1. ヘムとポルフィリンとは
4個のピロールが4個のメチン橋（-C=）により閉環した構造をポルフィンという。
ポルフィリンは、側鎖に結合したメチル、ビニル、プロピルなどの配列により多数の 異性体が存在する。
ヘムは、プロトポルフィリンIXの二価鉄錯体を指す。
ポルフィリンの構造
環状テトラピロールで、４つの ピロール環がメチレン橋（-C-）
で環状につながったものをポル フィリノーゲン、酸化されメテニ ル橋（-C=）となったものをポル フィリンンという。ポルフィリン 環の水素が様々な側鎖に置換さ れており、側鎖の種類と並び方 で名称が決まる。
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側鎖が２種類のものは４通り の異性体があり、対称配置をⅠ型、１カ所だけ配置が逆の ものをⅢ型という。
ヘムタンパク質
ヘムは、様々なヘムタンパク質の補欠分子族である。
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酸素と運搬と貯蔵：ヘモグロビンとミオグロビン•
電子伝達：シトクロムＣ、シトクロムb560など。•
酸化還元酵素：シトクロムP450、カタラーゼ、一酸化窒素合成酵素ほか多数。ポルフィリン代謝と病気
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ヘムの構成成分として鉄代謝と密接に関わる。•
ポルフィリン合成の異常はポルフィリン症（まれな遺伝性疾患）の原因となる。•
ヘムは分解されビリルビンを生ずる。血中ビリルビンの増加で黄疸になる。生物化学３（11月16日）
ポルフィリン代謝
1. ポルフィリンンの生合成
肝臓と赤芽球で合成される。
5-アミノレブリン酸合成酵素（EC:2.3.1.37）
ポルフィリン合成の律速酵素で、ミトコンドリアマトリックスに局在する。
ピリドキサルリン酸を補酵素としてスクシニルCoAとグリシンから5-アミノレブリン酸 を合成する転移反応を触媒する。
赤芽球型と非特異型があり、赤芽球型は5ʼ非翻訳領域の鉄応答エレメントによる翻訳調 節を受ける。非特異型は主に肝臓に発現しヘムによるネガティブフィードバックを受け ることでヘム合成の中間体の過剰蓄積を防いでいる。
伴性遺伝性鉄芽球性貧血の原因遺伝子。
ポルフォビリノーゲンシンターゼ（EC:4.2.1.24）
細胞質に運び出された２分子の5-ALAを縮合する。亜鉛を含み鉛で阻害されるため、鉛 中毒で5-アミノレブリン酸の尿中排泄が増加する。
ポルフォビリノゲンデアミナーゼ（EC:4.3.1.8）
ポルフォビリノーゲン４分子を結合させヒドロキシメチルビランを生ずる。非酵素的に 閉環すると対称配置の１型ポルフィリンンを生ずるため、ウロポルフィリノーゲンＩシ ンターゼ（別名）とも呼ばれる。急性間歇性ポルフィリン症の原因遺伝子。
ウロポルフィリノーゲンシンターゼ（EC:4.2.1.75）
ヒドロキシメチルびらんを非対称なⅢ型ポルフィリノーゲンとして閉環する。ウロポル フィリノーゲンⅢは水溶性である。（先天性骨髄性ポルフィリン症の原因）
ウロポルフィリノーゲンデカルボキシラーゼ（EC:4.1.1.37）
酢酸基から二酸化炭素を外しメチル基とする。コプロポルフィリノーゲンⅢはミトコン ドリアに入る。水溶性が低下し、糞便中に排泄される。
コプロポルフィリノーゲンオキシダーゼ（EC:1.3.3.3）
プロピオン酸基を酸化的に脱炭酸してビニル基とする。
プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ（EC:1.3.3.4）
脱水素によりポルフィリン環を生じる フェロキラターゼ（EC:4.99.1.1）
ミトコンドリア内膜に局在する。２価鉄イオンと錯体を作りヘムが完成する。一酸化窒 素により強力に阻害される。
ポルフィリンの名称
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ウロ・・：側鎖がプロピオン酸基と酢酸基４つずつ。（水溶性）•
コプロ・・：側鎖がメチルとプロピル４つずつ。•
プロト・・：側鎖がメチル４つとビニル、プロピオン酸基２つずつ71
ヘム合成の調節
肝臓：5-アミノレブリン酸合成酵素がヘムによ るネガティブフィードバックを受ける。
赤芽球：ヘムにより抑制されず、5-アミノレブ リン酸合成酵素の転写と翻訳、およびフェロキ ラターゼによる鉄の取り込みが律速となる。
ポルフィリン合成の異常（ポルフィリン症）
ポルフィリン合成経路の酵素欠損によりヘムが不足し、合成中間体が蓄積する。多くは 常染色体優性遺伝となる。肝性と骨髄性に区別される
肝性ポルフィリン症：神経症状が急性発症する。肝臓由来のALA, PBGが増加
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薬物の摂取で肝臓シトクロムP450の誘導が起こりヘムを消費するとアミノレブリン 酸合成酵素の抑制が外れ、ポルフィリンン代謝の中間体が急増し発作を誘発する。骨髄性ポルフィリン症：赤芽球由来のポルフィリンン類による皮膚症状が主。光線過敏 症（皮膚症状）は合成経路の後半に異常がある場合にみられる。
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光線の曝露により蓄積したポルフィリンン類が励起され、分子状酸素と反応し酸素ラ ジカルを生じ、細胞障害による皮膚症状をもたらす。急性間欠性ポルフィリン症
ポルホビリノゲンデアミナーゼ欠損（常染色体優性）
発作時に大量のALAとPBGを尿中に排泄する。急性の腹部症状と精神神経障害。腹部症 状は炎症によらないため圧痛無く白血球の増多認めない。神経症状として不安感、不 眠、抑鬱、見当識障害、幻覚、麻痺、筋力低下、てんかん発作など多様。抗けいれん剤 は発作を増悪する。（肝性）
先天性骨髄性ポルフィリン症
ウロポルフィリノゲンIIIシンターゼ活性低下（常染色体劣性遺伝）
ウロポルフィリノゲンIとコプロポルフィリノゲンIが蓄積することによる赤い尿。重篤な 光線過敏症による皮膚の潰瘍、多毛。溶血性貧血による巨脾症。治療は摘脾をおこな う。また、鉄の過剰負荷に注意しながら輸血する。
鉄芽球性貧血 Sideroblastic anemia
赤血球型5-アミノレブリン酸合成酵素の活性低下によるヘム合成障害。 無効造血がみら れる。
低色素性、小球性貧血。しかし血清鉄は高値。骨髄塗抹標本の鉄染色によりringed sideroblast （環状鉄芽球）を多数認める。
原因：鉛中毒・ビタミンB6欠乏・白血病、関節リュウマチに続発。クロラムフェニコー ル、INHAなど薬物性のものに加えて、伴性劣性遺伝形式を示す5-アミノレブリン酸合 成酵素欠損が知られている。
2. ヘムの異化と病気 概要
老化赤血球の破壊やヘムタンパク質の分解、無効造血により脾臓の網内系で数百ミリグ ラムのヘムがビリルビンに変換される。一日あたり約300ミリグラムのビリルビンが生 ずる。
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スクシニル CoA
酢酸基：Ａ（左）
プロピオン酸基：Ｐ（右）
グリシン
5- アミノレブリン酸（２分子が縮合）
5- アミノレブリン酸合成酵素
ヒドロキシメチルビラン
＋
CoASH + CO2
H2O
NH3
ポルフォビリノーゲンシンターゼ
ポルフォビリノーゲンデアミナーゼ
H2O ウロポルフィリノーゲン シンターゼ
ウロポルフィリノーゲンⅢ ウロポルフィリノーゲンⅠ 非酵素的に閉環 ポルフォビリノーゲン
ビリルビンはアルブミンと結合し、肝臓に運ばれグルクロン酸抱合を受けたのちに胆汁 中に分泌される。
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UDPグルクロン酸はUDPグルコースデヒドロゲナーゼにより生ずる。腸内細菌の酵素（βグルクロニダーゼ）により脱抱合を受けビリルビンに戻る。
腸内細菌により還元され、ウロビリノーゲンとなる。
そのまま糞便中に排泄される。（さらに還元され赤褐色のステルコビリンとなる）
一部はウロビリノーゲンとして小腸で再吸収され、門脈から肝臓に戻るか、体循環から 尿中に出る。腎臓で酸化されウロビリン（黄色）となる。（腸肝循環という）
高ビリルビン血症
血液中のビリルビン濃度が1mg/dLを越えたものを高ビリルビン血症という。2mg/dL を越えると肉眼的な黄染（黄疸）を認める。
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成因から、肝前性（ビリルビンの生産量の増加）、肝性（ビリルビン処理能力の低 下、排泄能の低下）、肝後性（胆道系の通過障害）に分類される。肝前性黄疸
溶血性貧血、無効造血により、大量のヘモグロビンが破壊され、肝臓の処理能力を超え る。非抱合型ビリルビンが増加する。脾腫が見られることがある。
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赤血球膜の異常（遺伝性球状赤血球症; HS）、糖代謝酵素の異常（G6-PDH, PK）、免疫学的機序（血液型不適合輸血、薬剤によるもの）、多血症、新生児生理的黄疸な ど。
肝性黄疸
肝臓の抱合能が低下すると、非抱合型ビリルビンが増加する。
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肝不全（肝炎、肝硬変により抱合能が不足する）•
抱合酵素の異常（Crigler Najjar症候群; 抱合酵素欠損）排泄能の異常が原因の場合、抱合型ビリルビンが増加する。
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急性肝炎（胆汁うっ滞による排泄能低下）•
Roter症候群、Dubin-Johnson症候群（いずれも排泄の異常で抱合型ビリルビンが増 加する）肝後性黄疸
腫瘍（膵臓、胆嚢などの腫瘍）、胆石、先天性胆道閉鎖による胆汁の通過障害で抱合型 ビリルビンが増加する。
