Pharmaceutical Society of Japan 鞴 R 継 eu 工鷂鑞 癖 縫 腰 飜 灘 鬘 シクロデキストリンを用いた難水溶性薬物の溶解性改善に関する最近の話題 東大志 Taish1HIGASHI 熊本大学大学院薬学教育部博士課程大学院生 有馬英俊 Hideto5hiAR MA

Pharmaceutical Society of Japan

NII-Electronic Library Service Ph 継 『eu 工

鷂

鑞

鞴

_癖

R

・

灘

飜

縫

』

腰 鬘

シク

ロ

デ

キ

ス

ト

リ

ン

を

用

い

た

難水溶性

薬物

の

_{溶解性改善}

に

関

す

る

最近

の

話

題

　　　　 東

大

志

　 　 　 　

Taish1

　

HIGASHI

熊本大学大学院薬学教 育 部 博 士 課 程 大 学 院 生

　　　　　 有馬英俊

　 　 　 　

Hideto5hiAR

’

MA

熊 本 大 学 大学 院 医 学 薬 学 研 究部製剤設計 学分 野助 教 授

驫

鸛

韈

鑓

礁

鱗

…

ギ

轢

戦

　

近

年

， 製 薬企業 などにおいて新規 に合 成され る医

薬

品候 補 化 合 物 は， 合 成

・

_{スク リ}

ー

_{ニ ング}

・

_{特 許戦} 略の発 展に

伴

い _{， 高分}子量や難水 溶 性の もの の割 合 が増 加して きた

．

難

水溶性薬物

は経口製剤にお ける 吸収 性の低 下や投 与 量の増 大

，

注

射製

剤に お ける安 全

性

の

_低

下につ _なが るた め， 副 作 用や 生産コ ス トの 面か らもその改 善が必 要となる

．

溶 解性の改

善

策と して合成化 学的 な手 法や溶解 補 助 剤の利用 などが挙 げら れ る が

，

前 者の例と し て

 

ス ルホン基， カ ルボ キ シ ル基な どの親 水基の導入（例 え ば， リ ボフ ラビ ン_）

_，

  塩酸塩 や ナ トリ ウム塩 などの 薬 物 塩の調 製 （例 えば，塩

酸

エ フェ ド リン

）

，

 

プロ ドラッ グ化 （例 え ば， コ ハ ク酸クロ ラム フェ ニ コ

ー

ル ナ ト リ ウム

_）

などが知ら れ

，

後者と して

 

結 合

補

助剤 （例え ば， カ フ ェ イン

ー

安 息 香 酸 ナト リウム

_）

_， 

_界面活 性剤

（

例 えば，

Tween

類

一

_{脂 溶 性ビタ ミ ン）}

_，

  _{溶 解 補 助剤 （例} えば， エ タノ

ー

_ル

ー

_水

_{の 混 合 溶媒 ）などの例 が 知ら れ} る

．

他の薬

物

の

溶解度改善法

と し て， ナノサスペ ン ジョ ン

，

ミ セ ル

，

包

接複

合

体

の例 が挙 げられ る

．

図

1

は

Rabinowi

’に よっ て提 案さ れ た薬 物の物 性 と

溶

解度改善法

との _{関係 図 を示 し}てお り

，

医薬 品 開発の 際に

参考

とな る であろ

う．

　

包 接 複 合体 中のホス ト分 子に

代表

さ れ る シ クロ _デ キス ト リン_（

CyD

_）は澱 粉に

CyD

合 成 酵素を 作 用 さ せて得ら れる環状 オ リゴ糖であ り

，

外 側が親 水 性

，

図

1

難水 溶性 薬物の物性 と可 溶化方 法 との 関係 図 voL　42　No

．

102006 　7アノレ7 シ ァ　　

1005

　 　 　 　 N工 工

一

Electronlc 　Llbrary 　

NII-Electronic Library Service

蠹

顧

耀

彎

． 1 級水 酸基 側 OH 　 　OH2 級 氷酸 基 側

1

CyD 分子量 空 洞径 ｛A） 　 　 　 溶解度 a ） 空 洞体積｛A3｝ 　 　 　 〔％w’v_｝ α℃yDn

＝

1 β

一

CyD　n＝2 y

，

CyD 　ロ

＝

3 972M35t2974

．

7

−

5

．

36

．

O

即

6

．

57

。

5

即

8

、

3

・

・

174

卿

262

〜

427 14

．

51

．

8523

．

2 a）水 中

，

25℃で測 定

．

図

2

　

CyD

の構造 式と物性 内側が疎 水性の構造 を有 する

．

こ の疎 水 性の_空洞 に 薬 物の疎 水性 部 位 が非 共有 結合に基づ く分子 間相互 作用 に より取 り込ま れる ことで

，

難水 溶 性 化 合 物の 可 溶 化 が 可能と なる

．

代 表 的 な天然

CyD

と しては

，

構 成 単 位の グル コ

ー

ス数が

6

，

7

及 び

8

個 か ら な る

α

一

CyD ，

_β

一

CyD

及び _γ

一

CyD

が知ら れ

， 構 成 グル コ

ー

ス数が増 大 するにつ れて空洞 径 も 大 き く なる が

，

特に_β

一

CyD

の水へ の低い溶 解 度は 製 剤素材 と して欠点と な る場 合がある〔図

2

）！1 そこで

CyD

の 機 能性や安全性を高め る た め

_種

々 の

_水溶性

CyD

_誘

導

体が開 発さ れ（表

1

）

，

食 品

，

化 粧 品

，

医 薬 品， 医 薬 部 外 品

，

臨 床検 査薬

，

洗 剤 など様々な分野で汎用 さ れてい る

．

こ れ ら

CyDs

の医 薬 品へ の応用 例 と し て医 薬 品の可 溶化

，

安 定 化， 制 御放 出， 局所 刺激性 の軽 減

，

油状 あるい は低融点物質の粉体 化， 揮 発性 の防止などが挙 げら れる

．

：t

，

’

1） ここ で は，

CyDs

の代 表

1

代 表 的な水溶性

CyD

誘 導体

購 の

． 種類 名 称 略 称 置換基 親水性 誘 導体 　ヒドロキ シ プロ ピル化 メチル化 分 岐 イ オン性 誘 導

．

体 　アニ オン1生 カ チ オン性 2

一

ヒドロキシプロ ピル

ー

a

一

シクロデ キスト リン 2

一

ヒ ド ロキシプロ ピル

ー

iy

一

シクロデ キスト リン

1／

．

2

一

ヒドロ_キシ プロ ピル

ー

_γ

一

シクロデキストリン

．

’

．

2

，

6

・

ジ

・

0

一

メ チル

ー

Ct

・

シ クロ デキス ト リン 2

，

6

・

ジ

．

0

一

メ チル

ー

_β

．

シ クロ_デキスト リン ラ ン ダ ム

ー

0

一

メ チ ル

ー

_β

一

シクロデ キス トリン

／

／

．

2

，

6

・

ジ

．

0

一

メ チ ル

ー

3

．

0

一

アセチル

ー

_iy

一

シクロデ キス トリン 6

−

0

一

マ ル トシル

ー

α

一

シクロデキストリン 6

．

0

一

マ ル ト シ ル

ー

_β

一

シ クロデ キストリン 6

．

0

一

マ ル ト シル

ー

_γ

．

シ クロデキス トリン 6

−

0

一

グル クロ ニ ルグルコ シ ル

ー

_i？

一

シ クロデキス トリ ン ス ルボ ブ チル エ

ー

テ ル

ー

_β

一

シ クロデキスト リン1

”

ア ミ ノ

．

_“？

．

シ クロデ キ ス ト リ ン HP

一

α

一

CyD HP

−

_i］

−

CyD IIP

一

γ

一

CyD DM

一

α

．

CyD DM

一

_β

・

_CyD RM

一

_β

一

CyD DMA

一

_β

一

CyD Gr　Ct

−

CyDG

三

一

β

一

CyDG

，

・

一

γ

一

CyD GUG

−

_iy

．

CyD SBE

・

_，

’

f

・

CyD A

一

β

．

CyD a）n

＝

6

，

α

一

CyDs ；11

＝

7

，

_β

一

CyDs ；n

＝

8

，

_γ

一

CyDs

．

　b）医 楽 舶へ _の応用実 績 あ り

．

且or　CH

，

，

CH_（CH_，）OH HorC ］II，CH （CH ：）OH HorCHzCH （CH ，）OH HorCH

、

HorCH

．

、

HorCH

．

_、

H

，

CH

．

，

orCOCH ，， Horマ ル ト

ー

ス Horマ ル ト

ー

ス HQrマ ル ト

ー

ス Hor グ ル ク ロニ ル グ ルコ シ ル Hor 〔CH

，

，

）

，

，SOi，N　a H　or　NH_，

，

1006

　フ ァノbマ シ ア　　VoL　42No

．

102006 N工 工

一

Electronic 　Library 　

Pharmaceutical Society of Japan

NII-Electronic Library Service Pharmaceutlcal 　Soclety 　of 　Japan

表 的な用 途の

1

つ である難 水 溶性 薬

物

の可

溶化特

性 につ いて概説する

．

蠻

鰹

灘

’

　

、

「

’

　　　

tt

』

　

CyD

の包 接 対 象は空 洞サ イ ズ に大 き く依 存 する

．

例 え ば

，

空 洞 径の最 も狭い α

一

CyD

は ア シル基や ア ルキル基 な ど細 長い分 子と よくフ ィッ ト し， β

一

CyD

はベ ン ゼ ンや ナフタレ ンなど芳 香 環を

有

する分子 と， γ　

−

CyD

はア ン ト ラセ ンやス テロイ ド骨

格

を有 する 比

較

的

大

きな分 子と強 く相互

作

用

す

る

．

同

一

ゲ ス トに対しては

CyD

の空 洞 径によ り包 接 部 位 も異 な り， α

一

CyD

は プロ スタ グランジン

E1

（

PGE1

）の ω

一

鎖を包接し て可 溶 化 を惹 起し， β

一

CyD

は

PGEI

の

5

員 環

部

分 を 包 接 して安 定 化に寄 与 し， γ

・

CyD

は

PGE1

分 子 を

貫

通 するよ

う

に

包接

して側

鎖

の

_水

酸 基 を代 謝か ら保 護 する

，

5〕 またイオン_性

CyD

は，

疎水

性 相互作用 に加 えて静 電 的にも薬 物と相互作用 可

能

なこと か ら

，

より

安定

な包 接複 合 体 を形 成 する場 合 がある

．

例 えば_， アニ オン性

CyD

誘

導

体であるグ

ルクロニ ル グルコ _シル

ー

_β

一

CyD

（

GUG 一

β

一

CyD

）

は， カ

チ オン性 薬物の クロ ルプロ マ ジン のベ ンゼ ン_環を優 位に包 接 し

，

さら に

GUG

一

_β

一

CyD

の カルボ キシ ル 基が クロ ルプロマ ジン の ア ミノ 基 と

静

電 的に相 互 作 用するこ とに より

，

カ ルボ キシル 基 を

持

た ない マ ル トシ ル

ー

_β

一

CyD

（

G

，

・

β

・

CyD

）

に比べ て安 定 な包 接 複 合 体 を形 成する

．

6）

　

前 述の よ うに

CyD

と薬

物

との 相互作 用は非共有 結合に基づ く分 子 間相互

作

用 であるた め

，

溶 液 中に お け る複合 体の_{形 成}は平衡 関係に あり， こ の系の生 成 定 数 と同義の安 定 度 定 数は

CyD

との複 合 体 形 成 に

伴う薬物

の

物性

変 化 を定 量 的に評 価 する際に

有

用 なパ _ラメ

ー

タ と な る

．

薬 物の溶 解 度に対 する

CyD

の可 溶 化 能を利 用し， 安

定度

定 数 を求め る

方法

と し て溶 解 度 法が よく

知

られ る が

，

今 回は紙 面の関 係で その詳 細は省 略 する

_．詳

細につ い ては関連 する優れ た

著

書 をご参 照 頂 きたい

．

7〕

　

表

2

に示 すよ

う

に

，

CyDs

が医 薬 品の溶解 性 改

善

を 目的と して実 際 利用 さ れ てい る

．

PG

／

CyD

複 合 体 含 有 医薬 品は世 界に

先駆

けて 日本で最 初に開 発さ れ た

CyD

複 合 体 含 有 医 薬 品である

．

　

CyD

との複 合 体 化に より

PG

の

_安

定 性 及び溶 解 性が改

善

さ れ， 静 脈 内 及び経口投 与用の

2

_種の _製剤が発 売さ れ た

．

ピ ロ キシ カム _， 塩 酸ベ _ネキサ

ー

ト， イ トラコ ナゾ

ー

_ル ， クロ ラ ム フェ ニ コ

ー

ル も難 水 溶 性 薬 物で あ る が，

CyD

の利 用に より

溶

解 性が著し く

改善

さ れ， 特に， 極 難

水溶性

薬 物 とし て知 られるイ トラコ ナゾ

ー

ル含 表

2CyD

を含有 する主 な 医薬 品製剤

雌

物、

』

商品名

r

’

　

r

翫

・

_二

・

_：

_惑

_使用

・

_鼠的

・

剤 形

_、

適応症 開発国 プロス タグ ランジンEノα

一

CyD 複合 体 プロ スタグランジンEY_β

一

CyD 複合 体 リマプロ スト／a

−

CyD 複合体 塩酸ベ ネ キ セ

ー

ト／_β

一

CyD 複合 体 塩 酸 セブtチァ ムヘ _キセチル

ー

α

一

CyD デ キ サメタ ゾン／_β

・

CyD 複 合体 ビロキシ カ ム／β

・

CyD 複 合体 ニ トログ リ セ リン／_β

一

CyD 複合 体 チァプロ_フェ ン酸／β

一

CyD 複合 休 クロル ジ アゼポ キ シド／_β

一

CyD複 合 体 ヒ ドロ コルチゾン／HP

−

i？　

・

CyD 複 合 体 イ ト ラコナゾ

ー

ル／HP

一

β

一

CyD

複 合 体 ボ リコナ ゾ

ー

ル／SBE

一

_β

一

CyD複 合体 メシル酸ジプラ シ ドン／SBE

一

β

・

CyD 複合 体 ク ロラム フェ ニ コ

ー

ル ／メ チル

・

β

・

CyD 複 合体 プロ ス タ ンジン プロ _スタ ルモ ン オパ ル モ ン ウルグ

ー

ト パ ンスポ リン グ リ テ ア ブレキシン シ ク ラ ド

ー

ル ニ トロ ペ ン スラ ミ ル ト ランジ リ アム デ キソコ

ー

ト スプラ ノック ス スプラノ ックス ヴィ フェ ンド ジ オ ドン クロ ロシル 安 定 化

，

溶 解 性 改 善 安定化

，

溶 解 性 改 善 溶 解 性 改 善 粘 膜 親和 性 改 善 ゲル化 防止剤 放 出促 進 溶 解 性 放出改 善 揮発 性 防 止

，

溶 解 性 改善 溶解 性 改 善 溶解 性 改 善 溶解 性 改 善 溶解 性 改 善 溶解 性 改善 溶解 性改善 溶解 性改善 溶解性改 善 注 射剤 錠 剤 錠 剤 カ プ セ ル剤 錠 剤 軟膏 錠 剤 坐 剤 舌 下錠 錠 剤 錠 剤 液剤 シロ ップ剤 注 射 剤 注 射 剤 注射 剤 点眼 剤 慢 性動 脈 閉塞 症 陣痛 誘発

・

促 進 末梢 循環器 障害 胃潰 瘍

，

胃 炎 感 染 症 炎症

，

痛み 炎症

，

痛み 炎症

，

痛 み 狭心 症 炎症

，

痛み 不安 炎症 真菌症 真 菌症 真 菌症 統 合失 調 症 感 染症 日本 日本 日本 日本 日本 日本 イ タ リ ア イ タ リ ア 日本 イタ リ ア アルゼンチン アイスランド ベルギ

ー

ベ ルギ

ー

米 国 米国 ポ ル トガル vol

．

42　_No

．

　_{Io　2006 ファ ル マシア}

1007

　 　 　 N工 工

一

Electronlc 　Llbrary 　

NII-Electronic Library Service 有 経凵 シロ ップ剤 及び注射

．

剤 中に は

，

可

溶

化

剤

と し て親 水 性

CyD

誘

導体

の

1

つ で ある

2一

ヒ ドロ キシプ ロ ピル

ー

_i？　

−

CyD

（

HP

一

_β℃yD ）が高 濃 度 （

40

％ ）添 加 さ れてい る

．

他の

CyD

_{誘 導 体}の医 薬 品へ の応 用 例 と して

，

β

・

CyD

の水酸 基に メ チ ル基が ラン ダ ム に導 入 さ れ たラ ン ダム

ー

0

一

メ チ ル

ー

_β℃_{yD （}RM

一

_β℃yD ） が

点

眼剤 中における クロ _ラムフ ェ ニ コ

ー

ルの可溶 化 剤として用い ら れ てい る

．

また

，

注

射

剤中に おける メ シル酸ジ プ ラ シ ドンや ボ リコ_ナゾ

ー

ル の可 溶 化剤 と して， 安全性の高い アニ オン性の親 水 性

CyD

誘 導 体であ るス ル フ ォブチ ルエ

ー

テ ル

ー

_β

一

CyD

（

SBE

一

β

一

CyD

）

が利 用さ れてい る

．

これ ら

CyDs

誘 導体は， 異なる置換 度の成 分 を含有 する混 合 物で あ る が， 分 岐

CyD

は単

一

成 分か らなる純 品で あ る

．

分 岐

CyD

はこれ まで医薬 品へ の_応用 例 は

未

だ ない もの の

_，

_極 めて水に溶 けやす く

，溶

血

活性

も弱い た め

，

注 射 剤 用の可

溶化剤

と して期 待さ れてい る

．

なお

，

塩 酸セ フォチアム ヘ キセチルへ の α

一

CyD

の応用 は薬 物と α　

−

CyD

との包 接複合体形 成を利 用 した もの で は な いが， 錠剤内で の薬物のゲル化 速 度 を遅 延させ

，

医 薬 品保 存時の溶解 性の低下を防止し てい る

．

騨

囎

鸚

覊

_購脚

オ

　

難水 溶 性薬物の _{体 内}へ _{の吸 収 は 主 に溶解過程が律} 速 とな る た め， 親 水 性

CyD

との 包接 複 合 体に より 溶 解 速 度が改 善さ れる と

BA

が

向

上 し

，

結 果と して 投与量の減少 や副作用の軽 減に繋が る

．

図

3

に親 水 性

CyD

に よ る難 水 溶 性 薬 物の経凵

BA

の改 善 機 構 に関 する模 式 図 を 示 す

．

経口投 与 後

，

CyD

複 合

体

は

水

へ の

_濡

れ や

溶解度

が

高

い た め速や か に溶 解 する が， 溶 解 後， 複 合 体か ら解 離し た遊 離の

CyD

自身 は親 水 性で分 子 量

1，

000

以 上の分子であるた め

，

生 理 的条 件では 上皮 細 胞を ほ と ん ど透 過しない

．

同様 に親 水 性の嵩 高い_{分 子}である薬 物と

CyD

の複 合 体 も生体 膜を透 過で きず， 遊 離の薬 物の み が吸収さ れ る

．

し か し遊

離

形の _薬

_物

が 吸

収

さ れ る と， 図

3

に示 し た平 衡が右側 にシ フ トする た め

，

遊離の薬 物 濃 度 は 最 初

一

定

値

を与え

，

吸収は持 続 する

．

　

・

方

，

安 定 度 定 数の 値が大きい と複合 体の

割

合 が 大 きい た め

，

吸 収に とっ て 不 利 に 働 く

．

ま た 複 合体自身の溶 解性 が低い _{場 合， 未溶 解}の_{複 合 体}が吸 収 部位 を通 過 する た め

BA

は低 値 を示 す

．

　

CyD

は薬 物のみ複 合体を形 成 するの ではな く

，

胆 汁 酸や 生体膜 近 傍では リン脂 質やコ レ ステロ

ー

ルを 固 体 薬 物 ’CyD 　 複 合 体

璽

　　

溶 解

　 　 　 ［

璽騒

娵

副

［

亙

駈

亙

コ

．

調

擁

瀦 画

図

3CyD

に よ る難 水 溶性 薬 物 の 経 ロバイ オ アベ_{イ ラ}ビリティ増 大 機 構 　 　 （推定 図 ）

1008

　7ア ノレ マシ ア　voL

，

42　No

，

102006 N工 工

一

Electronlc 　Llbrary 　

Pharmaceutical Society of Japan

NII-Electronic Library Service Pharmaceutlcal 　Soclety 　of 　Japan

CyD

自身

の包

接能

に

依存

して生体

膜

か ら

遊離す

る

．

こ の場 合， 薬

物

と

CyD

との複 合 体に対 して胆 汁

酸

や膜 成 分 は競 合 物 質と して働き

，

薬

物

の吸収 を増 大 さ せ るもの と考 え られる

．

実 際，我々 は

DM

・

β

一

CyD

や

HP 一

_β

一

CyD

が ラッ トにお ける イ トラコ ナ ゾ

ー

ル の経口

BA

を有 意に増 大させ るが， 消 化

管

中に

胆汁

が分 泌さ れ ない_{胆 管 結 紮 条 件 下}ではその効 果が低 下 する こと を明らか に し てい る

．

S）

一

方， 高 脂血症

・

糖 尿 病 治 療 薬と して

期待

さ れ てい る難水 溶 性 薬 物の

2・（

ノ〉

−

cyanoimino ）

−

5

−｛

（

E

＞

−4−

styrylbenzylidene

_｝−

4

−

oxothiazolidine

_（

FPFS

−

410

）は

HP

一

_β

一

CyD

複 合 体

含

有 懸 濁 液と して ラ ッ トに

経

口投 与 すると，

HP 一

β

一

CyD

の可 溶 化

効

果に基づ き， 薬 物の 経口

BA

に対 する増大 効 果が観 察さ れ る が

，

そ の効 果は胆 管 結 紮 に より更に増 大 した

．

こ の よ

う

に，

胆汁酸存在

下 に おける

HP

−

　

fi

　

−

CyD

の経口

BA

増 大

効

果に は

胆汁酸

の競合包

接

は関

与

せ

_ず

， 胆管 結 紮によ る肝臓中に お ける

CYP

　

3

　

A

の

発

現

低

下の関与 が 示 唆 された

．

9）さ ら に

DM

一

_β℃

yD

によ る タ クロ リムス の

_経

口

BA

の 改 善に，

CyD

の薬 物に対 する可

溶

化

効

果の他に， 消 化

管

上皮 細 胞に おける

P一

糖タ ン パク質の発 現の

低

下の関与 が 示唆さ れてい る

．

ゆ _{こ の} ように

DM 一

_β

一

CyD

や胆 汁 酸は_， 薬 物に対 する 可溶 化

効

果や複 合

体

の_{競 合 包 接 現象}だけでな く薬

物代

謝

酵素

や排 出 ト ランスポ

ー

タ

ー

の発 現や機 能に影 響を与え る こ と に より， 難 水 溶 性 薬

物

の

経

口

BA

を変化 させ る可 能 性 が示 唆さ れ た

．

群

醗

　

CyD

と薬 物の

安定度

定 数が小さい 場 合

，

比較 的 多 量の

CyD

を添加 し なけれ ば な らず， 結 果と して 固形 製剤では その

投与

量の増 大 を引 き起こし患 者へ の負 担の増 大に な り か ね ない

．

Loftsson

_らは， 少 量の水 溶 性ポ リマ

ー

を

CyD

一

薬 物

2

成 分 系に添 加 す ると

，

CyD

一

薬 物 問の

_{安定度定数}

が 上昇し薬 物の溶 解 性 も

向

上するこ と をみい だ し た

．

11〕 1 例を挙 げる と

，

SBE

一

_β

一

_CyD

とビンポセチ ン の_系に

O

．

25

％ （w ／ v_）の ポ リ ビニ ルピロ リ ドン_， あるい は

0

．

1

％ （w ／v） ヒ ドロ キシプロ ピル メチルセルロ

ー

ス _{を添 加}した

3

成 分 系は

，CyD

一

薬 物

2

成 分系に 比べ _て

_安

定 度 定 数 を著 し く増 大 させ る

．

この

方法

は

簡便

であ り， しか

も添加剤

として

安

全 性 が 確 認 されて い る水 溶

性

ポ リ マ

ー

を使 用して い る た め， 実 際 製 剤 へ _{適 用 可 能 な}

CyD

添 加 量の減量法で あ る と

考

えら れる

，

　

一

方， ポリマ

ー

_に

_CyD

_{を共 有 結 合に より導 入 す} る と， 複 数の

CyD

が共 同し て包 接 複 合 体に関 与 す る

．

当研究 室で は， 腸 溶性 担 体と して汎用さ れ る ポ リメタ ク リル酸やカ ル ボキシ メチルエ チル セル ロ

ー

スと_β

一

CyD

の共 有 結 合 体 を調 製 し

，3

種の薬 物

（

フ ル ルビ プロ フェ ン_， プレ ドニ ゾロ ン_， シ ンナ リ ジン

）

に

対

して可溶 化 効 果を

検討

し たところ， これ ら結 合 体はすべ _ての 薬物に対 して

，DM 一

_β

一

CyD

より も優 れ た 可溶

化

能 を示 すこと

，

さ らに

，

これ ら結 合

体

の ウサ ギ赤血球に

対す

る溶血活性は

，

ポリメ タ クリル 酸や

_β

一

CyD

に 比べ _て

_低

い こ とを 明らか にし た

．

’2） こ の よ

う

に， こ れ ら ポ リマ

ー

_／

_CyD

_{結 合 体}は

，

優れ た 可 溶 化 能だけでな く

高

い

_安

_全

_性

_{を有 す}ることか ら

，新

規 薬 物 担 体 と しての有 効 利用が期待さ れ る

．

一

購

蕪

　

薬 物と

CyD

を 共 有 結 合 させる と

，

化 学 平 衡に基 づ _{く可 逆 的}な反応 を

考

慮 する必 要がな く

，

薬 物は結 合 体 自身の特 性に

従

っ て

挙

動 する

．一

般に

，

薬 物 分 子が

CyD

空 洞に部 分 包 接さ れ て

非

晶

質

性の 固体 複

合体

を形 成 すると_，

CyD

複 合

体

の _水へ の_{溶 解 度}は 増 大 する が

，CyD

空 洞に完 全に包 接さ れ て安 定 な 結 晶 を形 成 すると低 下する こ とが

知．

ら れ てい る

．

こ の溶 解 度変 化 は

，

CyD

結 合 体に おい て も 同様に観

察

さ れ る

．

表

3

は

，

天 然α

一

，

β

一

， γ

一

CyD

中の グル コ

ー

ス_{分 子}の

6

_位の

一

級

水酸

基の

1

個に非ス テロ イ ド性 抗 炎症 薬ビフェ ニ ル酢 酸をア ミ ド

，

あ るい はエ ス テ ル結合 させ た誘 導 体， ’3） あるい はス テロ イ ド

性抗

炎症薬プ レ ドニ ゾロ ンを

CyD

中の グルコ

ー

ス _{分 子} の 二_級

_水酸

基の 1 個にコ ハ ク酸をスペ

ー

サ

ー

と して エ ス テル 結 合させた 誘 導 体’4_切 水へ の溶 解 度を示 す

．

ビ フェ ニ ル酢 酸の溶 解 度は

，

α

・

CyD

と結 合 する と約

100 倍

，γ

一

CyD

と結 合 すると

3〜9

倍 増 大 し， ラッ トに

経

ロ

投与後

の

AUC

も有 意に増 大 する

．

さ ら に

，CyD

は経口投 与後， 消

化管

か らは ほとんど吸 収 さ れず

，

腸 管下部に

存在

する細 菌 叢が産 出する糖 分解 vQl

_．

42No

_，

102006フ ァノレ

「

7ジ／_ア　　

10

〔蹲 　 　 　 　 N工 工

一

Electronlc 　Llbrary 　

NII-Electronic Library Service 表

3

薬物 〆

CyD

結合 体の水へ の溶 解度 （25

°

C） 　 　 　 化 合物 ビフェ ニ ル酢 酸／CyD 結 合 体

’

1．

ビ フェ ニ ル酢 酸 単独 α

一

CyD エ ス テ ル結 合 体 β

一

CyD エ ス テ ル結 合 体 γ

一

CyD エ ステル結 合 体 a

・

CyD アミ ド結 合 体 β

一

CyD ア ミ ド結 合 体 γ

一

CyD アミ ド結 合 体 溶解 度　 　溶解 度の増大率 1

．

26×10　1M l

．

18x10

−

’ 丶T l

．

29x10

−⊃

M 4

．

34x10

−」

M l

．

28xIO

−’

M l

．

42×IO　

’

M l

，

19× IO

−／

_M コ ハ ク酸プレドニ ゾロ ン／CyD結 合 体

り

プレドニ ゾロ ン_単独 コ ハ ク酸プ レ ドニ ゾロ ン ft

・

CyD エ ス テル 結 合体 β

一

CyD エ ステル_{結 合体} γ

一

CyD エ ス テル結 合体 0

．

039

・

dll O

．

〔〕49

・

d［

一

．

＞509

・

dl

’

＞509

’

d「L ＞509

・

dl

−

1 1940

，

103

．

41020

，

119

，

4 　 　 1 　 　 1

．

3 ＞1

，

600 ＞1

，

600 ＞1

，

600 a）水bl

．

1_で測定

．

　b_＞0

，

05　M酉↑酸 水 溶 液で 測 定

．

酵 素に よ_{り環開裂後}，少糖 類へ 分 解され て 吸収され る ことから

，

これ ら 薬 物 ／

CyD

結 合 体は大腸で薬 物 を特 異 的に放出 す る プロ ドラッグとして も有用であ る

．

冂

1

　

一

方， ビフ ェ ニ ル 酢 酸の溶 解 度は i3　

−

CyD

と結 合 する と約

1

／

10

に低下する

．

_β

一

CyD

との 結 合に よ る ビフ ェ ニ ル _{酢 酸}の溶 解 度の _低下 は， 結 合体 中の ビ フェ ニ ル _{酢 酸}が隣 接 する

CyD

空洞に 包接さ れて分 子間ス タッ キン グを起こし， 安 定なチャ ネル型の結 晶 構 造 を 形成 する ことに よるもの と 推 定 され る

．

し た がっ で こ の系に包 接 競 合阻

害

剤 （例 え ば

，

_p

一

ニ トロ フェ ノ

ー

ルあるい は 1

一

アダマ ン タ ンア ミン _な ど

）

を添 加 する と

，

分 子間ス タッ キン グ が 阻害され 結 合 体の溶解 度は 上昇 する

．一

方

，

プレドニ ゾロ ン_／

CyD

結 合 体の場 合

，

い _ずれの

CyD

におい て も溶 解 度は

50

倍以 上 増 大する

．

これ は

，

脂 溶 性の プレド ニ ゾロ ンに親水性の

CyD

が導 人さ れ たこと に加 え て

，

プレ ドニ ゾロ ンが

CyD

の二 _{級 水 酸 基}に結 合 し， 自己包接し て 溶解 度 低 下をもた らす 分 子 間 包接が 阻 害さ れ るこ と に 起因するものと推 定さ れ る

．

こ の よ うに薬 物 ／

CyD

結 合 体の溶 解 度は

_，

　

CyD

の種類 や 薬 物と

CyD

との結 合部 位や結 合 様 式 などを工

_夫

_す ることに よ り

，

任 意に制御で きる もの と

_考

えら れる

．

懸

濾

…

PG

と 天然

CyD

との複 合 体が 凵本で医 薬 品 製 剤 と し て 開発さ れ て 以降， 多 くの天然

CyD

含 有 医 薬 品が 開発さ れ， 世界親模でみると現 在 までに約

30

種の _{医 薬 品 製}剤 が 発売さ れてい る

．

最 近，

水溶

性

CyD

誘 導

体で ある

HP 一

_β

一

CyD

，

　

RM

−

　_i？　

−

CyD

及 び

SBE

一

_β

一

_CyD

_{含 有 医 薬 品が薬 物}の ・_丁溶_化剤_{と して発} 売さ れ たことを機に， 今 後 ますます

CyDs

の利 用が 拡大するもの と予 測 さ れ る

．

ま た

，

今 回は紙 面の都 合ヒ割 愛し た が

，

当研 究 室で は最 近， 分 岐

CyD

が タンパ ク

質

の凝 集を抑 制 するこ と， 1「i

／

α

一

CyD

と糖 修 飾デ ン ド リマ

ー

との結 合体が遺 伝子 デ リバリ

ー

用 キャ リアとして有 用であること

，

　：T／ ジメチル ァセ チ ル

ー

_β

一

CyD

_が

LPS

_{に よ り誘発 さ れ る}エ ン ド トキシ ン シ ョ ックの

_抑

_{制 効 果}を有 する こと_，la

．

抗が ん剤

／

CyD

複 合

体封

入リボソ

ー

ム が

CyD

未

封

入 リ ボソ

ー

ムに 比べ て腫 瘍 中薬 物 濃 度 を有 意に

向

上 さ せ る こ と

，

　；／］1 など_の知 見 を 級告_{してい る}

．

　

こ の ように

，

CyDs

は 難水溶性 薬 物の可 溶 化だけ で なく， こ れまで 予 想でき な かっ た様々 な機 能 を右 する ことが明らか と なっ _てき た

．

こ れ ら

CyDs

の多 様 な機 能 を更に付 与す る と と も に

，

これ らの機 能 を 巧み に利用するこ と に より医薬 品 製 剤の開発 成 功 率 が 上 昇 し， 将来 様々 な

CyDs

含 有 医薬 品製 剤が 世界 の 人々 の_{健 康}に貢 献 する こ とを期 待 するもの であ る

．

文 　 　献 1｝Rabnlow　B

．

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．

1023

−

1035〔2004〕

．

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，

199209_〔2002_）

．

7 ） 上 釜兼 人

，

ナノ マ _{テ リ ア}ル_{シ ク}ロ デ キ ス ト リ ン

，

米 田 出 版

．

市川

、

　 2005年

、

PP

．

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−

263

．

8｝　　Xrima　H

．

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上782〔2006 ）

．

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547

−

555〔2001〕

．

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．

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，

14

，

35

一

侶〔2004〕

、

12）　 第21 回H本 薬 学 会九州k部

，

長 lll氤200q年12月

．

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、

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−

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．

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−

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．

，

14

、

225

−

232〔2006）

．

］

010

　7アノレマ シ ア　vol

．

42　No

．

102006