特集知覚センサー TRP チャネル生物ではそれぞれに適した生育環境を得るために, 多様な温度感知機構と温度適応性が発達しています. また, 著しい高温や低温は生命を脅かすため, 約 43 以上と約 15 以下になると温度感覚に加えて痛みとして感知されて, その感覚は危険を避けるために必須のシグナ

(1)

生体における

TRP チャネルの機能

TRP

チャネルは細胞膜に存在するイオンチャネル型受容体の

1

つであり，ヒトでは

6

つのサブファミリー，

₂₇

チャネルで構成される膨大なチャネル群です（図 1）1）_．

₁₉₉₇

_{年に温度感受性}

TRP

チャネルが発見されてから2）_，

₁₆

_年の間に

₉

_つの

_TRP

_チャネルが温度感受性であることがわかってきました3）_．ヒトの身体は外部の環境温度に応じて意識的に，あるいは無意識的に体温調節を行いながら深部体温を維持しています．環境温度の感知は，ヒトのみならず鳥類などの恒温動物をはじめ両生類，爬虫類，魚類などの変温動物，さらに無脊椎動物や単細胞生物など，多くの生物の生存にとって重要な機能の

1

つです．

　温度感受性Transient Receptor Potential（TRP）チャネルは，温度のみならず多くの化学的・物理的刺激を感受するセンサーとして多様な生体機能に関わっている．最近ではTRPチャネルが遺伝子疾患や消化器疾患，大腸がん，肺疾患などに関与していることが報告され注目を集めている．また，TRPV1チャネルは血管拡張や血流増加，腸管運動促進作用に関与することが明らかになってきた．ここでは TRPV1チャネルの発見者でTRPチャネル研究の第一人者である富永真琴先生に，TRP チャネル研究の経緯と生体における機能について解説していただいた．

（4）Science of Kampo Medicine漢方医学 Vol.37 No.3 2013

164

温度感受性

TRP

チャネル

図1 TRPスーパーファミリー TRPスーパーファミリーは，そのアミノ酸配列や分子構造の類似性から，TRPV， TRPC， TRPM，TRPP，TRPML，TRPN，TRPAの7つのサブファミリーに分類される．TRPNは哺乳類には存在しない．（富永真琴） 37-3_p04-15_巻頭_富永先生_kp.indd 4 13.8.9 2:13:23 PM とみなが　まこと生物ではそれぞれに適した生育環境を得るために，多様な温度感知機構と温度適応性が発達しています．また，著しい高温や低温は生命を脅かすため，約

43

℃以上と約

15

℃以下になると温度感覚に加えて痛みとして感知されて，その感覚は危険を避けるために必須のシグナルとなっています．このように生命活動にとって温度感覚は非常に重要なものでありながら，ヒトの身体がどのようなしくみで温度を感じているのかについては，実は最近までよくわかっていませんでした．温度受容が主として末梢感覚神経もしくは中枢神経で行われているであろうことは容易に想像できますが，そのメカニズムについては長い間謎でした．それが，

1997

年に温度感知に関わる主要分子である

_TRPV1

チャネルがみつかったことによって大きく進展しました．

TRP

チャネルの多くは身体のいたるところに存在し，たとえば

_TRPV1

であれば熱や酸，カプサイシン（トウガラシ成分），痛み刺激で活性化するなど，多くの化学的・物理的刺激を感受する生体センサーとして重要な働きを担っています（図 2）．

TRP

チャネルは温度だけでなく，視覚や味覚，あるいは痛みや酸などの外部からの複数の刺激により活性化されるほか，内臓の動きを感知するセンサーとしても働くなど，生命活動のなかでも重要な機能に関わっていることがわかってきています．

Science of Kampo Medicine漢方医学 Vol.37 No.3 2013（5）165

1984 年愛媛大学医学部医学科卒業．同年京都大学医学部附属病院勤務（内科研修医）．85 年浜松労災病院循環器内科．92 年京都大学大学院医学研究科博士課程修了（医学博士号取得）．93 年岡崎国立共同研究機構生理学研究所助手．96 年 University of California, San Francisco 博士研究員．99 年筑波大学講師（基礎医学系分子神経生物学）．2000 年三重大学医学部教授（生理学第一講座）．2004 年より自然科学研究機構岡崎統合バイオサイエンスセンター（生理学研究所）教授，総合研究大学院大学生命科学研究科生理科学専攻教授を兼任．現在に至る．自然科学研究機構岡崎統合バイオサイエンスセンター細胞生理研究部門教授

富永真琴

図2　TRPチャネル（カプサイシン受容体TRPV1）（富永真琴） 37-3_p04-15_巻頭_富永先生_kp.indd 5 13.8.9 2:13:25 PM

(2)

生体における

TRP チャネルの機能

TRP

チャネルは細胞膜に存在するイオンチャネル型受容体の

1

つであり，ヒトでは

6

つのサブファミリー，

₂₇

チャネルで構成される膨大なチャネル群です（図 1）1）_．

₁₉₉₇

_{年に温度感受性}

TRP

チャネルが発見されてから2）_，

₁₆

_年の間に

₉

_つの

_TRP

_チャネルが温度感受性であることがわかってきました3）_．ヒトの身体は外部の環境温度に応じて意識的に，あるいは無意識的に体温調節を行いながら深部体温を維持しています．環境温度の感知は，ヒトのみならず鳥類などの恒温動物をはじめ両生類，爬虫類，魚類などの変温動物，さらに無脊椎動物や単細胞生物など，多くの生物の生存にとって重要な機能の

1

つです．

　温度感受性Transient Receptor Potential（TRP）チャネルは，温度のみならず多くの化学的・物理的刺激を感受するセンサーとして多様な生体機能に関わっている．最近ではTRPチャネルが遺伝子疾患や消化器疾患，大腸がん，肺疾患などに関与していることが報告され注目を集めている．また，TRPV1チャネルは血管拡張や血流増加，腸管運動促進作用に関与することが明らかになってきた．ここでは TRPV1チャネルの発見者でTRPチャネル研究の第一人者である富永真琴先生に，TRP チャネル研究の経緯と生体における機能について解説していただいた．

164

温度感受性

TRP

チャネル

図1 TRPスーパーファミリー TRPスーパーファミリーは，そのアミノ酸配列や分子構造の類似性から，TRPV， TRPC， TRPM，TRPP，TRPML，TRPN，TRPAの7つのサブファミリーに分類される．TRPNは哺乳類には存在しない．（富永真琴） 37-3_p04-15_巻頭_富永先生_kp.indd 4 13.8.9 2:13:23 PM とみなが　まこと生物ではそれぞれに適した生育環境を得るために，多様な温度感知機構と温度適応性が発達しています．また，著しい高温や低温は生命を脅かすため，約

43

℃以上と約

15

℃以下になると温度感覚に加えて痛みとして感知されて，その感覚は危険を避けるために必須のシグナルとなっています．このように生命活動にとって温度感覚は非常に重要なものでありながら，ヒトの身体がどのようなしくみで温度を感じているのかについては，実は最近までよくわかっていませんでした．温度受容が主として末梢感覚神経もしくは中枢神経で行われているであろうことは容易に想像できますが，そのメカニズムについては長い間謎でした．それが，

1997

年に温度感知に関わる主要分子である

_TRPV1

チャネルがみつかったことによって大きく進展しました．

TRP

チャネルの多くは身体のいたるところに存在し，たとえば

_TRPV1

であれば熱や酸，カプサイシン（トウガラシ成分），痛み刺激で活性化するなど，多くの化学的・物理的刺激を感受する生体センサーとして重要な働きを担っています（図 2）．

TRP

チャネルは温度だけでなく，視覚や味覚，あるいは痛みや酸などの外部からの複数の刺激により活性化されるほか，内臓の動きを感知するセンサーとしても働くなど，生命活動のなかでも重要な機能に関わっていることがわかってきています．

1984 年愛媛大学医学部医学科卒業．同年京都大学医学部附属病院勤務（内科研修医）．85 年浜松労災病院循環器内科．92 年京都大学大学院医学研究科博士課程修了（医学博士号取得）．93 年岡崎国立共同研究機構生理学研究所助手．96 年 University of California, San Francisco 博士研究員．99 年筑波大学講師（基礎医学系分子神経生物学）．2000 年三重大学医学部教授（生理学第一講座）．2004 年より自然科学研究機構岡崎統合バイオサイエンスセンター（生理学研究所）教授，総合研究大学院大学生命科学研究科生理科学専攻教授を兼任．現在に至る．自然科学研究機構岡崎統合バイオサイエンスセンター細胞生理研究部門教授

富永真琴

図2　TRPチャネル（カプサイシン受容体TRPV1）（富永真琴） 37-3_p04-15_巻頭_富永先生_kp.indd 5 13.8.9 2:13:25 PM

(3)

さまざまな疾患に

関与する TRP チャネル

また近年，

TRP

チャネルは疾患との関連性が多数報告されてきており，新たな創薬ターゲットとして世界中で精力的に研究が進められています．たとえば，

TRP

チャネルの

1

つである

_TRPV

ファミリーには，

TRPV1

～

TRPV6

の

6

種のチャネルがあります．それらはすべて消化管に発現しており，さまざまな消化管疾患に関わっていることがわかってきました．

TRPVl

は主に外来性神経に発現して多くの侵害性刺激で活性化しますが，

TRPV1

の活性化は同時にカルシトニン遺伝子関連ペプチド（

_CGRP

）やサブスタンス

P

の放出を介して腸管運動の亢進や胃酸分泌抑制，血流の増大を引き起こし，消化管の生理的機能に重要な役割を果たします（図 3）．

_TRPV1

の発現や機能は炎症時に亢進することから，多彩なヒ卜消化器疾患に関与していると考えられています．また，

TRPV2

は内在性神経などに分布し，活性化によって消化管の弛緩が起こることから消化管運動を調節しているものとみられ，

TRPV3

は結腸直腸がんの発生に関わっている可能性が示されています．

TRPV4

の変異は，神経・骨・筋肉に異常を示す遺伝性疾患を引き起こすことが知られています．外来性神経の

_TRPV4

は内臓機械刺激感受性に関与し，消化管上皮の

TRPV4

は

ATP

やサイトカイン遊離を介して痛過敏を惹起すると考えられています．そのほかの

TRP

チャネルについても，表 1に示すようにさまざまな疾患との関係が明らかになっています．

166 図3 消化管神経細胞におけるTRPV1の作用メカニズム消化管の感覚神経終末に発現するTRPV1の活性化により活動電位が発生し，痛を惹起する．また，同時にCGRPやサブスタンスPの放出を介して胃酸分泌抑制や血流の増大を引き起こし，消化管の生理的機能に重要な役割を果たす．（富永真琴） 37-3_p04-15_巻頭_富永先生_kp.indd 6 13.8.9 2:13:27 PM

初めての

TRP チャネルの発見

かつて私は，循環器内科医として数年間の研修の後，大学院で心筋細胞について研究していました．そこで心筋の収縮を担うイオンチャネル活性に興味を抱くようになったことをきっかけに生理学の門を叩きました．

₁₉₈₀

年代は，イオンチャネル遺伝子のクローニングが急速に進みつつある時期でした．私は米国カリフォルニア大学の

_{David Julius}

教授の研究室に留学し，そこでカプサイシン受容体の研究プロジェクトにたずさわりました．当時，シクロオキシゲナーゼ阻害薬に代わる新たな作用機序の鎮痛薬の開発を目指して，世界中の研究者が痛みの受容体遺伝子をクローニングしようと競って研究していました．カプサイシン受容体が痛み刺激を受容することはすでにわかっていたのですが，

1997

年に私たちがはじめてカプサイシン受容体のクローニングに成功しました2）_．後に，その受容体は

1989

年にみつかったショウジョウバエの

TRP

チャネル群と同じ種類に属することがわかりました．

TRP

チャネルはショウジョウバエの視覚（光受容）変異体の原因遺伝子

_TRP

（

_{transient receptor}

potential

）4）_{にコードされるタン} パク質と相同性をもつイオンチャネルの総称です．ショウジョウバエのイオンチャネルは，光に応答してカルシウムイオンやナトリウムイオンの流入を引き起こすもの表1　温度感受性TRPチャネルの性質と主な発現部位，関連疾患哺乳類（ヒト，マウス，ラット）の場合を示す．リガンド応答性や活性化温度閾値は生物種によって異なることが報告されており，生理機能も多様であると予想される．アリシン（ニンニクの辛味成分），アリルイソチオシアネート（ワサビの辛味成分），シナモアルデヒド（シナモンの辛味成分），カルバクロール（オレガノの主成分），サイモール（タイムの主成分）（富永真琴）哺乳類（トウト）場合を示すリガド応答性や活性化温度閾値は生物種によ異なるとが報告されおり生理機能も多様あると受容体活性化温度閾値発現部位ほかの活性化刺激関連疾患 TRPV1 43℃＜感覚神経・脳カプサイシン・酸カンフル・アリシン・脂質 2-APB・NO・バニロトキシンレシニフェラトキシン直腸過敏症，炎症性腸疾患（IBD），過敏性腸症候群（IBS）機能的ディスペプシア（FD），食道炎，胃食道逆流症（GERD）炎症性膀胱痛，膀胱機能異常（過活動膀胱や神経因性膀胱）肺疾患（咳発作や気管支喘息） TRPV2 52℃＜感覚神経・脳・脊髄・肺肝臓・脾臓・大腸膀胱上皮・筋肉・免疫細胞機械刺激・成長因子・2-APB プロペネシド・リゾリン脂質消化管の弛緩異常に起因する疾患筋萎縮心筋症 TRPV3 32-39℃＜皮膚・感覚神経・脳脊髄・胃・大腸 2-APB・サイモール・メントールオイゲノール・カンフルカルバクロール・不飽和脂肪酸結腸直腸がん，Olmsted症候群温度感覚異常発毛異常（マウス） TRPV4 27-35℃＜皮膚・脳・膀胱上皮腎臓・肺・内耳血管内皮低浸透圧刺激・GSK1016790・脂質機械刺激・4α-PDD 短脊柱症，脊椎,骨幹端異形成症（SMD） Kozlowsk型変容性骨異形成症，肩甲腓骨脊髄性筋萎縮症遺伝性運動感覚性ニューロパチータイプⅡC，膀胱機能異常呼吸機能異常，皮膚乾燥症 TRPM4 warm 心臓・肝臓などカルシウム糖尿病，自己免疫性脳脊髄炎，多発性硬化症，脊髄障害肥満細胞の関わる免疫異常 TRPM5 味細胞・膵臓耐糖能異常_味覚異常 TRPM2 36℃＜脳・膵臓_{免疫細胞など} cyclic ADP-ribose・H_β-NAD+ 2O2

・ADP-ribose 耐糖能異常，免疫異常，双極性障害，筋萎縮性側索硬化症様パーキンソン病様神経疾患 TRPM8 ＜25-28℃ 感覚神経・前立腺メントール・イシリン_{膜リン脂質} 温度感覚異常_痛覚異常 TRPA1 ＜17℃（？）感覚神経腸管エンテロクロマフィン細胞アリルイソチオシアネート・アリシンシナモアルデヒド・機械刺激？ 2-APB・カルバクロール・アリシンカルシウム・細胞内アルカリ化・H2O2 冷刺激異痛症家族性一過性痛症候群炎症性疾患呼吸器疾患

(4)

さまざまな疾患に

関与する TRP チャネル

また近年，

TRP

チャネルは疾患との関連性が多数報告されてきており，新たな創薬ターゲットとして世界中で精力的に研究が進められています．たとえば，

TRP

チャネルの

1

つである

_TRPV

ファミリーには，

TRPV1

～

TRPV6

の

6

種のチャネルがあります．それらはすべて消化管に発現しており，さまざまな消化管疾患に関わっていることがわかってきました．

TRPVl

は主に外来性神経に発現して多くの侵害性刺激で活性化しますが，

TRPV1

の活性化は同時にカルシトニン遺伝子関連ペプチド（

_CGRP

）やサブスタンス

P

の放出を介して腸管運動の亢進や胃酸分泌抑制，血流の増大を引き起こし，消化管の生理的機能に重要な役割を果たします（図 3）．

_TRPV1

の発現や機能は炎症時に亢進することから，多彩なヒ卜消化器疾患に関与していると考えられています．また，

TRPV2

は内在性神経などに分布し，活性化によって消化管の弛緩が起こることから消化管運動を調節しているものとみられ，

TRPV3

は結腸直腸がんの発生に関わっている可能性が示されています．

TRPV4

の変異は，神経・骨・筋肉に異常を示す遺伝性疾患を引き起こすことが知られています．外来性神経の

_TRPV4

は内臓機械刺激感受性に関与し，消化管上皮の

TRPV4

は

ATP

やサイトカイン遊離を介して痛過敏を惹起すると考えられています．そのほかの

TRP

チャネルについても，表 1に示すようにさまざまな疾患との関係が明らかになっています．

166 図3 消化管神経細胞におけるTRPV1の作用メカニズム消化管の感覚神経終末に発現するTRPV1の活性化により活動電位が発生し，痛を惹起する．また，同時にCGRPやサブスタンスPの放出を介して胃酸分泌抑制や血流の増大を引き起こし，消化管の生理的機能に重要な役割を果たす．（富永真琴） 37-3_p04-15_巻頭_富永先生_kp.indd 6 13.8.9 2:13:27 PM

初めての

TRP チャネルの発見

かつて私は，循環器内科医として数年間の研修の後，大学院で心筋細胞について研究していました．そこで心筋の収縮を担うイオンチャネル活性に興味を抱くようになったことをきっかけに生理学の門を叩きました．

₁₉₈₀

年代は，イオンチャネル遺伝子のクローニングが急速に進みつつある時期でした．私は米国カリフォルニア大学の

_{David Julius}

教授の研究室に留学し，そこでカプサイシン受容体の研究プロジェクトにたずさわりました．当時，シクロオキシゲナーゼ阻害薬に代わる新たな作用機序の鎮痛薬の開発を目指して，世界中の研究者が痛みの受容体遺伝子をクローニングしようと競って研究していました．カプサイシン受容体が痛み刺激を受容することはすでにわかっていたのですが，

1997

年に私たちがはじめてカプサイシン受容体のクローニングに成功しました2）_．後に，その受容体は

1989

年にみつかったショウジョウバエの

TRP

チャネル群と同じ種類に属することがわかりました．

TRP

チャネルはショウジョウバエの視覚（光受容）変異体の原因遺伝子

_TRP

（

_{transient receptor}

potential

）4）_{にコードされるタン} パク質と相同性をもつイオンチャネルの総称です．ショウジョウバエのイオンチャネルは，光に応答してカルシウムイオンやナトリウムイオンの流入を引き起こすもの表1　温度感受性TRPチャネルの性質と主な発現部位，関連疾患哺乳類（ヒト，マウス，ラット）の場合を示す．リガンド応答性や活性化温度閾値は生物種によって異なることが報告されており，生理機能も多様であると予想される．アリシン（ニンニクの辛味成分），アリルイソチオシアネート（ワサビの辛味成分），シナモアルデヒド（シナモンの辛味成分），カルバクロール（オレガノの主成分），サイモール（タイムの主成分）（富永真琴）哺乳類（トウト）場合を示すリガド応答性や活性化温度閾値は生物種によ異なるとが報告されおり生理機能も多様あると受容体活性化温度閾値発現部位ほかの活性化刺激関連疾患 TRPV1 43℃＜感覚神経・脳カプサイシン・酸カンフル・アリシン・脂質 2-APB・NO・バニロトキシンレシニフェラトキシン直腸過敏症，炎症性腸疾患（IBD），過敏性腸症候群（IBS）機能的ディスペプシア（FD），食道炎，胃食道逆流症（GERD）炎症性膀胱痛，膀胱機能異常（過活動膀胱や神経因性膀胱）肺疾患（咳発作や気管支喘息） TRPV2 52℃＜感覚神経・脳・脊髄・肺肝臓・脾臓・大腸膀胱上皮・筋肉・免疫細胞機械刺激・成長因子・2-APB プロペネシド・リゾリン脂質消化管の弛緩異常に起因する疾患筋萎縮心筋症 TRPV3 32-39℃＜皮膚・感覚神経・脳脊髄・胃・大腸 2-APB・サイモール・メントールオイゲノール・カンフルカルバクロール・不飽和脂肪酸結腸直腸がん，Olmsted症候群温度感覚異常発毛異常（マウス） TRPV4 27-35℃＜皮膚・脳・膀胱上皮腎臓・肺・内耳血管内皮低浸透圧刺激・GSK1016790・脂質機械刺激・4α-PDD 短脊柱症，脊椎,骨幹端異形成症（SMD） Kozlowsk型変容性骨異形成症，肩甲腓骨脊髄性筋萎縮症遺伝性運動感覚性ニューロパチータイプⅡC，膀胱機能異常呼吸機能異常，皮膚乾燥症 TRPM4 warm 心臓・肝臓などカルシウム糖尿病，自己免疫性脳脊髄炎，多発性硬化症，脊髄障害肥満細胞の関わる免疫異常 TRPM5 味細胞・膵臓耐糖能異常_味覚異常 TRPM2 36℃＜脳・膵臓_{免疫細胞など} cyclic ADP-ribose・H_β-NAD+ 2O2

・ADP-ribose 耐糖能異常，免疫異常，双極性障害，筋萎縮性側索硬化症様パーキンソン病様神経疾患 TRPM8 ＜25-28℃ 感覚神経・前立腺メントール・イシリン_{膜リン脂質} 温度感覚異常_痛覚異常 TRPA1 ＜17℃（？）感覚神経腸管エンテロクロマフィン細胞アリルイソチオシアネート・アリシンシナモアルデヒド・機械刺激？ 2-APB・カルバクロール・アリシンカルシウム・細胞内アルカリ化・H2O2 冷刺激異痛症家族性一過性痛症候群炎症性疾患呼吸器疾患

(5)

で，光刺激に対する受容器電位（

_{receptor potential}

）が一過性（

transient

）で持続しないことから，

_TRP

と名付けられました．カプサイシン受容体と構造を比較した結果，この

TRP

チャネルとよく似ていることがわかり，

TRPV1

と命名されました（

V

はバニロイドの頭文字．カプサイシンはバニリル基をもつ化合物）．電気生理学的な解析から，

TRPV1

はカルシウムイオン透過性チャネルとして機能することが確認されています．

TRPV1

は温度により活性化する受容体であることが明らかになり，その発見を発端に，

_TRP

チャネルの一群が哺乳類を中心に次々と同定され，ヒトの身体の温度を感じるしくみが分子レベルで解明されてきました．

TRPV1（カプサイシン

受容体）は多刺激の

感覚センサー

TRPV1

の発見は，生体の感覚センサーの謎を解くきっかけになりました．トウガラシを食べると口の中がヒリヒリしますが，「辛み」は「痛み」に似た感覚であり，味覚とは異なるものです．味覚のうち，甘味や苦味，うま味，塩味，酸味は水溶性の味物質が舌の味蕾にある味細胞に発現する受容体に作用するのに対して，トウガラシの主成分である脂溶性のカプサイシンは，上皮を通り抜けて感覚神経終末に発現する受容体に作用します（カプサイシンは脂溶性であるためリガンドの結合部位は細胞膜の内側にあります）．そのためトウガラシを食べると少し時間が経ってから辛いと感じるのです．ちなみに，トウガラシを食べた後に水を飲んでも辛みがなくならないのは，上皮細胞を通り抜けたカプサイシン分子は洗い流されないためです．また，トウガラシを食べると口のなかに灼けつくような熱さを感じますが，

TRPV1

はカプサイシンが存在しなくても

43

℃ を超える熱刺激で活性化されることがわかりました．

TRPV1

が動物の体内で実際に熱受容体としても機能していることは，

TRPV1

の遺伝子欠損マウスが熱刺激に対して鈍い反応性しか示さないという現象によって確かめられました．熱刺激でイオンチャネルが開くことを，世界ではじめて自身の目でとらえられたことは大きな感動でした．温度を感じる受容体の分子実体がはじめて明らかになった瞬間でした．

43

℃は生体に痛みを引き起こす温度閾値と考えられています．この温度と

_TRPV1

の活性化温度閾値が同じであることから，

TRPV1

は単なる温度受容体ではなく侵害性熱刺激で活性化する受容体でもあるのです．さらに，

_TRPV1

は酸の刺激でも活性化します．カプサイシンや熱，酸は，いずれも痛みを引き起こすことから，

TRPV1

の反応性は痛み刺激を伝える神経が複数の侵害刺激に反応することをよく説明します．ほかにも黒胡椒の辛み成分であるピペリンや，生姜の辛み成分のジンゲロン，ジンゲロールなどもカプサイシン受容体

_TRPV1

に作用します．

TRPV 1

活性化は灼熱感をもたらし，交感神経系を介して産熱も引き起こすことから，寒い地域では，暖をとる意味でトウガラシを靴下や下着の中に入れたり，生姜風呂に入って体を温めたりするのです．「辛い」のも「熱い」のも英語では

hot

といいますが，この

2

つの刺激を感知する共通の分子メカニズムがわかったことは，と （8）Science of Kampo Medicine漢方医学 Vol.37 No.3 2013

168 （富永真琴） ● 細胞膜受容体 イオンチャネル型受容体 • 電位作働性チャネル • リガンド作働性チャネル • 機械的刺激作働性チャネル代謝型受容体 • G タンパク質共役型受容体 • 酵素共役型受容体 ● 細胞内受容体 表2　身体に存在する受容体の種類 37-3_p04-15_巻頭_富永先生_kp.indd 8 13.8.9 2:13:29 PM ても大きな発見でした．

細胞に存在する

さまざまな受容体

私たちの身体は外環境の変化に対応しながら恒常性を維持しています．外からの刺激を受け取った細胞は信号として物質（アゴニストあるいはリガンド）を分泌し，それぞれのアゴニスト（受容体に作用して活動を強める物質）に特異的な受容体に結合することで身体に情報を伝達し，生命維持に必要な生体反応を引き起こします．つまり，受容体はいわばセンサーやインタフェースのような働きをしています．細胞が外から受ける刺激には，化学物質であるイオンやアミノ酸，タンパク質，脂質，フェロモン，味物質，一酸化窒素など，あるいは物理刺激である電位変化，容積変化，光，浸透圧，機械刺激，温度刺激など，さまざまなものがあります．各種の刺激を受け取る受容体には細胞膜上にあるもの（細胞膜受容体）と細胞内にあるもの（細胞内受容体）とがあり，細胞膜受容体はイオンチャネル型受容体と代謝型受容体に大別されます（表 2）．イオンチャネル型受容体は特定のイオンを透過させる働きをもっており，

TRP

チャネルはこのタイプの受容体の

1

つです．

TRP

チャネルは，植物由来成分を特異的リガンド（特定の受容体に特異的に結合する物質）とする受容体であるとともに，熱や酸，痛みなどの多様な刺激により活性化される多刺激感受性のイオンチャネルであることがわかっています．

TRP

チャネルは分子が大きい膜タンパクであるため，アミノ酸レベルの構造はわかっても高い分解能での原子レベルの立体構造が解明されていません．解像度は低いですが電子顕微鏡による単粒子解析の結果得られた

TRPV4

のおおよその構造は，図 4のとおりです5）_．構造上の特徴としては，

6

回の膜貫通領域を持つことと，カルボキシル末端の

25

アミノ酸残基か

図4 TRPチャネルの立体構造（想定されるTRPV4チャネルの構造モデル）低温電子顕微鏡を用いた単粒子解析によるTRPV4チャネルの構造．

Shigematsu H, et al. J Biol Chem. 2010, 285(15), p.11210-11218から改変引用

図5 TRPチャネルの分子構造

TRPチャネルは細胞膜6回貫通型のイオンチャネルタンパク（①）が4量体となって（②）イオンチャネルを構成すると考えられている．

（富永真琴）

(6)

で，光刺激に対する受容器電位（

_{receptor potential}

）が一過性（

transient

）で持続しないことから，

_TRP

と名付けられました．カプサイシン受容体と構造を比較した結果，この

TRP

チャネルとよく似ていることがわかり，

TRPV1

と命名されました（

V

はバニロイドの頭文字．カプサイシンはバニリル基をもつ化合物）．電気生理学的な解析から，

TRPV1

はカルシウムイオン透過性チャネルとして機能することが確認されています．

TRPV1

は温度により活性化する受容体であることが明らかになり，その発見を発端に，

_TRP

チャネルの一群が哺乳類を中心に次々と同定され，ヒトの身体の温度を感じるしくみが分子レベルで解明されてきました．

TRPV1（カプサイシン

受容体）は多刺激の

感覚センサー

TRPV1

の発見は，生体の感覚センサーの謎を解くきっかけになりました．トウガラシを食べると口の中がヒリヒリしますが，「辛み」は「痛み」に似た感覚であり，味覚とは異なるものです．味覚のうち，甘味や苦味，うま味，塩味，酸味は水溶性の味物質が舌の味蕾にある味細胞に発現する受容体に作用するのに対して，トウガラシの主成分である脂溶性のカプサイシンは，上皮を通り抜けて感覚神経終末に発現する受容体に作用します（カプサイシンは脂溶性であるためリガンドの結合部位は細胞膜の内側にあります）．そのためトウガラシを食べると少し時間が経ってから辛いと感じるのです．ちなみに，トウガラシを食べた後に水を飲んでも辛みがなくならないのは，上皮細胞を通り抜けたカプサイシン分子は洗い流されないためです．また，トウガラシを食べると口のなかに灼けつくような熱さを感じますが，

TRPV1

はカプサイシンが存在しなくても

43

℃ を超える熱刺激で活性化されることがわかりました．

TRPV1

が動物の体内で実際に熱受容体としても機能していることは，

TRPV1

の遺伝子欠損マウスが熱刺激に対して鈍い反応性しか示さないという現象によって確かめられました．熱刺激でイオンチャネルが開くことを，世界ではじめて自身の目でとらえられたことは大きな感動でした．温度を感じる受容体の分子実体がはじめて明らかになった瞬間でした．

43

℃は生体に痛みを引き起こす温度閾値と考えられています．この温度と

_TRPV1

の活性化温度閾値が同じであることから，

TRPV1

は単なる温度受容体ではなく侵害性熱刺激で活性化する受容体でもあるのです．さらに，

_TRPV1

は酸の刺激でも活性化します．カプサイシンや熱，酸は，いずれも痛みを引き起こすことから，

TRPV1

の反応性は痛み刺激を伝える神経が複数の侵害刺激に反応することをよく説明します．ほかにも黒胡椒の辛み成分であるピペリンや，生姜の辛み成分のジンゲロン，ジンゲロールなどもカプサイシン受容体

_TRPV1

に作用します．

TRPV 1

活性化は灼熱感をもたらし，交感神経系を介して産熱も引き起こすことから，寒い地域では，暖をとる意味でトウガラシを靴下や下着の中に入れたり，生姜風呂に入って体を温めたりするのです．「辛い」のも「熱い」のも英語では

hot

といいますが，この

2

つの刺激を感知する共通の分子メカニズムがわかったことは，と （8）Science of Kampo Medicine漢方医学 Vol.37 No.3 2013

168 （富永真琴） ● 細胞膜受容体 イオンチャネル型受容体 • 電位作働性チャネル • リガンド作働性チャネル • 機械的刺激作働性チャネル代謝型受容体 • G タンパク質共役型受容体 • 酵素共役型受容体 ● 細胞内受容体 表2　身体に存在する受容体の種類 37-3_p04-15_巻頭_富永先生_kp.indd 8 13.8.9 2:13:29 PM ても大きな発見でした．

細胞に存在する

さまざまな受容体

私たちの身体は外環境の変化に対応しながら恒常性を維持しています．外からの刺激を受け取った細胞は信号として物質（アゴニストあるいはリガンド）を分泌し，それぞれのアゴニスト（受容体に作用して活動を強める物質）に特異的な受容体に結合することで身体に情報を伝達し，生命維持に必要な生体反応を引き起こします．つまり，受容体はいわばセンサーやインタフェースのような働きをしています．細胞が外から受ける刺激には，化学物質であるイオンやアミノ酸，タンパク質，脂質，フェロモン，味物質，一酸化窒素など，あるいは物理刺激である電位変化，容積変化，光，浸透圧，機械刺激，温度刺激など，さまざまなものがあります．各種の刺激を受け取る受容体には細胞膜上にあるもの（細胞膜受容体）と細胞内にあるもの（細胞内受容体）とがあり，細胞膜受容体はイオンチャネル型受容体と代謝型受容体に大別されます（表 2）．イオンチャネル型受容体は特定のイオンを透過させる働きをもっており，

TRP

チャネルはこのタイプの受容体の

1

つです．

TRP

チャネルは，植物由来成分を特異的リガンド（特定の受容体に特異的に結合する物質）とする受容体であるとともに，熱や酸，痛みなどの多様な刺激により活性化される多刺激感受性のイオンチャネルであることがわかっています．

TRP

チャネルは分子が大きい膜タンパクであるため，アミノ酸レベルの構造はわかっても高い分解能での原子レベルの立体構造が解明されていません．解像度は低いですが電子顕微鏡による単粒子解析の結果得られた

TRPV4

のおおよその構造は，図 4のとおりです5）_．構造上の特徴としては，

6

回の膜貫通領域を持つことと，カルボキシル末端の

25

アミノ酸残基か

図4 TRPチャネルの立体構造（想定されるTRPV4チャネルの構造モデル）低温電子顕微鏡を用いた単粒子解析によるTRPV4チャネルの構造．

Shigematsu H, et al. J Biol Chem. 2010, 285(15), p.11210-11218から改変引用

図5 TRPチャネルの分子構造

TRPチャネルは細胞膜6回貫通型のイオンチャネルタンパク（①）が4量体となって（②）イオンチャネルを構成すると考えられている．

（富永真琴）

(7)

らなる

TRP

ドメインの存在があげられます．アミノ，カルボキシル末端の両方ともに大きいため，細胞内にある水溶性部分がはるかに大きいという特徴があり，

4

量体を構成してイオンが透過するポア（孔）を形成していると考えられています（図 5）．

電位やイオン濃度の

変化を情報として伝達

イオンチャネル型受容体は細胞膜にある膜貫通タンパク質で，

1

つのタンパク分子上にリガンドが結合する部位とイオンを通過させる細孔が存在しています．ゲート部分の開閉によって特定のイオンの流れを制御して，膜内外における電位やイオン濃度を変化させることで迅速に情報を伝達します．たとえば神経節や神経筋接合部にあるニコチン性アセチルコリン受容体や脳内にある

_GABA

受容体などがこれに属します．なお，イオンチャネルは，活動電位を感じて開く電位作働性チャネル，リガンドの結合によって開くリガンド作働性チャネル，機械刺激を感じて開く機械的刺激作働性チャネルの

3

つのタイプがあります（図6）．もう一方の代謝型受容体には，

G

タンパク質共役型受容体と酵素共役型受容体があります（図 7）．これらの受容体は，リガンドが結合することによりセカンドメッセンジャーを介して，あるいはより直接的にリン酸化カスケードに沿って細胞内の複数のプロテインキナーゼを活性化します．

G

タンパク質共役型受容体は，膜

₇

回貫通タンパク質であり，細胞外の多様な情報を受け取ると

3

量体

G

タンパク質を介して細胞内にシグナルを伝達します．光やにおい，味の受容体であると同時に，ホルモンや神経伝達物質の受容体でもあります．

α1

，

α2

，βアドレナリン受容体やムスカリン性アセチルコリン受容体，アンジオテンシン受容体，ドパミン受容体，ヒスタミン受容体，オピオイド受容体，セロトニン受容体（

3

型を除く）など，多くの受容体がこれに該当します．

G

タンパク質共役型受容体は，心拍や消化，呼吸，脳活動など生命維持にかかわる身体機能のほぼすべてに関与しており，臨床薬の約

₅₀

％がこの受容体を標的としています．それに対して酵素共役型受容体は，膜

₁

回貫通タンパク質で細胞内に酵素ドメインが結合しており，リガンドが結合すると細胞内の酵素ドメインが活性化あるいは不活性化されて細胞内にシグナルを伝達します．インスリン受容体やエ （10）Science of Kampo Medicine漢方医学 Vol.37 No.3 2013

170 図6　3種類のイオンチャネルの開閉の模式図（電位作働性，リガンド作働性，機械的刺激作働性）（富永真琴） 37-3_p04-15_巻頭_富永先生_kp.indd 10 13.8.9 2:13:30 PM リスロポエチン受容体などがこれに含まれます．

感覚神経終末における

刺激の受容，

伝達のしくみ

温度感覚であれ，視覚あるいは聴覚であれ，私たちの感覚は受けた刺激が電気信号に変換され，神経細胞を通して脳に伝わることで起こります（図 8）．ここで，感覚神経における刺激の受容と伝達がどのように行われているのか，分子レベルで考えてみましょう．感覚神経の末端では細胞膜の外側と内側には

60

～

70 mV

の電位差があり（静止膜電位），細胞内がマイナスに荷電していますが，イオンチャネルが開口して陽イオンが神経細胞内に流入すると，脱分極が引き起こされてその電位差が小さくなります．脱分極が起こると，膜の電位変化を感知して電位作動性のナトリウムチャネルが開き，細胞の外から中に大量のナトリウムイオンが入って神経細胞に活動電位が生じます．これがすなわち神経の興奮であり，それによって情報が脳まで伝えられます．たとえば，視覚の場合は網膜にある光を受容する細胞に光が当たることで，細胞の中のさまざまな分子が次々に反応して電気信号が発生し，視覚情報として脳へと伝えられます．それに対して温度感覚の場合は，末梢の感覚神経細胞で

TRP

チャネルが直接刺激を受け取り，陽イオンを細胞の外から中に入れて脱分極を引き起こします．そして生じた活動電位が信号として脳へと伝えられるのです．また，

TRPV1

チャネルは痛みの信号を脳に伝える際に，同時に神経原性の炎症反応を引き起こします．その理由として，生体防御反応の一環として免疫細胞を集めたり，痛みをもたらす組織損傷を修復したりするために，各種の伝達物質を放出して血管透過性亢進，血流増加や血管拡張を起こしたりしているのであろうと考えられます．

温度を感受する 9 つの

チャネルの特徴

TRP

チャネルのうちのカプサイシン受容体

_TRPV1

は，

₄₃

℃ 以上の高い温度を感じる受容体です．それに対し清涼感をもたらすミント成分，メントールの受容体である

TRPM8

は

28

℃以下の温度を感じる受容体です．そして，これよりさらに低い温度の受容体がワサビ成分のアリルイソチオシアネート受容体で

図7　細胞膜に存在するさまざまな受容体（富永真琴）

(8)

らなる

TRP

ドメインの存在があげられます．アミノ，カルボキシル末端の両方ともに大きいため，細胞内にある水溶性部分がはるかに大きいという特徴があり，

4

量体を構成してイオンが透過するポア（孔）を形成していると考えられています（図 5）．

電位やイオン濃度の

変化を情報として伝達

イオンチャネル型受容体は細胞膜にある膜貫通タンパク質で，

1

つのタンパク分子上にリガンドが結合する部位とイオンを通過させる細孔が存在しています．ゲート部分の開閉によって特定のイオンの流れを制御して，膜内外における電位やイオン濃度を変化させることで迅速に情報を伝達します．たとえば神経節や神経筋接合部にあるニコチン性アセチルコリン受容体や脳内にある

_GABA

受容体などがこれに属します．なお，イオンチャネルは，活動電位を感じて開く電位作働性チャネル，リガンドの結合によって開くリガンド作働性チャネル，機械刺激を感じて開く機械的刺激作働性チャネルの

3

つのタイプがあります（図6）．もう一方の代謝型受容体には，

G

タンパク質共役型受容体と酵素共役型受容体があります（図 7）．これらの受容体は，リガンドが結合することによりセカンドメッセンジャーを介して，あるいはより直接的にリン酸化カスケードに沿って細胞内の複数のプロテインキナーゼを活性化します．

G

タンパク質共役型受容体は，膜

₇

回貫通タンパク質であり，細胞外の多様な情報を受け取ると

3

量体

G

タンパク質を介して細胞内にシグナルを伝達します．光やにおい，味の受容体であると同時に，ホルモンや神経伝達物質の受容体でもあります．

α1

，

α2

，βアドレナリン受容体やムスカリン性アセチルコリン受容体，アンジオテンシン受容体，ドパミン受容体，ヒスタミン受容体，オピオイド受容体，セロトニン受容体（

3

型を除く）など，多くの受容体がこれに該当します．

G

タンパク質共役型受容体は，心拍や消化，呼吸，脳活動など生命維持にかかわる身体機能のほぼすべてに関与しており，臨床薬の約

₅₀

％がこの受容体を標的としています．それに対して酵素共役型受容体は，膜

₁

回貫通タンパク質で細胞内に酵素ドメインが結合しており，リガンドが結合すると細胞内の酵素ドメインが活性化あるいは不活性化されて細胞内にシグナルを伝達します．インスリン受容体やエ （10）Science of Kampo Medicine漢方医学 Vol.37 No.3 2013

170 図6　3種類のイオンチャネルの開閉の模式図（電位作働性，リガンド作働性，機械的刺激作働性）（富永真琴） 37-3_p04-15_巻頭_富永先生_kp.indd 10 13.8.9 2:13:30 PM リスロポエチン受容体などがこれに含まれます．

感覚神経終末における

刺激の受容，

伝達のしくみ

温度感覚であれ，視覚あるいは聴覚であれ，私たちの感覚は受けた刺激が電気信号に変換され，神経細胞を通して脳に伝わることで起こります（図 8）．ここで，感覚神経における刺激の受容と伝達がどのように行われているのか，分子レベルで考えてみましょう．感覚神経の末端では細胞膜の外側と内側には

60

～

70 mV

の電位差があり（静止膜電位），細胞内がマイナスに荷電していますが，イオンチャネルが開口して陽イオンが神経細胞内に流入すると，脱分極が引き起こされてその電位差が小さくなります．脱分極が起こると，膜の電位変化を感知して電位作動性のナトリウムチャネルが開き，細胞の外から中に大量のナトリウムイオンが入って神経細胞に活動電位が生じます．これがすなわち神経の興奮であり，それによって情報が脳まで伝えられます．たとえば，視覚の場合は網膜にある光を受容する細胞に光が当たることで，細胞の中のさまざまな分子が次々に反応して電気信号が発生し，視覚情報として脳へと伝えられます．それに対して温度感覚の場合は，末梢の感覚神経細胞で

TRP

チャネルが直接刺激を受け取り，陽イオンを細胞の外から中に入れて脱分極を引き起こします．そして生じた活動電位が信号として脳へと伝えられるのです．また，

TRPV1

チャネルは痛みの信号を脳に伝える際に，同時に神経原性の炎症反応を引き起こします．その理由として，生体防御反応の一環として免疫細胞を集めたり，痛みをもたらす組織損傷を修復したりするために，各種の伝達物質を放出して血管透過性亢進，血流増加や血管拡張を起こしたりしているのであろうと考えられます．

温度を感受する 9 つの

チャネルの特徴

TRP

チャネルのうちのカプサイシン受容体

_TRPV1

は，

₄₃

℃ 以上の高い温度を感じる受容体です．それに対し清涼感をもたらすミント成分，メントールの受容体である

TRPM8

は

28

℃以下の温度を感じる受容体です．そして，これよりさらに低い温度の受容体がワサビ成分のアリルイソチオシアネート受容体で

図7　細胞膜に存在するさまざまな受容体（富永真琴）

(9)

ある

TRPA1

です．

TRPA1

は約

17

℃以下の温度によって活性化され，このほかにも辛みをもたらすニンニク，シナモンの主成分によって活性化されます（図 9）．ワサビを食べても「冷たい」とは感じませんが，冷たい状態で食べるとワサビの辛さをよく感じることから，なにかしら温度と関連はあるものと考えられています．また，ワサビを食べると鼻がツーンとしますが，これはワサビの主成分のアリルイソチオシアネートが揮発性であり，鼻腔の感覚神経に作用するためです．

TRPA1

が種々の痛み刺激で活性化することは明らかで，

_TRPA1

が

TRPV1

と同じ細胞にあることと考え合わせると，

TRPA1

が侵害刺激受容体として機能していることは明らかです．

TRPA1

の活性は，

_TRPV3

の刺激物質カンフル（ヒノキの樹精で防虫剤として使用される）によって抑制されることがわかっていますが，カンフルは多くの経皮的鎮痛薬に含まれており

TRPA1

活性を抑制することによって鎮痛作用を現していると考えられます．ヒトだけではなく進化的に古い生物からこの受容体をもっていて，昆虫なども痛み刺激や温度の受容に使っています．このように，

TRP

チャネルの多くは植物由来の物質によって活性化されたり抑制されたりするという特異な性質を持っています．多くの植物由来物質が温度感覚をもたらしたり痛み感覚に関わったりするのは非常に興味深いことです．漢方薬にも生姜や山椒，桂皮，薄荷など

TRP

チャネルを活性化する成分を含む生薬が多く使われており，薬効の発現に

_TRP

チャネルが関与している可能性があるでしょう．

皮膚感覚を感知する

2 つのメカニズム

高い温度と低い温度を感じる受容体（

_TRPV1

，

_TRPM8

，

_TRPA1

など）は感覚神経の細胞に多く発現しています．それに対して，体温に近い

₃₀

℃台の温かい温度の受容体である

TRPV3

，

TRPV4

は皮膚の上皮細胞に多くみられます．ここから私たちは

TRPV3

や

TRPV4

は，表皮で細胞外環境を感知するセンサーとして機能しているのではないかと考え，表皮細胞で感知された温度情報が感覚神経に伝達されるメカニズムを調べてみました．その結果，上皮細胞は

_TRPV3

などの

TRP

チャネル活性化を介して感覚組織として機能していることがわかりました．温度の感じ方には，

TRP

チャネルが関与する皮膚と感覚神経の

₂

種類の経路があったのです（図 10）．さらに私たちは，膀胱でも上皮細胞が感覚組織として機能することを報告しています．尿が溜まり膀胱壁が伸展されて機械刺激が生じると，膀胱上皮細胞に発現する

TRPV 4

は体温下でそれを感知し，

_ATP

を介して感覚神経にその情報を伝達します．このほか，肺胞や気管上皮などについても研究がなされ， （12）Science of Kampo Medicine漢方医学 Vol.37 No.3 2013

172 図8　感覚神経終末における刺激の受容，伝達のしくみ（富永真琴） 37-3_p04-15_巻頭_富永先生_kp.indd 12 13.8.9 2:13:33 PM さまざまな臓器における上皮細胞での細胞外環境感知機構の異常が

TRPV

チャネル異常で説明できる可能性が示唆されています．

痛みを感じる温度領域

が変化する要因

多くの研究から，

TRP

チャネルは非常に高い精度で温度を感じていることがわかってきました．しかし，

₉

つのセンサーだけで，ほんの

1

℃の温度変化も感知することができるのは，実に不思議なことです．それが発想となって研究を続けるなかで，私たちはある条件下で

TRP

チャネルの感知する温度閾値が変化するという事実をみつけ出しました．

1

つ目は複数の刺激が存在する場合に，相乗効果により閾値が変動するというものです．たとえば，

TRPV1

はリガンドとなるカプサイシンがあると，相乗効果によって

43

℃から温度閾値が下がり，温度が高いとより辛く，カプサイシンがあるとより熱いと感じます．熱いチゲ鍋は辛く感じ，冷蔵庫に入っていたカレーは辛く感じないのはこのためです．もう

1

つは，タンパクがリン酸化することによって，温度閾値が変化するというものです6）_．炎症があると，炎症関連メディエーター（

ATP

，プロテアーゼ，ブラジキニン，プロスタグランジンなど）が産生，放出されます．それらの炎症関連メディエーターがそれぞれの受容体に作用すると，タンパク質リン酸化酵素（

PKC

や

PKA

）が活性化し，

TRPV 1

がリン酸化されます（図 11）．その結果，

_{TRPV 1}

の活性化温度閾値が大幅に低下します（図 12）．これによって，本来は痛みを惹起しない程度の痛み刺激で，痛みが起こる痛覚過敏や，異痛症（アロディニア）が現れると説明できるのです．加えて，

_TRPM8

は膜由来のリン脂質

PIP

2によって，

TRPM2

はメチオニンの酸化によって，その活性化温度閾値がダイナミックに変化することが明らかになっています．

TRP

チャネルは外界の温度変

図9 ① 温度感受性TRPチャネル電流の温度依存曲線保持電位－ 60 mV での全細胞電流．下向きが活性化して細胞内に流入する内向き電流を示す．点線は活性化温度閾値を示す． ② 温度感受性TRPチャネルが感知する温度領域 9 つの温度受容体の活性化温度閾値．TRPV1 の低温側，TRPM8 高温側の点線部分は，活性化温度の閾値が変化しうることを示す．右端イラストは各受容体を活性化するリガンドとなる成分を含む植物．約 43℃以上と約 15℃以下の温度は，痛みをもたらすといわれる．（富永真琴） 37-3_p04-15_巻頭_富永先生_kp.indd 13 13.8.9 2:13:34 PM

(10)

ある

TRPA1

です．

TRPA1

は約

17

℃以下の温度によって活性化され，このほかにも辛みをもたらすニンニク，シナモンの主成分によって活性化されます（図 9）．ワサビを食べても「冷たい」とは感じませんが，冷たい状態で食べるとワサビの辛さをよく感じることから，なにかしら温度と関連はあるものと考えられています．また，ワサビを食べると鼻がツーンとしますが，これはワサビの主成分のアリルイソチオシアネートが揮発性であり，鼻腔の感覚神経に作用するためです．

TRPA1

が種々の痛み刺激で活性化することは明らかで，

_TRPA1

が

TRPV1

と同じ細胞にあることと考え合わせると，

TRPA1

が侵害刺激受容体として機能していることは明らかです．

TRPA1

の活性は，

_TRPV3

の刺激物質カンフル（ヒノキの樹精で防虫剤として使用される）によって抑制されることがわかっていますが，カンフルは多くの経皮的鎮痛薬に含まれており

TRPA1

活性を抑制することによって鎮痛作用を現していると考えられます．ヒトだけではなく進化的に古い生物からこの受容体をもっていて，昆虫なども痛み刺激や温度の受容に使っています．このように，

TRP

チャネルの多くは植物由来の物質によって活性化されたり抑制されたりするという特異な性質を持っています．多くの植物由来物質が温度感覚をもたらしたり痛み感覚に関わったりするのは非常に興味深いことです．漢方薬にも生姜や山椒，桂皮，薄荷など

TRP

チャネルを活性化する成分を含む生薬が多く使われており，薬効の発現に

_TRP

チャネルが関与している可能性があるでしょう．

皮膚感覚を感知する

2 つのメカニズム

高い温度と低い温度を感じる受容体（

_TRPV1

，

_TRPM8

，

_TRPA1

など）は感覚神経の細胞に多く発現しています．それに対して，体温に近い

₃₀

℃台の温かい温度の受容体である

TRPV3

，

TRPV4

は皮膚の上皮細胞に多くみられます．ここから私たちは

TRPV3

や

TRPV4

は，表皮で細胞外環境を感知するセンサーとして機能しているのではないかと考え，表皮細胞で感知された温度情報が感覚神経に伝達されるメカニズムを調べてみました．その結果，上皮細胞は

_TRPV3

などの

TRP

チャネル活性化を介して感覚組織として機能していることがわかりました．温度の感じ方には，

TRP

チャネルが関与する皮膚と感覚神経の

₂

種類の経路があったのです（図 10）．さらに私たちは，膀胱でも上皮細胞が感覚組織として機能することを報告しています．尿が溜まり膀胱壁が伸展されて機械刺激が生じると，膀胱上皮細胞に発現する

TRPV 4

は体温下でそれを感知し，

_ATP

を介して感覚神経にその情報を伝達します．このほか，肺胞や気管上皮などについても研究がなされ， （12）Science of Kampo Medicine漢方医学 Vol.37 No.3 2013

172 図8　感覚神経終末における刺激の受容，伝達のしくみ（富永真琴） 37-3_p04-15_巻頭_富永先生_kp.indd 12 13.8.9 2:13:33 PM さまざまな臓器における上皮細胞での細胞外環境感知機構の異常が

TRPV

チャネル異常で説明できる可能性が示唆されています．

痛みを感じる温度領域

が変化する要因

多くの研究から，

TRP

チャネルは非常に高い精度で温度を感じていることがわかってきました．しかし，

₉

つのセンサーだけで，ほんの

1

℃の温度変化も感知することができるのは，実に不思議なことです．それが発想となって研究を続けるなかで，私たちはある条件下で

TRP

チャネルの感知する温度閾値が変化するという事実をみつけ出しました．

1

つ目は複数の刺激が存在する場合に，相乗効果により閾値が変動するというものです．たとえば，

TRPV1

はリガンドとなるカプサイシンがあると，相乗効果によって

43

℃から温度閾値が下がり，温度が高いとより辛く，カプサイシンがあるとより熱いと感じます．熱いチゲ鍋は辛く感じ，冷蔵庫に入っていたカレーは辛く感じないのはこのためです．もう

1

つは，タンパクがリン酸化することによって，温度閾値が変化するというものです6）_．炎症があると，炎症関連メディエーター（

ATP

，プロテアーゼ，ブラジキニン，プロスタグランジンなど）が産生，放出されます．それらの炎症関連メディエーターがそれぞれの受容体に作用すると，タンパク質リン酸化酵素（

PKC

や

PKA

）が活性化し，

TRPV 1

がリン酸化されます（図 11）．その結果，

_{TRPV 1}

の活性化温度閾値が大幅に低下します（図 12）．これによって，本来は痛みを惹起しない程度の痛み刺激で，痛みが起こる痛覚過敏や，異痛症（アロディニア）が現れると説明できるのです．加えて，

_TRPM8

は膜由来のリン脂質

PIP

2によって，

TRPM2

はメチオニンの酸化によって，その活性化温度閾値がダイナミックに変化することが明らかになっています．

TRP

チャネルは外界の温度変

図9 ① 温度感受性TRPチャネル電流の温度依存曲線保持電位－ 60 mV での全細胞電流．下向きが活性化して細胞内に流入する内向き電流を示す．点線は活性化温度閾値を示す． ② 温度感受性TRPチャネルが感知する温度領域 9 つの温度受容体の活性化温度閾値．TRPV1 の低温側，TRPM8 高温側の点線部分は，活性化温度の閾値が変化しうることを示す．右端イラストは各受容体を活性化するリガンドとなる成分を含む植物．約 43℃以上と約 15℃以下の温度は，痛みをもたらすといわれる．（富永真琴） 37-3_p04-15_巻頭_富永先生_kp.indd 13 13.8.9 2:13:34 PM

(11)

化にさらされる感覚神経や皮膚に加えて，深部体温にさらされる細胞にも存在します．

TRPV1

は感覚神経，

TRPV2

は感覚神経および免疫細胞などの広汎な部位，

TRPV3

は皮膚および感覚神経，

_TRPV4

は皮膚（感覚神経には多くない），

TRPM5

は味細胞，

TRPM2

は免疫細胞および膵臓，

TRPM8

は感覚神経および前立腺，

TRPA1

は感覚神経および腸管エンテロクロマフィン細胞で多くなっています（表 1）．

TRP

チャネルの機能異常が疾患と深く関わっていることが次々に報告されており，今後の研究によって

_TRP

チャネルの働きや制御の分子機構が解明されることにより，疾患治療への応用が期待されます．事実，最近，大建中湯がラット小腸上皮細胞の

_TRPA1

受容体活性化からアドレノメデュリン放出を介して血流増加をもたらすことが報告されました7）_．

TRPA1

活性化物質のアリルイソチオシアネートや大建中湯が小腸血流の増加をもたらし，それが

TRPA1

の特異的阻害薬で抑制されました．漢方薬の

_TRPA1

の消化管機能制御機構への新たな関与を示す結果として注目をあびています．

おわりに

数百万年の歴史の中で自然環境は大きく変化し，温度変化に適応した生物だけがいま生き残っています．生物は，それぞれの生育環境に適応するために，進化の過程でうまく

_TRP

チャネルのレパートリーと活性化温度閾値を変化させてきたと思われます．私たちはそのメカニズムを探るために，いろいろな生物種の遺伝子クローニングを進めています．温度によって左右される自然現象は驚くほどたくさんありま （14）Science of Kampo Medicine漢方医学 Vol.37 No.3 2013

174 図11 TRPV1機能の制御機構 Gq タンパク質共役型受容体（GPCR）にリガンドが結合すると，ホスホリパーゼ Cβ （PLC β）が活性化される．PLC βはホスファチジルイノシトール -4,5- ビスホスフェート（PIP2）をジアシルグリセロール（DAG）とイノシトール -1,4,5- トリホスフェート（IP3）に分解する．DAG は PKC を活性化する．PKC，酸（H+）は TRPV1 活性を増大させる．（富永真琴）図10 温度を感じる2つのメカニズム（富永真琴） 37-3_p04-15_巻頭_富永先生_kp.indd 14 13.8.9 8:34:22 PM す．ごく一部を例にあげれば，自然界にはたとえばフロリダワニのように，オスとメスが卵が孵化するときの温度で決まる生物がいます．また，ヘビやコウモリは，敵や獲物を感知するために温度を感じるピットという器官をもっていますが，赤外線によって発生した熱をそれぞれ

TRPA 1

と

TRPV 1

で感じていることが最近明らかになりました．そのほか，変温動物であるトカゲは，けがをすると日光浴をして体温を上げて免疫力を高めます．ヒトでは，体温の低い人はかぜを引きやすく免疫力低下していることが一般に知られていますが，おそらく私たちの身体でも免疫細胞の中にある種の

_TRP

チャネルが発現し，体温を感知してサイトカインを出したり，菌を貪食したりする機能を促進しているのではないかと考えられます．温度感受性

_TRP

チャネルが，感覚センサーとして私たちの生命活動にとって非常に重要な働きを担っていることがわかったことは，大きな進歩です．しかし，温度と生体活動の関係については，まだ基本的なことさえわからないことだらけです．それらを，すべてとはいえなくても

TRP

チャネルに関係づけて解いていくことで，なにか臨床に役立つことがみつかるのではないかと，私は期待しています．今後，このチャネルがいかに病気と関わっているのか．さらに明らかにしていきたいと考えています． ● 文献 1） Venkatachalam K, Montell C. Annu. Rev. Biochem. 2007, 76, p.387-417.

2） Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, et al. Nature. 1997, 389(6653), p.816-824.

3） Tominaga M, Caterina MJ. J. Neurobiol. 2004, 61(1), p.3-12. 4） Montell C, Rubin GM. Neuron.

1989, 2(4), p.1313-1323.

5） Shigematsu H, Sokabe T, Danev R, Tominaga M, Nagayama K. J Biol Chem. 2010, 285(15), p.11210-11218

6） To m i n a g a M , C a t e r i n a M J , Malmberg AB, et al. Neuron. 1998, 21(3), p.531-543.

7） Kono T, et al. Am J Physiol Gastro-intest Liver Physiol. 2013, 304(4), G428-436. doi: 10.1152/ajpgi. 00356. 2012. 図12 炎症関連メディエイターによるTRPV1の感作 ①TRPV1の活性化温度閾値はプロスタグランジン E2（プロスタグランジンの一種）によって10℃以上も低下する． ② 炎症時にはTRPV1のリン酸化（ⓟで示す）によってチャネル活性が増強される．活性化温度閾値も大きく低下して，痛みの増強をもたらす．（富永真琴）

生体における

TRP チャネルの機能

TRP

1

6

27

1997

TRP

16

9

TRP

1

温度感受性

TRP

チャネル

43

15

1997

TRPV1

TRP

TRPV1

TRP

富永 真琴

生体における

TRP チャネルの機能

TRP

1

6

27

1997

TRP

16

9

TRP

1

温度感受性

TRP

チャネル

43

15

1997

TRPV1

TRP

TRPV1

TRP

富永 真琴

さまざまな疾患に

関与する TRP チャネル

TRP

TRP

1

TRPV

TRPV1

TRPV6

6

TRPVl

TRPV1

CGRP

P

TRPV1

TRPV2

TRPV3

TRPV4

TRPV4

TRPV4

ATP

TRP

初めての

TRP チャネルの発見

1980

David Julius

1997

1989

TRP

TRP

TRP

transient receptor

potential

さまざまな疾患に

関与する TRP チャネル

₂₇

₁₉₉₇

₁₆

₉

_TRP

_TRPV1

_TRPV1

富永真琴

₂₇

₁₉₉₇

₁₆

₉

_TRP

_TRPV1

_TRPV1

富永真琴

_TRPV

_CGRP

_TRPV1

_TRPV4

₁₉₈₀

_{David Julius}

_TRP

_{transient receptor}

_TRPV

_CGRP

_TRPV1

_TRPV4

₁₉₈₀

_{David Julius}

_TRP

_{transient receptor}

_{receptor potential}

_TRP

_TRP

_TRPV1

_TRPV1

_TRPV1

_{receptor potential}

_TRP