年度 分担研究報告書

別添

厚生労働科学研究 助 治性疾患等政 研究事業 免疫アレルギー疾患等政 研究事業 移植医療基盤整備研究分

令和

年度 分担研究報告書

「効率的な 帯 確保とエビデンスに基づいた 帯 ユニット 択基準の再 価による 帯 源の有効利 用法の確立」

分担 名

研究分担 梨 乃子 日本 十字社 液事業本 技 次

研究 旨

「移植に用いる造血幹細胞の適切な提供の推進に関する法律」により、本 の公的 帯 バンク は 帯 供 事業 と 定され、厚生労働大 の 可を受け3事業 6ヵ所が活動している。

日本のHLA型の偏りより、移植に用いる 帯 が 1万あれば、殆どの患 に必 な 帯 が つかるであろうとされているが、公 され移植に使える 帯 数は年々減少傾向にあり、最 は9千台である。保存 帯 数の増加に向け、採取技術としては臍帯への穿刺回数を単回とす るのが良いという結果であった。また臍帯血採取施設における広報は有用であろうと推察された。

. 研究目的

保存 帯 数の増加を目的とし、臍帯血採取施設にお ける広報の検討と採取技術の検討を行う。

. 研究方法

【 】 帯 採取技 の 価

各 帯 採取施 の 帯 採取手技についてのアンケ ート 査を った。 帯 バンクにおける受入れ 帯 の容 、 数、 保存の有無などの情報と採取施 ごとのアンケート 果と させ、効率な手技を 出す。

【 】ドナーリクルート推

帯 採取施 の外来等で流せる啓発ビデオを作 し た。DVDを 布し採取医療機 における活用状態及び効 果を 査する。

倫理 への 慮

採取技 の 価には 帯 の

などは使用しな い。

. 研究 果

【 】 帯 採取技 の 価

各 帯 採取施 の 帯 採取手技についてのアン ケート 査に基づき、当 採取施 からの4か月 の受 入れ 帯 の容 、 数、 保存の有無、などの情 報を抽出して収 した。 帯 バンクでは容 不 であ った場合の情報がなく、採取容 についての 析が困 であった。凝 塊形成の回 を指標として 析を い、多変 析で有意な因子は「 数回穿刺の回 」で あった。

【 】ドナーリクルート推

公的 帯 バンク啓発用動画を

年

月に、

明用動画を

年

月に 布した。採取医療施 の アンケート 査により、啓発ビデオ使用後の 帯 提 供同意率を 査した。

施 のうち

施 が回 し、

映像を活用しているのは

施 のみであった。機材が ないために活用できない施 が

施 あった。また、

今年度は新型コロナウイルス対応のために母 学

を えない、などの理由により映像を活用する機会が

ないとした回 が

施 からあった。ビデオ使用後

の 帯 提供同意率は

から

施 の平均

上昇した。

.

察

【 】

【 】採取医療機 の

その使用状況等を 査した。回 数はすくないものの 帯 提供同意率の増加が て取れ、有用と えられた。

.

臍帯血の提供推進については、多方面での取り組みが 必要である。採取手技では、単回穿刺が有意な要素であっ た。手技の検証と再評価が必要と考えられる。

配布映像の利用機会の増加についてはさらなる工夫が 必要と考えられる。

研究発

【 】 文発

1. Suzuki S, Kimura T, Hara S, Ishimaru F, Takanashi M.

Factors associated withumbilical cord blood collection quality in Japan. J Hematol. 2020;9(1-2):9-12.

2. Konuma T, Kanda J, Inamoto Y, Hayashi H, Kobayashi S, Uchida N, Sugio Y, Tanaka M, Kobayashi H, Kouzai Y, Takahashi S, Eto T, Mukae J, Matsuhashi Y, Fukuda T, Takanashi M, Kanda Y, Atsuta Y, Kimura F. Improvement of early mortality in single-unit cord blood transplantation for Japanese adults from 1998 to 2017. Am J Hematol.

2020 Apr;95(4):343-353.

【 】学会発

知的 産権の出 ・登 状況

【 】特 取得 当事 なし

【 】実用新案登 当事 なし

【 】その他

当事 なし

別添

厚生労働科学研究費補助

治性疾患等政策研究事業 免疫アレルギー疾患等政策研究事業 移植医療基盤整備研究分 総括・分担 研究報告書

「わが国における必要臍帯血ユニット数の算定」に する研究

研究分担者 森 毅彦 慶應義塾大学医学 血液内科

研究要旨

わが国の同種造血幹細胞移植 応となる患者に必要な臍帯血ユ ニット数を実 の 応となる患者と保存臍帯血の情報、臍帯血 択時に用いられる条件を用いて算定する。

と有核細胞数2x10⁷/kg以上では93.1%, 61.8%、1.5x10⁷/kg以上では98.8%、82.2%

であった。なお、臍帯血が得られない主 な理由は体 が大きいたため十分な細胞 数が得られないことであった。

保存臍帯血約11000個により有核細胞数 考察 の条件を満たすものが98%以上の患者に 供給できていることが明らかになった。

ただし、予想通り条件としてCD34 性 細胞数を加えることで、その確率は低下 した。どちらかの基準を緩めることで 択可能な臍帯血が増えるため、 択する 最 な条件を見いだすことで、効果的な 臍帯血の提供が継続可能となる。

結論

現状の保存臍帯血は充足していると考え られた。しかし、その保存数は減少傾向 にあり、十分な細胞数を有する保存臍帯 血数の維持と至 な 択条件の設定が が必要である。

健康危 情報 該当せず。

研究発表 該当なし。

知的財産権の出 ・登 状況 予定を含む。

1. 特許取得 該当 目なし。

2. 実用新案登 該当 目なし。

3.その他

特記事 なし。

研究分担者氏名・所属研究機 名及 び所属研究機 における職名

分担研究報告書の場合は、省略

研究目的

同種造血幹細胞移植が必要な患者が

血縁者にドナーが見いだせない場合、

血縁者のドナーが検索される。その 状況でわが国の臍帯血バンクにて条件 を満たす臍帯血がどの程度の患者に提 供できているかを評価することを目的 とする。

研究方法

血縁者ドナーを必要とする患者

団として日本 バンクに登 した患 者 団を用いた。公 臍帯血情報は臍 帯血バンクから公 されている情報を 用いた。 択可能な臍帯血としてHLA-A, B,DRの血清6座中4座が一致し、有核細胞 数が患者体 1kgあたり基準値以上のユ ニットとした。

倫理 への 慮

日本 バンク・各臍帯血バンクの審

査、研究分担者所属施設の倫理委員会 の審査を受け、承認後に実施した。

研究結果

2011年から2015年に バンクに登

された患者14942例の内、1つ以上の 有核細胞1.5あるいは2x10⁷/kg以上を有 する臍帯血が得られる確率は99.5%、

98.0%であった。この条件にCD34 性細 胞数0.5、1x10⁵/kg以上を条件に加える

-00-

別

厚 労働 学 助 : 性 患 事 免 アレルギー 患 事 医 基 備 分

分担 報告

効 な 帯 保とエビデンスに基づいた 帯 ユニット 択基 の再 価による 帯 の 効利 の に する

山口 愛 がんセンター システム 学分 塚八千代 名古屋大学医学 属 助 子 センター センター

は、 帯 例の全国 データを し、 成 の予 に な因子 を探 し、それらの因子 の予 への影 の仕 を することで、効 かつ効 な 帯 の 択基 の 定に する情報を抽出することを としている。これまで上 の 因子の 抽出のために、 学 モデルの を めてきた。 に多 の因子を同 に に 慮 し、その中から予 に な因子の抽出を う 学 モデルの を してきた。 年度 は、 年度よりデータセットを拡充し、データセットのクリーニングを め、 にL1 則化ロジ スティック回帰モデルによる を中心 に った。ランダム分割に基づく データセットへ の を じて、 因子候 の抽出を い、モデルの予 力および安定性の 価を め、

なる 因子探 への を得ることができた。

帯 は年々増加し年 は

1,300件を えるが、 在保存・公 されて

いる 帯 ユニットは 少傾向にあり、

と供 のバランスの では大きな不安を抱え ている。一 、 帯 は慢性GVHDの

化のリスクが低いこと、原 患の 後再 が少ない可 性があること、などの に 加え、わが国では い 成 をあげている こと、 医 技 の による 患 へ の 応拡大が まれることなどから、今後 さらなる の増加が予想される。 に られた 帯 ユニットを効 に利 するた めに、 成 に基づいた 択基 について も改めて が必 である。

の は、 を安全に める ために 低 必 な に して全国

一元 プログラム TRUMP の データベースを利 し、データに含まれる多 くの変 を同 に 慮する 学 モデルに よる の を い することで、予

に な因子 を抽出し、その に基づ き たな指 による 帯 の 択基 を 定 し られた 帯 の 効利 を 指すこ とである。

前 の 帯 の成 を予 する 因の 候 としては、患 ごとの 情報および

、ドナーの 帯 に含まれる 幹

、また患 、ドナー双 の HLA 型情報 の 他、多 のものが えられる。しかし、それら のうち、どの 因 がどのように の成 に影 与えているかは ではない。 に、影

の大きな 因 の探 とそれらの影 の与 え に する情報を与えてくれるデータ 手 が となる。そのために、 では、

学・ 学 の分 で 年 展してき ている、 学 モデルの を めてきてい る。

年度は、前年度までの に基づき、

好中 をエンドポイントとして、 学

モデルの一 である、多変 ロジスティック 回帰モデルのパラメータ推定に し 制 L1

則化 を けたモデル LASSO回帰 の を中心に を めた。この 式では、予 に

であった変 のみが ゼロの みパラ メータを持ち、 りの変 の みパラメータ の値はゼロとなることで変 の 択を う。

に いるデータセットに しては、

年度は、2017-2018年の 例を 加しサンプル を拡大した。前年度までは、

データセンターが全国 において得たデ ータのうち、2000-2016年に初回

帯 を実 された急性 性 およ び 急 性 リ ン パ 性 例 を い て き た

(N=6,246人)。しかし多 の因子を同 に 慮

しようとした場合、全ての を なく完 備したサンプル は大幅に 少する。2017- 2018 の 例を 加することで 7513 例、

441 因子のデータを得た。ここから、80%以上 の 例が 値を する因子 (109 )を 抽出し、 に専 を する 員 の

により、外れ値のクリーニング、 似変 の 外 を め、 に投入する因子 74

を得た。 に、それら全ての因子の値 の 値を するサンプル からなるデータ

セット N=2,839人 を得て、 学 モデルに

よる を めた。

図1に の れを す。まずデータセッ トを、トレーニングデータおよびテストデー タとしてランダムに分割する。 に、トレー ニングデータに対して、 の を予 す る 学 モデルを し各因子の みパラメ ータを推定する。 則化の度合いを し、

みがゼロとなるパラメータ を する パラメータの値は、トレーニングデータの分

割による交差 により める。トレーニ ングデータによって学 されたモデルを、学 には いなかったテストデータに対して し、その予 度(AUC )を 価する。

図 1解析の れ

以下、 について べる。図 に、多変 ロジスティック LASSO 回帰モデルにより推 定された、各因子の みパラメータを す。

の みを持つ因子が、 の予 に対して 利に働くものとなっている。

図 2 推定された重みパラメータ

に推定されたモデルを、テストデータに対 して し予 を った から得られた ROC (Receiver Operator Characteristic)カ ーブおよびAUC(Area Under Curve)の値を図 に す。

図 3 テストデータに対するROC カーブおよ びAUC

に、モデルから得られる因子 の みの 安定性を べるために、データセットのトレ ーニングおよびテストセットへのランダムな 分割を 100 回 り し、それぞれのデータセ ットの で推定および予 を った を す 図 、図 。

図 4 繰り返し推定に基づく重みパラメータ の分布

図 は、ランダム分割によって得られた100 のトレーニングデータセットに対してモデ ルを し得られた みパラメータの推定値 の分布を している。図 は、各トレーニング データで学 したモデルにより、対応するテ ストデータ内の患 の予 を める ことを100回 り した を している。

図 5 繰り返し推定に基づく患者ごとの 測 生着確 の分布。横軸は各患者を表し、生着確

の中央値の大きさで並べている。

察

年度は、 学 モデルによる の予 に な因子の抽出を うと共に、モデルの予 力および抽出された因子の安定性の 価 を った。

抽出された因子 は、図 に されている が、体 kgあたりのCD34 性 が の みを持ち、 存の と 合 な が得 られている。これは データをそのまま しただけではこのような は得られず、前 年度までの 員の に基づく各因子からの 外れ値の 去などによるデータクリーニング の成 でもある。一 、 り し推定により、

各因子の みのばらつきを てみると 図 、 データセットの いにより みが の値をも ったり の値を持ったりする因子が られる ことがわかる。これらの因子は、データセット のばらつきに大きく影 を受け、予 に対し て不安定な寄与をしていることを しており、

の また因子の 択に して 意を する。 に図 の左右に両 に存在する み の 対値の大きな因子の中には、因子内での 多 性が めて小さいもの 例 0,1の値を取

る二値変 であれば、ほとんどの患 が 0 の 値を持つ が存在しており、それらがロジステ ィック回帰モデルで られるセパレーション に い を引き こしていることが 唆さ れた。これらの を基に に投入する因 子の 定の なる を める予定である。

学 されたモデルの予 力に しては、

図 に すようにAUCの値が0.7 であり、

まだ改善の余地はあるが、ある 度の予 力を持つモデルが得られていることがわかる。

ここで AUC はデータセット全体に対する予 力を 価しているが、各サンプルに対する 予 の内 を図 に す。上の図は、 患

に対する、予 を し、下の図は、

患 に対する予 を して いる。 に対しては、予 が い がよい予 となっており。 に対し ては、予 が低い がよい予 とな っている。図の左の にいる患 は、どのデ ータセットにおいても安定 に、 、 を予 できていることがわかる。一 、図の右 の にあるように、どのデータセットであっ ても予 が しい が存在することがわかる。

今後、これらの予 の しい患 に対して、

何 予 がうまくいかないかを に す ることで、予 モデル改 の を得ること や、これまでに られていない の に つながる可 性がある。

年度は、データセットを前年度までに加 えて拡充し、 学 モデルを いて、 予 に対する 因子の抽出とモデルの予 力 および安定性の 価を めた。その 、ラン ダム分割に基づく データセットを いる

ことで、安定 な予 因子 がある一 で、不 安定な因子 も存在することが分かってきた。

また予 が容 なサンプルと しいサンプル が、 、 、双 に存在することも 分かってきた。今後、これらの情報を いて、

なるモデルの改善を 指し効 かつ効 な 帯 の 択基 の 定に する情 報抽出へ げていきたい。

健康危 情報 し。

1.

し。

2. 学会 し。

の出 ・ 報告すべき事 は し。

別添

厚 労働 学 助 植医 基 整備 事業 分担 報告書

効率 な 帯 保とエビデンスに基づいた 帯 ユニット 択基準の再 価による 帯 源 の有効利 法の

分担 普正 東海大学医学 先 医 学教授

帯 は採取 整時に保存 数が決まる ため、患 体 が増えれば体 当たりの 注 数は減少し、 度が低下する可 性 がある。わが国では一 に を得る 安 として 2 10⁷/kg という有核 数が利 さ れているが、これに満たない場合に最低 ど の 度の 数が必 であるかは られてい ない。また 数の 安として、有核 、

CD34 性 、CFU-GMのいずれがよいの

かも十分な検 はされていない。 帯 を有 効に利 し、かつ患 の安全を図るうえで、

に必 な最小 度の 数を明らかにす る必 がある。

方法

時 依存性ROC 析では に必 な最少 数の検出は困 で、体 当たりの有核

数 TNC/kg および CD34 性 数

CD34/kg で 別し、体 別 における

率を CD34 性 対数毎に 析した。以 上で得られた 果が実 の 植例で 出来 るかを、 例を対 に検 した。

倫 への 慮

本 は日本 植学会一元 委 員会と、東海大学 床 審査委員会の承 を受け、「ヘルシンキ宣 」「人を対 とする 医学 に する倫 指 」を 守した。

果

CD34 性 数として40 x 10⁵未満の 帯 ユニットを受けた 植 の 率は対 照 に べて有意に低下していたが、CD34

性 数として40 x 10⁵以上の 帯 ユ

ニットを受けた 植 では 率のみなら ず、grade II-IVの急性GVHDやCMV再活性 化の 度も対照 と同 であった。2018年

〜2020年に東海大学小児 で施 された 帯 植は7例で、 が1例、他 の6例は 不全の 度が い先天代 常であった。ムコ多 II型の1例が 早 期に 剤性 害によって 不全を来 したが、同じ 植前処 を い、 帯 を 植 ソースとした再 植で した。

現在、7例全例が を 持し、原 の再 なく 存中である。 植されたCD34 性 数はいずれも40 x 10⁵以上を充分に え ていた。

察

帯 植における は単に 植 数 のみで決まるものではなく、感染 や

候 などの 植後早期合併 など、様々 な 因で左右されるため、 に必 な最少 数の検出は しい。今回の検 ではCD34

性 数として40 x 10⁵以上の 帯 ユニ

ットは患 体 に わらず、 を期待でき る可 性があることが された。

例での検 では従来 帯 植が困 とされていた先天代 常がほとんどであっ たにも わらず、7 例中 6 例が初回 植で

し、 不全を来した 1例も 帯 による 再 植で救済された。 帯 はHLA 合度と

CD34 性 数で 切な 択を えば、対

患や患 体 にかかわらず 好な 植成 が期待出来ることが された。

旨 帯 の有効利 のために、 に必 最小 の 数を検 した。 植 数を有核 数とCD34 性 数で比 した場合、CD34 性 数の方がより 率を 反映し、CD34 性 数として0.75 x 10⁵/kg以上で 率はプラトーに するすること が された。そこでCD34 性 数として0.75 x 10⁵/kg未満の 植 を、体 当たりで なくCD34 性 の 対数別にグループ分けし、0.75 x 10⁵/kg以上の を対照として比 したところ、40 x 10⁵以上のCD34 性 があれば一定の 率が期待できることが 明らかとなった。

植 帯 の 択はHLA 合度とCD34 性 数によって 択するが、体 換 で十 分な 数が無い場合でも、CD34 性 数として40 x 10⁵以上の 帯 ユニットは一 定の 率が期待できる。また対 患もよ り拡大できる可 性が 唆された。

健康危 情報 特になし。

1. 文

1. Dingler FA, Wang M, Mu A, Millington CL, Oberbeck N, Watcham S, Pontel LB,

Kamimae-Lanning AN, Langevin F, Nadler C, Cordell RL, Monks PS, Yu R, Wilson NK, Hira A, Yoshida K, Mori M, Okamoto Y, Okuno Y, Muramatsu H, Shiraishi Y,

Kobayashi M, Moriguchi T, Osumi T, Kato M, Miyano S, Ito E, Kojima S, Yabe H, Yabe M, Matsuo K, Ogawa S, Göttgens B, Hodskinson MRG, Takata M, Patel KJ. Two Aldehyde Clearance Systems Are Essential to Prevent Lethal Formaldehyde Accumulation in Mice and Humans. Mol Cell. 2020 Oct

28:S1097-2765(20)30719-X. doi:

10.1016/j.molcel.2020.10.012. Online ahead of print.PMID: 33147438

2. Yabe M, Morio T, Tabuchi K, Tomizawa D, Hasegawa D, Ishida H, Yoshida N, Koike T, Takahashi Y, Koh K, Okamoto Y, Sano H, Kato K, Kanda Y, Goto H, Takita J,

Miyamura T, Noguchi M, Kato K, Hashii Y, Astuta Y, Yabe H. Long-term outcome in patients with Fanconi anemia who received hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective nationwide analysis. Int J Hematol. 2020 Sep 19. doi:

10.1007/s12185-020-02991-x. Online ahead

of print.PMID: 32949371

3. Koyamaishi S, Kamio T, Kobayashi A, Sato T, Kudo K, Sasaki S, Kanezaki R, Hasegawa D, Muramatsu H, Takahashi Y, Sasahara Y, Hiramatsu H, Kakuda H, Tanaka M, Ishimura M, Nishi M, Ishiguro A, Yabe H, Sarashina T, Yamamoto M, Yuza Y, Hyakuna N, Yoshida K, Kanno H, Ohga S, Ohara A, Kojima S, Miyano S, Ogawa S, Toki T, Terui K, Ito E.

Reduced-intensity conditioning is effective for hematopoietic stem cell transplantation in young pediatric patients with

Diamond-Blackfan anemia. Bone Marrow Transplant. 2020 Sep 18. doi:

10.1038/s41409-020-01056-1. Online ahead of print.PMID: 32948829

4. Yoshida N, Takahashi Y, Yabe H, Kobayashi R, Watanabe K, Kudo K, Yabe M, Miyamura T, Koh K, Kawaguchi H, Goto H, Fujita N, Okada K, Okamoto Y, Kato K, Inoue M, Suzuki R, Atsuta Y, Kojima S; Pediatric Aplastic Anemia Working Group of the Japan Society for Hematopoietic Cell

Transplantation. Conditioning regimen for allogeneic bone marrow transplantation in children with acquired bone marrow failure:

fludarabine/melphalan vs.

fludarabine/cyclophosphamide. Bone Marrow Transplant. 2020 Jul;55(7):1272-1281. doi:

10.1038/s41409-020-0948-8. Epub 2020 May 23.PMID: 32444864

5. Mori M, Hira A, Yoshida K, Muramatsu H, Okuno Y, Shiraishi Y, Anmae M, Yasuda J, Tadaka S, Kinoshita K, Osumi T, Noguchi Y, Adachi S, Kobayashi R, Kawabata H, Imai K, Morio T, Tamura K, Takaori-Kondo A, Yamamoto M, Miyano S, Kojima S, Ito E, Ogawa S, Matsuo K, Yabe H, Yabe M, Takata M. Pathogenic mutations identified by a

multimodality approach in 117 Japanese Fanconi anemia patients. Haematologica.

2020 Apr;105(4):1166-1167. doi:

10.3324/haematol.2019.245720.

6. Yabe H, Tabuchi K, Uchida N, Takahashi S, Onishi Y, Aotsuka N, Sugio Y, Ikegame K, Ichinohe T, Takanashi M, Kato K, Atsuta Y, Kanda Y. Could the minimum number of hematopoietic stem cells to obtain engraftment exist in unrelated, single cord blood

transplantation? Br J Haematol. 2020 Feb 28.

doi: 10.1111/bjh.16465. [Epub ahead of print]

No abstract available. PMID: 32108331

2. 学会 国 学会 国内学会

名巻号・ ・ 年 も 入

権の出 ・ 状況 予定を含む。

1. 特 取得 無し 2. 実 新案 無し 3.その他 無