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The sustained elevation of Snail promotes glialmesenchymal transition (GMT) after irradiation in malignant glioma

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Academic year: 2018

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学 位 論 文 審 査 の 概 要

博士の専攻分野の名称 博士(医 学) 氏 名 Roshan Mahabir

主査 教 授 白土 博樹

審査担当者 副査 准教授 飛騨 一利

副査 教 授 田中 伸哉 副査 教 授 山下 啓子

学 位 論 文 題 名

The sustained elevation of Snail promotes glial-mesenchymal transition (GMT) after

irradiation in malignant glioma

(Snail の持続的な上昇は悪性膠腫の放射線照射後のグリア間葉移行を促進する)

悪性神経膠腫は脳原発の悪性腫瘍のうち最も頻度が多く最も悪性度の高い腫瘍である。

放射線治療は生命予後を改善するが、放射線治療後に残存した腫瘍細胞はその生物学的悪

性度を増し治療抵抗性を示すことが報告されている。申請者らは初発及び再発悪性神経膠

腫組織検体を用いて免疫染色を行い臨床病理学的解析を行うと共に細胞株へ放射線照射を

行い上皮間葉移行関連転写因子の発現解析を行った。放射線照射後48時間、21日後に発

現上昇を認めた上皮間葉移行関連転写因子遺伝子Snailをノックダウンした細胞株では放

射線照射後の間葉系マーカーの発現、運動能、浸潤能、stemness 遺伝子の発現が抑制さ

れた。また ERK 及び GSK-3 のリン酸化も抑制された。過去の報告を合わせ、残存・再

発腫瘍においては、放射線照射により誘導される活性酸素により ERK 及びGSK-3 のリ

ン 酸 化 が お き Snail 発 現 が 誘 導 さ れ 、 グ リ ア 間 葉 移 行(Glial-Mesechymal Transition:

GMT)、stemness遺伝子が発現することによって悪性度を増すというメカニズムを推測し

た。以上より、悪性神経膠腫への放射線照射の際にSnailの発現を抑制することが再発腫

瘍の悪性化を制御できる可能性があることを示唆した。

発表後、副査の白土教授から神経膠芽腫におけるVimentinの発現について、腫瘍周囲

の正常細胞における変化について、患者検体におけるSnailの発現などについて質問があ

った。副査の飛騨准教授から放射線照射線量を10Gyに設定した理由、T98G, KMG4細胞

株の遺伝子プロファイルに関して質問があった。また副査の山下教授からSnailノックダ

ウンが再発腫瘍の増加に与える影響に関して質問があった。また、副査の田中教授から照

射初期におけるstemness遺伝子の発現などに関して質問があった

申請者はこれらの質問に対して自らの研究結果や先行研究の研究成果に基づいて概ね妥 当な回答を行った。

審査員一同は、これらの成果を高く評価し、大学院課程における研鑽や取得単位なども

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