電子データ申請に向けた品質管理サイクルの最適化 ~ プログラミング業務における deja vu からの脱却 ~ 小林千鶴, 平野勝也, 坂井絵理, 北西由武 ( 塩野義製薬株式会社解析センター ) Optimization of quality control cycle toward electr

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電子データ申請に向けた品質管理サイクルの最適化

～プログラミング業務におけるdeja vuからの脱却～

○小林千鶴，平野勝也，坂井絵理，北西由武

（塩野義製薬株式会社解析センター）

Optimization of quality control cycle

toward electronic study data submissions

～

Want to be free from 'deja vu'

of programming activity ?

～

Chiduru Kobayashi, Katsunari Hirano, Eri Sakai, Yoshitake Kitanishi Biostatistics Department, SHIONOGI&CO.,LTD.

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要旨：

Pinnacle21 Communityを用いたDefine.xmlとそれに関連する申請デー

タの作成プロセスを述べる．そこでは

SASマクロを開発し，業務効率化

を図っており，その工夫点と効果も報告する．

キーワード：

Pinnacle21 Community，Define.xml ver2.0 ，品質管理，

業務効率化，

SASマクロ，ADaMデータ変換仕様書

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ついに始まった！申請時の電子データ提出！！

• 電子データ提出に対する各当局の動き

– PMDA： 2016年10月より医薬品申請時にCDISC標準に準拠した電

子データおよびそれに付随する成果物の提出が開始（2020年4月か

らは完全移行）

– FDA： 2016 年12 月18 日以降に開始される試験では，CDISC 標準

に準拠したデータおよびそれに付随する成果物の提出が求められる

• バリーデーションルールが公開

– データセット（SDTM, ADaM），定義ファイル（define.xml）は各当局の

バリーデーションルールに基づいたチェックを行う必要がある

• PMDA： Reject，Error，Warningの3レベル • FDA： Error，Warningの2レベル • 同じルールに対するバリデーションレベルが，規制当局間で一部異なる 3

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今後，標準化されたデータを社内でも蓄積・管理することで，

そのデータをより発展的な研究へ利活用することが可能

電子データ提出への申請者側の対応

4

でも

• SDTM，ADaMそれぞれに対して，当局への申請電子データ

提出に適合する，データ，データガイド（SDRG*, ADRG**），

define.xmlを作成

* Study Data Reviewer’s Guide ** Analysis Data Reviewer's Guide

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5

シオノギでのCDISC標準への対応

*i) Providing Regulatory Submissions in Electronic Format—Submissions Under Section 745A(a) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act

ii) Providing Regulatory Submissions in Electronic Format— Standardized Study Data iii) STUDY DATA TECHNICAL CONFORMANCE GUIDE

CDISC標準を取り入れた社内標準確立 i. 統合臨床データベースのシステム構築 ii. SDTM 標準化対応 iii. ADaM 標準化対応第一次標準化対応 CDISC標準へのさらなる準拠を目指した手順再構築 i. 当局への申請電子データ提出に適合する成果物の作成 ii. Global 手順の再構築 2014年6月 PMDA 基本的通知発表 2013年9月 PMDA＿次世代審査・相談体制発表申請電子データ受け入れ開始 2016年10月 PMDA 2015年4月 PMDA 実務的通知/技術的ガイド発表 2014年 FDA＿電子データ提出と標準化のガイダンス* 発表 グローバル開発品の増加 第二次 標準化 対応

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シオノギの第二次標準化対応

6 1. define.xml Ver2.0の作成を見据えた申請データ作成プロセスの見直し 2. 社内で標準的に使用できるReviewer’s Guideテンプレートの作成 3. QC の観点からの業務プロセスの担保手段 4. フォルダ構造の見直し

• define.xml作成手段の検討

– ツールの利用

• Pinnacle21 Community or Enterprise

• tsClinical Metadata

• SAS Clinical Standards Toolkit

– プログラムの利用

• 自前で変換プログラムを作成 • define.xml作成プログラムを外注

CDISC

標準への

更なる準拠へ！！

当局への申請電子データ提出に適合した成果物を作成するGlobal手順

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Pinnacle21 Communityの機能

（2017年7月現在）

7

• Validator:

SDTM, ADaM, SEND, Define.xmlの各当局の

バリデーションルールとの比較

• Define.xml Generator:

SDTM, ADaM, SENDのDefine.xml

ver2.0の作成

• Data Converter: SASデータセット（XPORT形式）を Excel, CSV,

Dataset-XMLに変換

• ClinicalTrials.gov Miner: ClinicalTrials.govに登録されている試験の

情報を取得する

Define.xml define.xml generator Metadata for Pinnacle21 【Sheet】Study, Datasets, Variables, ValueLevel, WhereClauses, Codelists, Dictionaries, Methods, Comments, Documents

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ADaM

ADaM

SAS datasets XPT files

Metadata for Pinnacle21 Define.xml for ADaM define.xml generator define.xml validator Validation Result 8

プログラミング業務手順検討での悩み

2 ADaM Spec. 1

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9 Variables sheet Methods sheet

Metadata

を

ADaM

データ変換仕様書としてそのまま利用した場合，

Specifier*

，

Programmer

，

QC

担当者の負担

増

!!

1変数の情報が多岐のシートに存在説明はProgrammerのため× Reviewerのため◎

例えば・・・

プログラミング業務手順検討時の悩み①

* 仕様書作成者

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define.xml

の作成・チェックのプロセスを繰り返した場合，

Specifier

の負担

増

!!

Metadataに問題があると，Pinnacleでの define.xml作成はお手上げ状態

無事にMetadataが完成できても…

10 Reject又は修正すべきError/Warningが出ることも多々あり

プログラミング業務手順検討時の悩み②（1/2）

無事にdefine.xmlが作成できても…

(11)

11

ポイント②

品質管理サイクルはコンパクトに

品質管理サイクルが大きいと時間と労力がかかる

プログラミング業務手順検討時の悩み②（2/2）

品質管理サイクルの最適化

Metadata for Pinnacle21 の作成 Define.xml の作成 Pinnacle 21 によるバリデーション

問題あり

ポイント①

出口管理は極力避ける

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ADaM

ADaM

ADaM Spec. Metadata for Pinnacle21 Define.xml for ADaM define.xml generator define.xml validator Validation Result 12 2 1

SAS

マクロ

を利用したプログラミング業務手順

悩みの解決策：品質管理サイクルの最適化

情報マッピング を自動化 早めにチェック を実施

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SASマクロの開発①

ADaMデータ変換仕様書からMetadata for

Pinnacle21への情報マッピング

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1. Study 2. Datasets + Datasetsts + Comments 3. Variables + Methods + Comments 4. ValueLevel + WhereClauses + Methods + Comments 5. Codelists 6. A_Codelists 7. Dictionaries 8. Documents 1. Study 2. Datasets 3. Variables 4. ValueLevel 5. WhereClauses 6. Codelists 7. Dictionaries 8. Methods 9. Comments 10. Documents 14

ADaMデータ変換仕様書

Metadata for Pinnacle21

make_metadata.sas

①Specifierが手作業で作成

②SASマクロによる情報の

自動マッピングおよび追加情報付与

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シオノギ ADaMデータ変換仕様書での工夫

15 Method シートの情報 Method シート + Comment シートの情報 Comment シートの情報 Datasetsts シートの情報

1つのシートで複数の情報を管理し，

情報の分散を避ける！

例：Variablesシート

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16

Metadata for Pinnacle21（Variables シート）

Metadata for Pinnacle21（Method シート） ADaMデータ変換仕様書（Variables シート）

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17

make_metadata.sasでのMethodシート作成プログラム

Metadata for Pinnacle21（Variables シート）

Metadata for Pinnacle21（Method シート） ADaMデータ変換仕様書（Variables シート）

data _Methods1 ; attrib ….. ;

set Variables (where= (Method ^= '')) ;

ID = upcase( catx( '.', 'M', Dataset, Variable)) ;

Name = catx( ' ', 'Algorithm to derive', upcase(variable)) ;

Type = Method_Type ;

Description = Method ;

:

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18 ADaMデータ変換仕様書では， Variable/ ValueLevelごとに情報を管理 Method シート ValueLevel シート make_metadata.sas

Metadata for Pinnacle21では，

情報の種類ごとにシートで管理 Variables シート Comments シート仕様書作成/確認/QC時に，シート間の移動を最小限に抑えられる◎ 自動作成により，新規作成時・修正対応時に担当者のタスク減 + ケアレスミス減に繋がる◎

(19)

19

SASマクロの開発②

define.xml作成に必要な情報の

不足・誤りを早期発見

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ADaM Spec. draft ver. Spec. template

for ADaM

Copy & Edit

Modify ADaM Spec. Ver.1.0 • define.xml generator • Validator ADaM

仕様書 ver1.0 作成までの流れ

Metadata for Pinnacle21 20 適切なdefine.xmlの 作成が可能な Pinnacle21の操作はユーザーの負荷が多少かかる  設定する項目が多い回数を重ねた場合仕様書の記載次第では， define.xmlが作成できなかったケースも．．．

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check_spec.sas ADaM Spec. Ver.1.0 ADaM ADaM Spec. draft ver. Spec. template for ADaM

Copy & Edit

Metadata for Pinnacle21

SAS

マクロを用いた修正箇所の早期発見

チェック結果

• 仕様書修正の判断材料に利用 • Pinnacle21でのバリデーション結果確認時の補助資料として活用 21 • define.xml generator • Validator

check_spec.sasでの確認内容

• define.xml作成に必要な情報 • Pinnacle21を用いたバリデーションで検知される一部のReject/Error/Warning • Pinnacle21では検出できない項目 Modify

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• 例：変数/データセットラベルでの禁則文字

22

STUDY DATA TECHNICAL CONFORMANCE GUIDE

SASマクロ check_spec.sasでチェック

if( Variable ^= compress( Variable, "'")) then do;

put "[Variables] there is special chracters ('): " Variable=; end;

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ADaM _ADaM

ADaM Spec. Metadata for Pinnacle21 Define.xml for ADaM define.xml generator define.xml validator Validation Result 23 2 1 仕様書からdefine.xmlまでの 作成プロセスを最適化

SAS

マクロ

を利用したプログラミング業務手順

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まとめ

• 各当局への電子データ申請の開始

– 申請者側はCDISC標準に準拠したデータおよびそれに付随する

成果物を提出

• SASマクロの開発

– ADaMデータ変換仕様書およびADaMデータからMetadata for

Pinnacle21への情報マッピング

– define.xml作成に必要な情報の不足・誤りを早期発見

• 2種類のSASマクロ有効利用による業務プロセス最適化

⇒

プログラミング業務における

deja vu

からの脱却

24

(25)

• 出口管理＜プロセス管理を意識した更なる手順最適化

• 電子データ申請に向けて

– CDISC標準への更なる準拠 – CDISC標準/電子データ申請を意識した手順の部内への浸透 – CDISC標準/電子データ申請に関する部外への意識付けと啓蒙

• Check Specマクロのパワーアップ

– Pinnacle21 Enterprise版との差異 – ADaMデータとImplementation Guideの整合性 – ADaMデータとADaMデータ変換仕様の整合性 – SDTMからのトレーサビリティ

• 発展的研究へのデータの利括用

25

今後の展望

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参考資料

• CDISC. Define-XML-2-0-Specification Version 2.0. Available from:

https://www.cdisc.org/standards/transport/define-xml

• CDISC. ADaM. Available from:

https://www.cdisc.org/standards/foundational/adam

• Pinnacle21. Available from: https://www.pinnacle21.com/

• PMDA. バリデーションルール一覧. Available from:

https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/about-reviews/p-drugs/0028.html

• FDA. Study Data Standards Resources. Validator Rules. Available from:

https://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/StudyDataStandards/ucm2 005545.htm

• 北西由武，坂井絵理 (2017). CDISC標準化のための解析プログラミング業務手順の再構築. PHARMSTAGE 2017年3月号

電子データ申請に向けた品質管理サイクルの最適化 ~ プログラミング業務における deja vu からの脱却 ~ 小林千鶴, 平野勝也, 坂井絵理, 北西由武 ( 塩野義製薬株式会社解析センター ) Optimization of quality control cycle toward electr