcare se^ngs and regions where this methodology is found to be eﬀecFve (Grade 2B).

SODとSDDはVAPを減らす方法として導入・検討されるべきである．

この予防策は，当該方法が有効と考えられる医療施設や地域で行ってもよい.

Grade 2B

2 = Weak

B = moderate downgraded RCTs or upgraded observaeonal studies

SSCG2008では推奨度がつかず.

(18)

“SDD” をめぐる諸問題

Ø 地域性

(普遍性)

Ø 新規耐性菌の出現

Ø 

SDDの効果の持続期間

(19)

“SDD” をめぐる諸問題

Ø 地域性

(普遍性)

　→オランダでは有効

, アメリカでは無効?

　

MRSA/VRE患者が多ければSDDは無効?

Ø

 

新規耐性菌の出現

　

Ø

 

SDD

の効果の持続期間

　

(20)

報告者年国 _n _Weight _OR _95%CI Abele-‐Hom 1997 ドイツ ₈₈ _1.2 _1.17 _0.37-‐3.74 Aerdts 1991 オランダ ₈₈ _1.5 _0.67 _0.19-‐2.29 Blair 1991 アイルランド ₃₃₁ _6.0 _0.76 _0.42-‐1.35 Boland 1991 不明 ₆₄ _0.8 _0.47 _0.08-‐2.75 Cockerill 1992 アメリカ ₁₅₀ _3.1 _0.63 _0.27-‐1.48 De Jonge 2003 オランダ ₉₃₄ _25.0 _0.71 _0.53-‐0.94 Finch 1991 不明 ₄₉ _0.8 _2.50 _0.79-‐7.90 Jacobs 1992 不明 ₉₁ _3.5 _0.45 _0.19-‐1.06 Kerver 1988 オランダ ₉₆ _2.5 _0.85 _0.36-‐2.04 Krueger 2002 ドイツ ₅₂₇ _13.7 _0.61 _0.41-‐0.91 Palomar 1997 不明 ₉₉ _2.3 _0.97 _0.41-‐2.33 Rocha 1992 スペイン ₁₅₁ _5.6 _0.53 _0.28-‐1.02 Sanchez-‐Garcia 1992 スペイン ₂₇₁ _8.7 _0.74 _0.45-‐1.19 Stoutenbeek 2007 オランダ ₄₀₁ _7.9 _0.94 _0.58-‐1.51 Ulrich 1989 オランダ ₁₁₂ _4.4 _0.48 _0.23-‐1.03 Verwest 1997 ベルギー ₄₄₀ _7.1 _1.22 _0.76-‐1.96 Winter 1992 イギリス ₁₈₃ _5.7 _0.74 _0.41-‐1.34

SDDが死亡率に与える影響, 17RCTs

(21)

全患者

4075名

国不明

303名

ドイツ 615名 (16%) ベルギー 440名 (12%) スペイン 422名 (11%) アイルランド 331名 (9%) イギリス 183名 (5%) アメリカ 150名 (4%)

3772名

オランダ

1631名

(43%)

整理すると・・・

・オランダの患者が43%.

・De Jonge2003(n=934), OR:0.71(0.53-‐0.94)の 　影響が大きい.

OR 0.75(0.65-‐0.87) 死亡リスクの検討

(22)

オランダは

”美しい国”?

MRSA分離率

Clinical InfecMous Diseases. 2001; 32: S114–32.

オランダ

(とドイツ)は極端にMRSAの分離率が低い

→特殊な医療環境

(23)

≪_{SDDのレジュメ≫} ポリミキシン_E トブラマイシンアンホテリシン_B 感染のType 起炎菌対応するSDDの4要素 一次性内因性 (早期) 元々患者が保菌していた菌 (多くは市中感染起炎菌) ・経静脈的抗菌薬投与二次性内因性 (後期) ICU入室後に患者が保菌した菌 (多くは院内感染起炎菌) ・口腔・消化管内抗菌薬投与・監視培養による除菌評価外因性無菌部位に直接混入した菌・手指衛生

耐性菌(MRSA, VRE, ESBL, MDRP, etc)には抗菌力が無い.

→SDDは耐性菌の少ない”特殊な”環境でしか　有効ではない？ →耐性菌の多い環境ではVCMを加えないといけない. 　予防投与にVCM? →更に耐性菌が増える懸念.

(24)

報告者年国 n Weight OR 95%CI 耐性菌 De Jonge 2003 オランダ ₉₃₄ _25.0 _{0.71
0.53-‐0.94}

2%

Aerdts 1991 オランダ ₈₈ _1.5 _{0.67
0.19-‐2.29} Kerver 1988 オランダ 96 2.5 0.85 0.36-‐2.04 Stoutenbeek 2007 オランダ ₄₀₁ _7.9 _{0.94
0.58-‐1.51} Ulrich 1989 オランダ ₁₁₂ _4.4 _{0.48
0.23-‐1.03} Krueger 2002 ドイツ 527 13.7 0.61 0.41-‐0.91

4.9%

Abele-‐Hom 1997 ドイツ ₈₈ _1.2 _{1.17
0.37-‐3.74} Rocha 1992 スペイン ₁₅₁ _5.6 _{0.53
0.28-‐1.02} 19.3% Sanchez-‐Garcia 1992 スペイン 271 8.7 0.74 0.45-‐1.19 Verwest 1997 ベルギー ₄₄₀ _7.1 _{1.22
0.76-‐1.96} _25.6% Winter 1992 イギリス ₁₈₃ _5.7 _{0.74
0.41-‐1.34} _27.5% Cockerill 1992 アメリカ ₁₅₀ _3.1 _{0.63
0.27-‐1.48} _34.2%

Cochrane Syst Rev 2009.をよく見ると・・・

・死亡リスクが検討された17研究のうち、リスク軽減が有意だったのは2研究のみ.

・いずれも、耐性菌分離率の低い環境_{(オランダ,
ドイツ)からの報告.}

(25)

Ø 地域性

(普遍性)

　・感染起因菌の薬剤感受性は

,

　　　・

SDDのレジュメ決め

　　　・

SDDの有効性へのインパクト

を検討する上で重要.

・オランダの結果を日本にそのまま当て

はめるのは乱暴だろう.

“SDD” をめぐる諸問題

(26)

“SDD” をめぐる諸問題

Ø

 

地域性

(

普遍性

)

Ø 新規耐性菌の出現

　→

SDD施行患者で耐性菌出現

その後,SDD未施行患者に水平交叉感染

　→全ての

ICU患者コミコミで考えると ”微妙”?

Ø

 

SDD

の効果の持続期間

(27)

・

SDDを導入すると, ICUでのGPCの定着率が上昇し,

かつ, MRSAの割合が激増する(18%→81%).

J Hosp Infect. 1998; 39: 195-‐206. オーストリア

・

SDDを導入したらESBLがアウトブレイクした.

　　　　　 _{J
An$microb
Chemother.
2006;
58:
853-‐6.} オランダ

・耐性

GNRの分離率がSDD非施行患者も含めた

ICUユニット全体で考えた場合増加する.

　　　 _{Am
J
Respir
Crit
Care
Med.
2010;
181:
452-‐7.}オランダ

・耐性菌優等国オランダでさえも問題になる. ・他の国ではもっと心配！

メタ解析

(28)

Lancet Infect Dis. 2013; 13: 328-‐341

SDD, SODは耐性菌分離率を増やすか？

(29)

MRSA

VRE

OR=1.46(0.90-‐2.37)

(30)

・

MRSA, VREの分離率が増加することはなかった.

・

SDD, SODにより抗生剤の全身投与機会が

減少できたためこの結果が得られた可能性が

あるが断定はできなかった.

・短期的なモニタリングしかしていない

(ICU滞在中).

もう少し長期のモニタリングが必要と思われる.

・

SDD未施行症例における耐性菌分離率は検討

されていない.

(31)

Ø 新規耐性菌の出現

・最新のメタ解析では耐性菌出現頻度は

　　増加しないことが示された

.

・ただし、

　　　　・

SDD未施行症例への影響

　　　　・長期モニタリングでの結果

　　　　　　は

, いまだ未回答である.

“SDD” をめぐる諸問題

(32)

“SDD” をめぐる諸問題

Ø

 

地域性

(

普遍性

)

　

Ø

 

新規耐性菌の出現

　

Ø 

SDDの効果の持続期間

　→

ICU入室中は院内感染症が少ない

　　でも、病棟転出後の院内感染発症率は

　　実はリバウンドしてむしろ高い？

(33)

Intensive Care Med. 2009; 35: 1609–1613. ・_{ICU退出後はじめの14日間に院内感染症発症する確率を検討.} 　→_{SDD,
SOD施行患者は病棟帰室後院内感染症が多い(リバウンド)？} ・_{NEJM.
2009;
360:
20-‐31.の患者群で検討(オランダ).} 全5939例 (13 ICUs) ・Standard care; 1990 ・SOD; 1904 ・_{SDD;
2045} NEJM.2009;360:20-‐31 そのうち 2 ICUs

(34)

Standard care

(n=289) (n=286) SOD (n=296) SDD

HAI/1000day 8.3 12.9 11.2

RR,

vs Standard care(95% CI) (－)

1.49

(0.9-‐2.47) (0.87-‐2.39) 1.44 Mortality(%) 7.6 5.2 7.1

Mortality of HAI Pt 8.7 8.8 8.8

HAI; Hospital acquired infec$ons

・ICU退出後の感染リスクを調べた初めての研究. ・SOD, SDD施行患者はICU退出後の院内感染症リスクが　高い傾向があったが有意ではなかった. ・また, 死亡率への影響はないようだった. ・ただし, 2施設で調べただけなので, 大規模研究が必要.

院内感染症は予後悪し! ICU 患者が 院内感染症 を発症すると死亡率は 2 倍 になる (by Vincent JL). JAMA. 2009; 302: 院内感染あり ICU 死亡率 25% (1688/6659) 院内死亡率 33% (2201/6659) 院内感染なし 11

（

Selec$ve Diges$ve Decontamina$on

）

選択的消化管除菌

－何故

“SDD” をしないのか？－

院内感染症は予後悪し！

JAMA. 2009; 302: 2323–29.

ICU患者が

”

院内感染症

”

を発症すると

死亡率は

”2

倍

”

になる

(by Vincent JL)

.

25

%

11

%

33

%

15

%

OR=

1.51

(95%CI: 1.36-­‐1.68, p<0.001)

消化管内細菌叢の異常

消化管内細菌叢の制御

Ø

ProbioFcs

Ø

PrebioFcs

Ø

SynbioFcs

(=Pro+PrebioFcs)

Ø

SDD→これはなんだ？ 今日の本題

.

SDDとは何か？

非吸収性抗菌薬

を

消化管内

に投与して，

病院感染の主な原因である

好気性グラム陰性

桿菌

*

や

真菌

**

の増殖を選択的に抑制し

, VAPや,

BTによる血流感染などの

病院感染症の発症

を予防

する方法である。

－救急医学会

HP－

院内感染症の発生機序と

SDDの作用機序

“SDD” と一言でいっても・・・

SDD初報告(1984)

5

122

Netherlands

4

4

SDDは感染症イベントを減らすか？

SDD = 1) + 2)

この研究以降

60

以上の

RCT

15

院内感染症は予後悪し! ICU 患者が院内感染症を発症すると死亡率は 2 倍になる (by Vincent JL). JAMA. 2009; 302: 院内感染あり ICU 死亡率 25% (1688/6659) 院内死亡率 33% (2201/6659) 院内感染なし 11

_{(by
Vincent

JL)}

(95%CI: 1.36-‐1.68, p<0.001)

SDD→これはなんだ？今日の本題

　　　　　　この研究以降

(ランドマークRCT, NEJM.2009;360:20-‐31.)

(95%CI 0.72-‐0.97)

(95%CI 0.74-‐0.99)

(95%CI 0.34-‐0.57)

(95%CI 0.53-‐0.86)

Ø 地域性

Ø 新規耐性菌の出現

Ø 

Ø 地域性

　→オランダでは有効