130724放射線治療説明書.pptx

放射線治療について

要約 ・局所腫瘍の治療効果は、手術>放射線治療>化学療法、の順です。 ・手術を行うことが難しい場合、放射線治療が候補になります。 ・動物の放射線治療は全身麻酔が必要です。 ・一般に、照射回数を多くした方が腫瘍の制御効果が高いといわれています。 ・症状緩和効果は70～80％で得られます。 ・効果の確実な予測はできません。 ・1ヵ月以内に照射を終える必要があります。 ・欠点として、放射線障害や全身麻酔のリスクを伴います。 ・費用は、4回照射で35万円〜、16回照射で70万円〜です（体重に依存します）。 ・効果を高めるため放射線増感剤SQMGを併用することもできます。 ・１回の治療は、3時間程度お待ちいただくことになります。 ・体調維持のため、必要なときはかかりつけの動物病院で点滴を受けてください。

放射線治療とは 　放射線治療は、検査で使うX線撮影装置よりもエネルギーの強い放射線を用い て行います。手術のように痛みを伴うことはありません。厳密な治療計画をたてる ことで、照射範囲を限定することが可能です。しかし腫瘍は周囲に浸潤している ため、周囲正常組織も照射しなければいけません。そのため、放射線障害を伴う ことがあります。 　放射線治療は、手術ができない腫瘍に対応することが多く、腫瘍細胞を減らす 効果は手術よりも劣ります。そのため、放射線治療のみで腫瘍を完全に治すこと は困難ですが、腫瘍の縮小や、増殖をゆっくりさせる、痛みの緩和などの効果が あります。 　腫瘍は、腫瘍細胞と腫瘍周囲にある正常な組織や基質（骨やコラーゲン等）か らなります。腫瘍に効果が認められても基質はそのまま残ることが多く、基質が多 い場合、縮小する割合が低くなります。また、放射線治療と関係なく、自潰・感染 を起こすこともあります。 　治療は4週間以内に終える必要があり、治療期間が長くなるほど治療効果は低 くなります。 　動物に放射線治療を行うには全身麻酔が必要であり、さらに治療効果を最大 限引き出すには連日の照射を必要とします。しかし、腫瘍に罹患する動物は高 齢の場合が多く、頻回の全身麻酔は大きな負担となります。そこで本学では、 今までは、①4週間にわたり毎週1回（合計4回）、を実施していました。現在では、 治療効果を高めるために、②毎週3回（月・水・金：合計8回照射）、③月〜金の 5回（合計16回照射）、④化学療法を併用した方法を実施しています。 動物における放射線治療

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放射線障害について 　放射線障害とは、放射線治療時に腫瘍周囲の正常組織にも放射線が当たる ことで起こる局所的（部分的）な副作用です。放射線照射から障害が発生する までの期間の違いによって急性障害と晩発障害に分類されます。 　急性障害は照射後1ヶ月前後で発生し、多くは 一時的なものです。症状は、皮膚の色素沈着、 脱毛、皮膚炎、粘膜の炎症、結膜炎などです。 これらの症状は一時的です。 　晩発障害は照射部位において3ヵ月程度経過 してから発生します。 　症状は、脱毛、毛色の変化、 白内障、失明、皮膚・骨壊死、 口鼻瘻などがあります。 　発症すれば症状は進行し、 事前には予測できません。 　重篤な障害（壊死）の発生確率は 5%以下とされています。 治療前 治療後：毛色の変化

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脱毛・皮膚炎 麻酔リスク・その他について 　動物に放射線治療を行うには麻酔が必須ですから、麻酔に対するリスク（心 不全、腎不全、呼吸不全などによる死亡の可能性）も存在します。 　また、健康であれば耐えることができても、高齢、腫瘍に付随する体調不良や 基礎疾患の悪化などから耐えることができない可能性があります。 　さらに、リンパ腫やステロイドの投与歴がある動物では皮膚が薄くなっており 少しの力で破れることもあります。 　治療効果を高めるためにはスケジュール通りに実施することが大切ですが、 状態が思わしくない場合には麻酔をかけることができず、延期・中止することも あります。

放射線治療スケジュール ①初日：診察による適応決定 　　　　　　CT撮影 　　　　　　線量計算 　　　　　　放射線治療 ②2回目～： 　　　　　　放射線治療　　 ③照射後（1ヶ月前後）に効果判定 　　CT撮影 【放射線治療当日の流れ】 　①麻酔導入（全身麻酔） 　②CT撮影　 （約20分） 　③放射線治療計画　 （約20分） 　④放射線照射　 （約10分） 　⑤麻酔からの覚醒 （約10～60分） 　麻酔前検査、治療を含めて3～6時間、かかることがあります。 放射線治療の費用について 料金の目安は、照射を4回実施した場合の合計は35万円前後、16回照射で 65万円前後になります。 　　診察料 4,710円～ 　　CT撮影： 42,000円（初回：1回あたり） 　　MRI撮影： 52,500円 　　放射線治療計画　 21,000円（初回のみ） 　　外部照射： 63,000円（1回あたり） 42,000円（5回目以降） 　　全身麻酔 初回は、13万円前後、2回目以降は7万円弱となります。 手術は30万円前後、化学療法併用は5万円前後の負担が必要になります。

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各種治療のスケジュール

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治療方法＼週・費用 第1週 第2週 第3週 第4週 費用* 放射線治療（16回） 　　　　毎週4〜5回、3〜4週にわたって実施 65万円〜* 放射線治療（8回） 　　　　　毎週2〜3回、3〜4週にわたって実施 45万円〜* 放射線治療（4回） 毎週1回、4週にわたって実施 35万円〜* 放射線治療（5回） 月〜金 40万円〜* 放射線治療（1回） 照射 15万円〜* 切除とAO療法** 切除 30万円〜* 放射線増感剤*** 上記の放射線治療に併用 ー *概算。体重、補助療法、入院の有無などにより異なります。 **アクリジンオレンジ療法（8ページ参照：早期腫瘍に限ります） ***増感剤SQMGは無償提供いたします（7ページ参照）。

放射線治療単独（

_{4回照射）}

放射線治療の効果 　放射線治療の目的は多くの場合、生活の質の改善・維持です。 【発生部位別の期待される治療効果】 ①脳腫瘍：神経症状（旋回・斜頚・発作 　　　　　　　　 など）の緩和・解消 ②鼻腔腫瘍：鼻出血・くしゃみの改善 　　　　　　　　 顔面の変形の改善 ③胸腔内腫瘍：呼吸障害の改善 ④その他：痛みの緩和など 効果の持続期間 　急激に悪化していた腫瘍であって も、放射線治療により腫瘍が縮小し 緩和効果が得られることを多く経験し ています。 　右図は鼻腔腫瘍の放射線治療成 績です。治療効果は腫瘍の進行の 程度により異なります。また他の腫瘍 では違いますので一概に言えるもの ではありません。

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0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 200 400 600 800 1000 生存期間（日） （日） 照射開始後の大きさの変化（直径）

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　本学では、従来の方法として毎週1回の4回照射を実施しています。　しか し、放射線治療は、照射回数を多くするほど効果が高まります。週3回照射 （合計8回）、　週5回照射（合計16回）も行っております。 　放射線治療単独でも治療効果を得ることができます。しかし、放射線増感 効果のある薬剤（SQMG：次ページ参照）を併用することで治療効果が高め られる可能性があります。 　治療効果を高めるためには、治療回数の増加、化学療法剤の併用、切除 の併用が考えられます。 　放射線治療単独では治療効果は一時的なことが多く、最終的には増大 する可能性があります。そのため、動物の状態が良く、切除が可能であれ ば、外科手術を併用することが望まれます。しかし、合併症として、傷の治り が遅くなったり、治らない場合があります。そのため、すべてで実施が可能 とは限りません。 放射線治療単独（16回照射）

治療効果を高めるために

放射線増感剤（SQMG）の使用 外科手術併用

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増感剤併用放射線治療（

_SQMG-RT）

　腫瘍血管新生阻害分子SQMGは、本学生物学研究室の佐原弘益教 授と東京理科大学の菅原二三男教授が開発なされたものです。これま での研究から本薬剤を単独で使用したときにも抗腫瘍効果は認められ ていますが、放射線治療との併用は有効性が高いことが分かっておりま す（下図参照）。 　作用機序は腫瘍の発育に必要な血管を作れなくするというものです。 腫瘍に照射すると死ぬ細胞もあれば、増殖する細胞もあるのですが、血 管ができなくなると腫瘍が増殖できないため効果的であると考えられます。 　すでに腫瘍を持つ5頭の犬で実施しており、そのうち2頭では従来の治 療より生存期間の延長（3年、1年1ヵ月）が示唆されております。2頭では 局所は縮小しましたが遠隔転移で亡くなり、もう1頭は経過不明でした。   　副作用としては、通常の放射線障害の他に、本薬剤の注射時に軽度 の痛みを認めたことはありますが一時的なものでした。  　  　

combined treatment, vWF and VEGFR2 staining was barely

detected even in nonnecrotic areas (Fig. 7A). When these results

were quantitated, endothelial protein expression was significantly

reduced by the combination of radiation and

a-SQMG compared

with all other treatment modalities (Fig. 7B). These results strongly

suggest that the antiangiogenic properties observed and

charac-terized in vitro likely occur in vivo, as well.

Discussion

In the present study, we characterized a promising candidate

radiosensitizer,

a-SQMG, a member of the monoacyl forms of

sulfoglycolipids SQAGs. This agent exhibited antiangiogenic

activity in vitro at relatively high doses, but, interestingly,

significantly inhibited in vitro blood vessel formation when

combined with ionizing radiation. Decreased cell survival was

seen only in endothelial cells following combination therapy, but

tumor cells were not affected. Additionally, the combination of

a-SQMG and radiation caused endothelial cells to adopt a

senescence phenotype, but apoptosis was not significantly

induced. Finally, the radioresponse of several different tumors

was dramatically enhanced by the coadministration of

a-SQMG at

doses well below those causing any systemic toxicity. The

enhanced tumor response was likely due to decreased angiogenesis

because tumors from mice undergoing combined therapy

exhibited significantly decreased vascularity.

Although

a-SQMG was initially characterized as a DNA

polymerase inhibitor (13, 14), the antiangiogenic activity observed

at 30 to 50

Amol/L is likely independent of this function. Notably,

C14:0 and C18:0 derivatives of

a-SQMGs inhibited angiogenesis to

the same extent up to 50

Amol/L. Inhibition of DNA polymerase

strongly correlates with the length of the fatty acid carbon chains

(23). Indeed, neither cell proliferation nor DNA synthesis were

affected in BAECs by

a-SQMG (C18:0) up to 50

Amol/L (Fig. 1C

and D). Furthermore, clonogenic cell survival was not affected in

either BAECs or tumor cells up to 25

Amol/L (Fig. 3); these data

are consistent with a previous report that identified the effective

dose for cell growth inhibition as >100

Amol/L (16). These

compounds likely are relatively cell-impermeable because the IC

₅₀

for DNA polymerase-a is 2.2

Amol/L in a cell-free system (16).

This suggests that

a-SQMG may also act on an extracellular

protein to inhibit angiogenesis. We recently found that

a-SQMG

binds the extracellular domains of Tie-1 and Tie-2, which are

receptors specifically expressed on vascular endothelial cells (24)

and play important roles in angiogenesis together with VEGFRs,

using phage display screening and surface plasmon resonance

analysis.

5

The relationship between the antiangiogenic activity of

a-SQMG and binding with such molecules is currently under

investigation. These compounds may also represent a novel class

of angiogenesis inhibitors; compounds previously identified

including angiostatin, endostatin, or VEGF-related inhibitors

typically directly inhibit endothelial cell growth. Thus, endothelial

cell growth and angiogenesis may be uncoupled by

a-SQMG.

When endothelial cells were treated with a combination of low

doses of

a-SQMG and ionizing radiation, notable effects were seen.

Capillary network formation and endothelial invasion were

synergistically inhibited at relatively early times after treatment.

Furthermore, growth inhibition resulted from p53 and p21

Figure 6. Combined therapy delays tumor

growth in vivo. A, five fractions of 2 Gy irradiation (on days 0-4) plus five injections of a-SQMG (1 mg/kg/injection, i.p.) in SAS-induced tumors. B, two fractions of 8 Gy irradiation (on days 0 and 3) plus five injections of a-SQMG (1 mg/kg/ injection, i.p.) in SAS-induced tumors. C, two fractions of 8 Gy irradiation (on days 0 and 3) plus five injections of a-SQMG (1 mg/kg/injection, i.p.) in TE-8-induced tumors. D, two fractions of

4 Gy irradiation (on days 0 and 3) plus five injections of a-SQMG (1 mg/kg/injection, i.p.) in A549-induced tumors. After the tumor volume reached 50 mm3, the volume was plotted against the time after the initiation of the treatment.

Points , means of three to four mice; bars , FSD; open arrows , radiation; closed arrows , a-SQMG injection.

5

Ohta et al., unpublished data.

a-SQMG is a Novel Potent Radiosensitizer

www.aacrjournals.org

₂₂₉₃

Cancer Res 2006; 66: (4). February 15, 2006

Research.

on June 8, 2017. © 2006 American Association for Cancer

cancerres.aacrjournals.org

手術と

_1回照射

（アクリジンオレンジ療法）

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　完全切除が困難な浸潤性の低い腫瘍に対して、腫瘍を切除した後、残存 腫瘍を光線力学療法（アクリジンオレンジを用いて）と１回の放射線治療を 行うことで制御できる可能性があります。 　アクリジンオレンジは、生体染色液として知られており、DNA, RNAや小胞 体の染色に用いられています。本薬剤は光増感剤としても作用し、光を当 てることにより励起しエネルギーを放出します。腫瘍に多く取り込まれるため、 腫瘍の治療にも応用されています。近年、本薬剤による光線力学療法の有 効性が証明されました。それは、腫瘍を切除したあと残存腫瘍にアクリジン オレンジ溶液を塗布します。そして強い光を当てることによりアクリジンオレ ンジを取り込んだ腫瘍細胞はアポトーシスを起こします。縫合終了後に放 射線照射をし、さらに効果を高めます。 　本方法は、ヒトの四肢の肉腫の治療に用いられ、再発率の低下が確認さ れています。詳しくは、「アクリジンオレンジ治療研究会」のホームページ （http://www.acriorge.jp/research/）をご覧ください。 適応腫瘍（検討中） 　・浸潤性が低い腫瘍・転移のない腫瘍 　　：軟部組織肉腫、鼻腔腫瘍など 利点 　・１回で実施可能 欠点 　・手術合併症 　・早期に再発の可能性

全身麻酔をかけますので絶食が基本ですが、食が細くなっている場合に は体力維持のため食事を与えていただいても結構です。水の制限は必要 ありません。 放射線治療は、術前の血管確保、麻酔導入、放射線治療、麻酔覚醒まで 時間がかかることがありますので長時間お待ちいただくことがあります。ご 理解をお願い致します。 【当日の注意】

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○ ○ 体調が悪いと麻酔などのリスクが高まり、放射線治療の実施が困難となる 場合があります。食欲不振などありましたら、かかりつけの動物病院で点滴 その他、十分な治療を受けてください。 【前日までの注意】 ○

注意事項

放射線治療後、体調をくずすことがあります。食欲不振などありましたら、 かかりつけの動物病院で点滴その他、十分な治療を受けてください。 放射線治療開始後、数週で皮膚炎、眼も照射野に含まれる場合には結膜 炎などを認めることがあります。その場合、抗生物質などの対症療法が必 要ですので、かかりつけの動物病院を受診ください。 【放射線治療後の注意】 ○ ○ 通常、放射線治療は、正常組織の障害のため1クールの治療が終わると、 再発しても再度の治療はできません。それは、線量が多くなると晩発障害 のため周囲組織が壊死する可能性があるからです。 しかし様々なケースを治療している間に、再度の照射するケースも出てき ました。再照射は正常組織が、壊死する可能性もありますが、他の治療法 がない場合、合併症を起こす可能性があることをご理解の上で追加照射 を実施することがあります。 【再発したら・・・】 ○ ○