症　　例

緒　　言

IgG4関連疾患（IgG4-related disease）は血中IgG4高 値に加え，リンパ球とIgG4陽性形質細胞の著しい浸潤と 線維化により，同時性あるいは異時性に全身の諸臓器の 腫大や結節・肥厚性病変などを認め，時に重篤な合併症 を伴う原因不明の全身性疾患である^1）．治療にはステロ イドが奏効することが多いが^2），治療経過中に同一ある いは全身の異なる臓器に再燃することが報告されている^3）．

IgG4関連疾患患者の呼吸器病変は2011年，Matsui ら がIgG4関連呼吸器疾患の診断基準を発表し^4），わが国で も広く認知されるようになってきたが，その臨床経過は 不明な点も多い．

今回我々はステロイド治療により自己免疫性膵炎は安 定しているにもかかわらず胸部異常陰影が出現し，同時 にIgG4関連下垂体炎，中枢性尿崩症も発症する稀な経 過をとった1例を経験したので報告する．

症　　例

主訴：乾性咳嗽，全身倦怠感，口渇，多尿．

現病歴：4 年前左腰痛を自覚し， 近医を受診． 腹部 MRI 検査において膵体尾部の腫大とT2強調画像で膵周 囲に低信号を示す被膜様構造を認めた．膵管造影で体尾 部主膵管の狭細像があり，血中IgG4も656mg/dLと高値 であったことから自己免疫性膵炎と診断された．胸部単 純X線検査では明らかな異常は指摘されず，自己免疫性 膵炎に対してプレドニゾロン（prednisolone：PSL）30mg/

日の内服が開始され，以後病状が軽快したため減量され，

内服開始 2 ヶ月後からは 5mg/日を維持量として投与．

5ヶ月前からはさらに1mg/日に減量されていた．血中 IgG4は徐々に上昇傾向ではあったものの病状は落ち着い ていたが，2週間前より出現した乾性咳嗽，全身倦怠感，

口渇，多尿を主訴に当院消化器内科を受診．胸部CT検 査にて両肺野に浸潤影を認め，精査加療目的に当科入院 となった．

既往歴：40歳〜 気管支喘息・アレルギー性鼻炎，51 歳 胆石症，53歳 食道カンジダ症．

家族歴：父 胃癌．

生活歴：喫煙歴なし，飲酒歴52歳まで機会飲酒，ペッ トなし．

職業歴：23〜31歳頃 プログラマー，31歳頃〜 銀行 員．粉塵吸入歴なし．

身体所見：身長174.6cm，体重66.4kg，意識清明，体 温36.8℃，血圧113/84mmHg，脈拍数91回/min，呼吸 数24回/min，SpO2 98％（室内気，臥位）．頭頸部に長径 25mmと腫脹した顎下腺を両側に触知した．顎下腺は両

●症　例

自己免疫性膵炎の寛解中に口渇，多尿とともに  肺病変が出現したIgG4関連疾患の1例

梅田 隆志

    谷野 功典

    美佐 健一

福原 敦朗

    金成 文平

    柴田 陽光

要旨：75歳男性，4年前近医にて自己免疫性膵炎と診断，プレドニゾロン（prednisolone）30mg/日が開始 され，5ヶ月前に1mg/日へ漸減された．乾性咳嗽，全身倦怠感，口渇，多尿を自覚，胸部CTで両肺に浸潤 影を認め入院．経気管支肺生検結果や高IgG4血症等よりIgG4関連呼吸器疾患と診断した．また頭部MRIで は下垂体柄腫大と下垂体後葉高信号の不明瞭化を認め，内分泌学的検査と併せIgG4関連下垂体炎および中枢 性尿崩症と診断した．Prednisolone増量とdesmopressin追加により画像所見および症状は改善した．

キーワード：IgG4関連疾患，IgG4関連呼吸器疾患，下垂体炎，中枢性尿崩症 IgG4-related disease, IgG4-related respiratory disease, Hypophysitis, Central diabetes insipidus

連絡先：谷野 功典

〒960

‒

ａ福島県立医科大学呼吸器内科学講座

ｂ同 糖尿病内分泌代謝内科学講座

（E-mail: [email protected]）

（Received 27 Aug 2018/Accepted 8 May 2019）

側ともに可動性良好であり，弾性硬で，圧痛はなし．肺 聴診上，呼気終末に前胸部全体で軽度のrhonchi を聴取 した．腹部平坦・軟，圧痛なし．全身にリンパ節を触知 せず．皮疹なし．

検査所見：WBC 6,500/µL と正常であったが，CRP  3.34mg/dL，赤沈56mm/hrと炎症反応の上昇を認め，血 中IgG4も521mg/dLと高値であった．線維化マーカーは KL-6 206U/mL，SP-D 92.9ng/mLと正常範囲内であった

（表1）．

画像所見：胸部単純X線検査では，両側中肺野優位に 浸潤影を認め，胸部CT検査では両肺野に多発する浸潤 影，結節影と気管支血管束の肥厚を認めたがリンパ節の 腫大は認めなかった（図1，2）．

入院後経過：自己免疫性膵炎の既往があり，高IgG4血 症を認めたため，IgG4関連呼吸器疾患を疑った．一方 で，炎症反応の上昇があり，抗菌薬［レボフロキサシン

（levofloxacin：LVFX） と メ ロ ペ ネ ム（meropenem：

MEPM）］を投与したところ一度38℃台の発熱を認めた が，その後は36℃台で推移した．炎症反応も陰性化した ため呼吸器感染症は併存していたと考えられたが，その 後も胸部単純X線検査で陰影は増悪傾向であり，乾性咳 嗽，口渇，多尿も改善なく持続していた．

診断確定のため，気管支鏡検査を施行したところ，左 B⁵よりの経気管支肺生検では，形質細胞を中心とした炎 症細胞の肺胞壁への浸潤と軽度の線維化所見を認め，免

疫染色では約50％以上の形質細胞においてIgG4陽性で あった（図3）．また，気管支肺胞洗浄液ではリンパ球 30.3％，好酸球数33.2％と増加していたが，抗酸菌，一般 細菌培養検査はともに陰性であった．

気管支肺胞洗浄液で好酸球増加がみられたが，病理学 的に好酸球はほとんどみられず好酸球性肺炎は否定的で，

IgG4関連呼吸器疾患の診断基準^4）では準確診にとどまっ たものの，IgG4関連疾患包括診断基準^5）では確定診断群 に該当し，本症例はIgG4関連呼吸器疾患と考えられた.

また，入院前よりの口渇，1日3〜5L程度の多飲・多 尿の症状があったことから，頭蓋内病変の検索として頭 部単純MRI 検査を行ったところ，下垂体柄の腫脹とT1 強調画像での下垂体後葉の高信号不明瞭化を認め（図1），

下垂体炎および中枢性尿崩症の所見と考えられた．Leporati  らのIgG4関連下垂体炎の診断基準^6）を満たしIgG4関連 下垂体炎と診断した．下垂体機能検査では，下垂体前葉 機能は保たれていたが，尿浸透圧は169mOsm/kg･H²O と低値であり，ADH基礎値で＜0.4pg/mL（血漿浸透圧 292mOsm/kg･H2O，血清 Na 143mmol/L）であること

（表1），水制限試験で尿浸透圧の上昇がないこと，バソ プレシン負荷試験で尿濃縮が認められることから中枢性 尿崩症と診断し，desmopressin 60µg/日のホルモン補充 療法を開始した．また，肺と下垂体のIgG4関連疾患に対 しPSLを40mg/日に増量した．

ステロイド治療増量後は乾性咳嗽，倦怠感は改善，ホ

Urinalysis Biochemistry Tumor markers Hormone BALF（left-sided B³b+c）

Urine sugar  （−） TP 8.1 g/dL CEA 1.3 ng/mL ACTH 29.0 pg/mL Recovery rate 60 %

Urinary occult blood reaction  （−） Alb 3.4 g/dL SCC 1.3 ng/mL Cortisol 8.35μg/dL （90/150mL）

Urinary protein  （−） AST 64 U/L CYFRA 1.2 ng/mL Prolactin 34.4 ng/mL Total cell count 39.25×10⁴/mL

RBC 0‒1 /HPF ALT 120 U/L ProGRP 67.9 pg/mL LH 4.09 mIU/mL Neutrophils 1.5 %

WBC 0‒1 /HPF LDH 184 U/L NSE 10.9 ng/mL FSH 2.13 mIU/mL Lymphocytes 30.3 %

ALP 2,332 U/L sIL-2R  912 U/mL GH 1.14 ng/mL Macrophages 35.0 %

Hematology γ-GTP 286 U/L TSH 1.8μIU/mL  Eosinophils 33.2 %

WBC 6,500 /μL T-bil 0.4 mg/dL Immunology FT4 1.03 ng/dL

Neutrophils 71 % BUN 11 mg/dL IgG 2,000 mg/dL FT3 3.13 pg/mL Cytology class Ⅰ

Lymphocytes 18 % Cr 0.83 mg/dL IgG4 521 mg/dL ADH ＜0.4 pg/mL General culture （−）

Monocytes 6 % Na 139 mmol/L ANA ＜160 fold Serum osmolality 292 mOsm/kg･H2O Liquid culture （−）

Eosinophils 4 % K 5.0 mmol/L Urine osmolality 169 mOsm/kg･H2O

Basophils 1 % Cl 100 mmol/L Infectious markers Pulmonary function tests

RBC 3.41×10⁶/μL CRP 3.34 mg/dL Procalcitonin 0.07 ng/mL VC 3.43 L

Hb 12.7 g/dL ESR 56 mm/hr β-D-glucan ＜6.0 pg/mL %VC 79.2 %

Plt 32.0×10⁴ /μL Glucose 102 mg/dL MAC antigen ＜0.5 U/mL FVC 3.40 L

HbA1c 5.4 %  antigen （−） %FVC 80.4 %

Coagulation T-SPOT （−） FEV1 2.61 L

PT 81.0 % Fibrosis markers Cytomegalovirus antigenemia （−） FEV1/FVC 73.1 %

APTT 27.5 second KL-6 206 U/mL %FEV1 76.1 %

Fibrinogen 635 mg/dL SP-A 107.1 ng/mL

FDP 3.6μg/mL SP-D 92.9 ng/mL

D-dimer 0.6μg/mL

HPF：high power field．MAC：  complex，LH：luteinizing hormone，FSH：follicle stimulating hormone，GH：human growth  hormone，TSH ：thyroid stimulating hormone，BALF：bronchoalveolar lavage fluid．

ルモン補充療法開始後に尿量は減少し，口渇も改善．胸 部単純X線検査上の陰影と頭部単純MRI検査での下垂体 所見も改善した（図1）．

考　　察

IgG4関連呼吸器疾患は，2004年にTaniguchiらがIgG4 関連疾患患者における肺病変を初めて報告^7）して以来，

その存在が注目され，現在ではIgG4関連疾患患者の2〜

27％程度にみられると報告されている^8）．無症状のこと も多いが，胸部CT検査では気管支血管束，小葉間隔壁・

肺胞隔壁および胸膜の広義間質の変化や肺野の腫瘤影，

浸潤影など多彩な所見を示す．

IgG4関連疾患は，一般にステロイド治療により多くは 改善が認められるが，本症例のように経過中に同一臓器 もしくはそれ以外の臓器に再発をきたすことが知られて いる．Kamisawaらは，再発は24％の症例で発生し，そ のタイミングは治療開始0.5，1，3年後でそれぞれ32，56，

92％とほとんどの場合3年以内に発生すること，ステロ イドによる維持治療を行った場合，再発率は治療中止例 の34％と比較して23％と有意に低いことを報告し^9），自 己免疫性膵炎に対するガイドライン^10）では，PSL 0.6mg/

kg/日から開始し1〜2週ごとに5mg減量し2.5〜5.0mg/

日を3年まで継続する維持療法を勧めている．

本症例では3年間の維持療法後のステロイド漸減中に 再発をきたしたが，Kamisawaらの報告^9）での維持療法 の多くはPSL 2.5mg/日以上で行われており，本症例での 再発時におけるPSL投与量が病勢コントロールに不十分 であった可能性が考えられた．

臓器ごとの再発率の詳細な報告は少ないが，本症例の ような肺病変での再発は比較的稀で，14例の自己免疫性 膵炎合併IgG4関連呼吸器疾患では経過中の膵病変再発5 例（36％）に対して，肺病変の再発はなく^11），ステロイ 図1 臨床経過．4年前の胸部単純X線検査では明らかな異常陰影は指摘されないが，入院時胸部単純X線検査では，両肺

野に多発する浸潤影，結節影を認めた．ステロイド治療後の胸部単純X線検査では陰影の改善を認めている．頭部MRIで は，下垂体柄の腫脹（矢頭）とT1強調画像での下垂体後葉の高信号不明瞭化（矢印）を認めた．治療後の頭部MRIでは これらの所見は改善していた．PSL：prednisolone，MEPM：meropenem，LVFX：levofloxacin．

図2 入院時の胸部CT検査所見．両肺野に多発する浸潤 影，結節影，気管支血管束の肥厚を認めた．

ド維持療法を行っていた自己免疫性膵炎273例の再発63 例中でも肺病変再発は4例（6.3％）のみであったと^9）報 告されている．

一方，IgG4関連下垂体炎は，2016年までに84症例の みが報告されている稀な疾患であるが，中枢性尿崩症を 合併し，本症例のように非可逆的となりホルモン補充療 法が長期にわたり必要となることがある^12）．また，IgG4 関連疾患治療経過中に肺など他臓器とともに再燃するこ ともあり注意が必要である^13）14）．

IgG4関連疾患にはステロイド治療が有効であるが，ス テロイド漸減中や中止後にしばしば再発をきたすことが あり，肺など初発以外の臓器でも再発しうることを念頭 において注意深く治療を行う必要がある．

謝辞：病理所見の検討にご協力いただきました，福島県立 医科大学病理病態診断学講座 喜古雄一郎先生に深謝いたし ます．

著者のCOI（conflicts of interest）開示：本論文発表内容に 関して申告なし．

引用文献

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  2） Kamisawa T, et al. IgG4-related disease. Lancet  2015; 385: 1460

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  3） 山本元久，他．IgG4関連疾患：SMARTデータベー スから日常診療へ．口腔咽頭科 2015；28：7‒14．

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Respirology 2015; 20: 1142‒4.

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753

‒

100µm 100µm

図3 肺病理組織所見．（a）Hematoxylin-eosin（HE）染色．（b）IgG4染色．IgG4/IgG≧50％のIgG4陽性形質細 胞の肺胞壁への浸潤を認める．

Abstract

A case of IgG4-related disease with abnormal chest shadow, thirst, and polyuria during remission of autoimmune pancreatitis

Takashi Umeda

, Yoshinori Tanino

, Kenichi Misa

,   Atsuro Fukuhara

, Bunpei Kanari

 and Yoko Shibata

aDepartment of Pulmonary Medicine, School of Medicine, Fukushima Medical University

bDepartment of Diabetes, Endocrinology and Metabolism, School of Medicine, Fukushima Medical University

A 75-year-old man presented to our hospital with dry cough, general fatigue, thirst, and polyuria. Four years  previously, he had been diagnosed with autoimmune pancreatitis and treated with 30mg/day of prednisolone,  which had been tapered to 1mg/day 5 months previously. Chest computed tomography revealed infiltrative  shadow in both lungs, and he was admitted. Transbronchial lung biopsy indicated a possible diagnosis of IgG4-related  respiratory disease. Head magnetic resonance imaging revealed swelling of the pituitary stalk and loss of high  signal intensity in the posterior pituitary on T1-weighted image. Based on the imaging findings and endocrinology  examination, we diagnosed the patient as having IgG4-related hypophysitis and central diabetes insipidus. We in- creased his prednisolone and started desmopressin. Improvement of imaging findings and symptoms was ob- served.This is a rare case in which IgG4-related respiratory disease and hypophysitis occurred during remission  of autoimmune pancreatitis.