脊椎動物の時計遺伝子
海老原史樹文・吉村崇・鈴木亨
名古屋大学農学部資源生物環境学科
動物機能制御学講座
はじめに
高等動物のうち、遺伝学研究が最も進んでい る種は、マウスで、ある。マウスにはさまざまな遺 伝特性を持つ近交系やミュータン卜系が多数存 在し、長年の遺伝学的データの蓄積に加え、 取り扱い易さや比較的世代交代が早いことなど から、遺伝解析に最も適した晴乳動物として利 用されている。特に最近では、マイクロサテライ トなど DNA多型マーカーが充実するなど連鎖 解析技術の進歩に加え、YACライブラリーなど の開発による物理的地図作成技術の進歩、さ らに、長年に渡る膨大な遺伝学データが蓄積 し、インターネットを介して瞬時にデータ検索で、 きる情報科学の進歩などにより、ますますマウ スの重要性が増してきでいる。したがって、概 日リズ‘ムに関する遺伝学研究もマウスを用いた ものが多い。マウス以外の哨乳類で、はハムスタ ーやラットを用いた研究があるが、これらについ ては、マウスほど、十分な遺伝学データの蓄積 がないため解析が進んでいない。しかし、最近 新 し い マ ッ ピ ン グ 解 析 技 術 と し て RLGS (restriction landmark genome scanning)法が開 発され、ハムスターで、もリンケージマップが作成 されたことから(1)、今後これらの動物でも時計 遺伝子の解析が可能となってゆくだ、ろう。哨乳 類以外の脊椎動物で注目すべきは、ゼブラフ イツシュやメタ守カなど、の魚類で、あろう。これらの 魚は、体が小さいため飼育スペースを取らず、 世代交代が速し、うえ、大量に子孫を得ることが できるので、突然変異誘発物質による時計遺 伝子の分離も効率に行えるものと期待できる。 しかし、問題はリズムの測定に関することで、遊 泳行動ではそれほど明瞭なリズムが得られな い。米国で、ゼブ、ラフイツシュを用いた時計遺伝 子の分離が計画されているが、この点の克服 が成功への分かれ道である。 時計遺伝子は、ショウジョウパエの perや tirneless、アカバンカビのj匂など振動の発現に 直接組み込まれていると考えられる遺伝子であ るが、脊椎動物でこれに該当する遺伝子は見 つかっていない。しかし、概日リズムに影響する 遺伝子は多数存在する。従って、本稿では、こ れらの遺伝子を概日リズム関連遺伝子としてま とめた。 時計遺伝子へのアプローチ 突然変異により表れた表現型から、古典的メン テ、ル遺伝に基づ、いた解析により遺伝子を同定 することは、遺伝学の基本的手法である。これ をForwardgeneticsと呼んでし、る。一方、遺伝 子工学や細胞工学の進歩に伴い、遺伝子を直 接操作することができるようになり、遺伝子の働 きや発現を変化させて表現型への影響を見ょ うとするいわゆるR巴verseGeneticsと呼ばれる手 法が盛んに用いられるようになった。遺伝子タ ーゲーッテイング、やアンチセンスDNA法などがこ れに当たる。また、概日リズムの基本的性質で ある、周期の温度補償性、光による位相反応 性、周期が約24時間で持続する自律性などは 全ての生物に共通しているが、このような時計 の生理学的相向性から、概日リズム発現の分 子機構に相向性が存在するものと考え、今まで にクローニング.された時計遺伝子との相同遺伝 子を検索する試みが行われている。これら以外 30一にも、 DifferentialDisplay法により概日リズムを 示す
m
R1サAを検出し遺伝子にアプローチする 方法などが行なわれている。 Forward Genetics Forward Geneticsはクラッシックな手法で、あるが、 最 近 、 SSLP (simple sequence length polymorphism)など、の DNA多型マーカーが多 数マッヒ。ング(マウスで約 8000のマーカーがマ ツヒ。ングされている)され、また、マウスの種間・ 亜種間交配を利用して詳細な連鎖解析が可能 になるなどの連鎖解析技術の進歩やポジ、ンョ ナノレクローニング‘技術の進歩、さらに、マウスデ ータベースの充実などにより、ネオクラッシック と呼ばれる様に ForwardGeneticsの進展には 著ししものがある。 ForwardGeneticsを用いた 時計遺伝子へのアプローチは、まず、概日リズ ムの突然変異を見いだすことからはじまるが、 現在までに得られた突然変異遺伝子は、化学 変異原物質 (ENU:N・エチノレ・ニトロソ尿素など) を用いて人為的に誘発したものと、自然発症し たものとに分けることができる。前者には、マウ スの Clock(2)、Whl(3)があり染色体上へのマ ッヒ。ング.が完了している。Clockは半優性型の 遺伝をし、ヘテロ接合体では周期が 24時間よ り長く(野生型は 24時間より短し、)、ホモ接合体 では最初 27・28時間の極端に長い周期を示し た後リズムが消失する。 Whlも同様に半優性遺 伝子で、周期が 24時間より長くなる。また、この 突然変異マウスは回転行動などの異常行動を 示し、さらに光に対する反応性にも異常が認め られる。自然発症した突然変異では、ハムスタ ーで、発見されたtau突然変異遺伝子がある(
4
)
。 これは哨乳類で最初に発見された概日リズム 突然変異遺伝子で、野生型のハムスターの周 期はほぼ 24時間に近いが、この遺伝子をヘテ ロ接合体で、持っと周期が 22時間となり、ホモ接 合体では 20時間となる。ωu突然変異ハムスタ ーは、概日リズムの生理機構解明のために利 用され成果をあげているが、マウスのような遺 伝学的手法が使えないため、今のところ遺伝 子クローニングなど、への研究の進展はない。 ForwardGeneticsを使ったもう一つのアプロー チは、既存の系統を使った QTL(Quantitative traitlocus)解析である。 QTL法は、量的形質に 関連する複数の遺伝子座をマツヒ。ング‘する方 法として新しく登場した(5)。一般に、行動など の形質は複数の遺伝子が関与する量的形質と してとらえられるが、従来は、このような複数の 遺伝子が関与する形質を遺伝子レベルで解析 することが閤難で、あった。しかし、最近の分子 遺伝学的技術の向上に伴い、高密度な遺伝子 地図が作出されたことやデータ処理における 統計方法の改良などにより、マウスで QTL解 析 を行うことが可能となった。 QTL解析を行った 研究はまだわずかであるが、色々な系統を用 いた QTL解析により、時計遺伝子が存在する 複数の候補遺伝子座領域が明らかになってく るであろう。本稿では、 QTL解析に必要な情報 として概日リズムに関する遺伝的差について報 告した論文も含めた。 Reverse Genetics 特定の遺伝子の機能を欠失させたり、過剰発 現させたりして遺伝子の機能を個体レベルで、 解析しようとする ReverseGen巴ttCSは、遺伝子 産物の生体内での機能を解析する有効な手段 として広く用いられている。概日リズムに関して も、特定の遺伝子産物を欠失させるノックアウト マウスを用いた研究がいくつかの研究室で行 なわれているが、発表されているものは多くな い。この様な、ジーンターゲ‘ッティング‘法は、特定 の機能分子の生体内での役割を探るうえで有 効な手段となることは間違いないが、一方で、、 せっかく作っても他の遺伝子が機能を代償して しまうなどの理由で、表現型が野生型と変わら ないこともよくあると言われている。高等動物の 概日リズムに関しては、今のところ時計遺伝子 可EA q Jが分かっていないが、候補遺伝子が見つかれ ば、原因遺伝子と見極めるために行う rescue実 験として重要である。 相 同 遺 伝 子 の 検 索 今まで、にクローニングされている時計遺伝子は、 ショウジョウパエのper、timeless、アラピドプシス のtocとアカバンカビのjトq，シアノバクテリアの 三つの ORF(D，E，円であるが、これらの聞には 相向性が見られない。高等動物では、歯歯類 において相向性遺伝子の検索をper遺伝子に ついて調べた報告がしてつかある。 振 動 体 組 織 に お け る 時 計 関 連 遺 伝 子 脊椎動物の概日系は生物時計本体である振 動体と、外界からの情報を振動体に伝える入 力系、振動体の時間情報を様々な生理リズム に発現する出力系に分けることができる。振動 体は、種によっても異なるが、一般に、網膜、 松果体、視交差上核に存在すると言われてい る。本稿では、これらの組織について、概日リ ズムに関連する遺伝子や遺伝子発現などを扱 ったものをそれぞれの機能分子ごとにまとめ た。 for circadian behavior. Science 264 :719 -725
3.PickardGE， SollarsPJ， RinchikEM， Nolan PM， 8ucan M (1995) Mutagenesis and behavioralscreeningfor altered circadian activity identifies the mouse mut却し Wheels.8rain Res 705:255-266 4.Ralph MR and Menaker M(1988) A Mutation of the circadian system in golden hamsters Science241: 1225・1227 5.Crabbe JC， Belknap JK， Buck KJ (1994) Genetic animalmodels of alchoholand drugabuse. Science 264: 1715-1723
A
F
o
r
w
a
r
d
G
e
n
e
t
i
c
s
1
.
遺伝的差(系統差)
Mouse1.Abe H， Kida M， Ts吋iK， and Mano T (1989) Fe巴dingcycles entraincircadian rhythms of locomotoractivityinCS mice but not in C578L16J mice. Physiol 8ehav 45:397・ 401 2. 8eau J (1988) Mise enevidencedecorrelats polygeniques des caracteristiques du rythme de I'activite chez un Mamrnifere
文献
Etude 必de d由巴u山x
l匂ii氾
gn問ee凶s d化e s叩ou町山r吋i 1.0kazakiY
， Oku山IIzumiH， Ohsumi T， Nomura consanquinesC578L168y巴et8ALBI必cBy0， T討<ada S， Kamiya M， Sasaki N， C R Adad Sci307:37-40
Matsuda Y， Nishimura M， Tagaya 0， 3.Castellano CS， Puglisi-Allegra S， Renzi P， Muramatsu M， Hayashizaki Y (1996)A OliverioA (1985)Genetic differences in genetic linkage map of the Syrian hamster daily rhythms of pain sensitivity in mice. and localization of cardiomyopathy locus Pharmacol 8iochem 8ehav 23:91-92 on chromosome 9qa2.トbl using RLGS 4. Connolly MS， Lynch C8 (1981)Circadian spot-mapping. Nature Genetics 13目87-90 variation of strain differences in body 2.Vitatema M H， King DP， Chang A・M， temperature and activity in mice. Physiol
Kornhauser JM， Lowrey PL， McDonald 8ehav 27: 1045-1049
JD， Dove WF， Pinto LH， Turek FW， 5. Connolly MS， Lynch C8 (1983) Classical Takahashi JS(1994)Mutagenesis and genetic analysis of circadian body mapping of a mouse gene， C/ock， Essential temperature rhythms in mice. 8ehav
-Genetics13:49ト500 two inbredstrain of mice. Behav Genet 6. Ebihara S， TsujiK， Kondo K (1978) Strain 17:37・51 differencesof themouse's free-running 15. Kempf E， Mandel P， Oliverio A， Puglisi -circadianrhythm incontinuousdarkness. Allegra S (1982) Circadian variations of Physiol Behav 20・795-799 noradrenaline， 5-hydroxytryptamin巴 and 7. Ebihara S， Ts吋iK (1976) Straindifferences dopamine in sp巴cific brain areas of in the mouse'swheel・runningbehavior. C57BLl6 and BALB/c mice.BrainRes 1apanese Psychological Research 18:20・29 232:472-478
8.Ebihara S， TsujiK (1980) Entrainment of the 16. Lassalle 1M， Le Pape G (1978)Locomotor circadianactivityrhythm to the lightcycle: activity of two inbredstrains of mice ina effectiveIight intensityfor a Zeitgeberin seminatural and a breeding cage the retinal degenerateC3H mouse andthe environment.Behav Genet 8:37ト376 normalC57BL mouse. PhysiolBehav 17. LucasLA， EleftheriouBE (1980) Circadian 24:523・527 variationinconcentrations of testosterone 9. Ebihara S， Goto M， Oshima 1 (1988) The in the plasma of male mice:A differenc巴
phase-shiftingeffects of pentobarbitalon between BALB/cBy and C57BLl6By the circadian rhythm oflocomotor activity inbredstrains.1 Endocrinol 87
:
3
7-46 inthe mouse: straindifferences. BrainRes 18. Malorni W， Oliverio A， Bovet 0 (1975) 454:404-407 Analuse genetiquedu rhthme d'activite 10. Ebihara S， Goto M， Oshima 1 (1988) circadien chezla Souris. C.R.Acad.Sc.ParisDifferentresponses of thecircadiansystem 281: 1479-1484
to GABA-active drugs in two strains of 19.Peleg L， Nesbitt M N， Ashkenazi IE(1982) mice. 1 Biol Rhythms 3:357-364 A strain differencein thedaily rhythm of 11.GilliamD M， Collins A (1983) Circadian glyceraldehyde・3・phosphate
叩dgeneticinfluences on tissuesensitivity dehydrogenase activityinthemouse. 1 and sleeptimeto ethanolinLS and SS Comp Physiol A 148: 137・142
mice. PhysiolBehav18:803・808 20. PossidenteB， Hegmann 1P (1980) Circadian 12. Goto M， Oshima 1， Tomita T， Ebihara S complexes: Circadian rhythms under (1989) Melatonincontent of the pineal common gene control.1 Comp Physiol B gland indifferent mouse strains. 1 Pineal 139:121・125
Res 7:195・204 21.Possidente B， Hegmann 1P (1982) Gene 13. Goto M， Ebihara S (1990) The influence of differencesmodifシAschoffsrule in mice.
different Iight intensities on pineal PhysiolBehav 28・199-200
melatonincontent inthe retinaldegenerate 22. PossidenteB， Hegmann 1P， Carlson L， Elder C3H mouse and the normalCBA mouse. B (1982) Pigmentmutationsassociated Neurosci Lett 108:267-272 with altered circadianrhythms in mice. 14. Hotz M M， Connolly MS， Lynch CB (1987) Physiol Behav 28:389・392
Adaptation to daily meal・timingandits 23. Rosenwasser A M (1990)Circadian activity effect on circadian temperature rhythms in rhythms inBALB/c mice: A weakly
coupled circadiansystem?J Interdiscipl CycleRes 21:91・96 24. Roussel B， Turrillot P， Kitahama K (1984) Effect of ambient temperatureon the sleep -w討<ingcycle in two strains of mice. Brain Res 294:67-73 25. Schwartz WJ and Zimmerman P (1990) Circadiantimekeeping inBALB/c and C57BLl6 inbred mouse strains. Neurosci 10; 3685・3694 26. Sothern RB， Halberg F， Nelson W (1979) Strain-difference in circadian murin巴 chronotol巴ranceto the antidepressantdrug nomifensine. Chronobiologia 6:397-404 27. Symons JP (1973) Wheel-running activity during ad lib and food-deprivation conditions in four inbred mouse strains. Bull Psychonom Soc 1 :78-80 28. Tsuji K， Ebihara S， Ohkouchi 0 (1982) Straindifferencesin drinking and eating activitiesof theinbredmice. Tohoku Psychologica Folia 41: 147-157 29. Wax TM (1977) Effects of age， strain， and illumination intensity on activity and selι selection oflight-dark schedules in mice. J Comp Physiol Psychol 91 :51・62 ED (1996) Circadian timekeeping in hyperactiveandhypertensiveinbredrat strains. Am J Physiol271:R787-796 34. Scheuch GC， Silver J (1982) Ontogeny of the suprachiasmatic nucleus ingenetically anophthalmic mice: anatomical and behavioralstudies.InMelatoninRhythm Generating System (D.C.Klein ed.) pp 20・ 41， Karger， Basel 35. Webb SM， Champney TH， Lewinski AK， Reiter RJ (1985)Photoreceptor damage and ey巴 pigmentation: Influence on‘ sensitivity ofrat pineal N-acetyltransfl巴rase activi匂Iandmelatonin levelstolightat night.Neuroendocrinol 40:205・209 Hamster 36. Pohl H (1983) Strain differences in responses of the circadian system toIight in the Syrian hamster. Experientia 39:372胴 374 37. Puchalski W， Lynch GR (1991) Circadian characteristics of
町u
ngarian hamsters: Effectsof photoperiodic pretreatment and artificial selection. Am J Physiol 261 :R670-R676 Rat 2.QTL解析
30. Bauer MS (1990) Intensity and precision of 38. Hofstetter JR， Mayeda AR， Possidente B， circadian wheel running in threeoutbred NurnbergerJI(1995) Quantitative trait loci rat strains. Physiol Behav 47:397-401 (QTL) for circadian rhythms oflocomotor 31.Buttner 0， Wollnik F (1984) Strain- activityinmice. Behav Genetics 25:545司 differentiated circadian and ultradian 556 rhythmsin locomotoractivity ofthe 39. Mayeda AR， Hofstetter JR， Bellくnapn
く， laboratory rat.Behav Genet 14:137・152 Nurnberger 11 Jr (1996) Hypothetical 32. Rosenwasser A M (1993) Circadian drinking quantitative trait loci (QTL) for circadian rhythms in SHR and WKY rats: Effects of period oflocomotoractivity in CXB increasingIight intensity. Physiol Behav recombinant inbred strain. Behav Genetics 53:1035-1041 26・505-511 33. Rosenwasser A M，
Pellowski M W，
Hendley 34-3.
突然変異
TAUMUTANT
HAMSTER 40. 8iello SM and MrosovskyN (1996) Phas巴 response curves to neuropeptide Y in th巴 wi1dtype and tau mutant hamsters.J 8iol Rhythms 11 :27・34 41.Grace MS， Wang LA， Pickard GE， 8esharse JC， Menaker M (1996) The lau mutation shortens the period of rhythmic photoreceptoroutersegment diskshedding in the hamst巴r.8rain Res 735:93・100 42. Grosse J， Loudon ASI and Hastings M H(1995) 8ehavioural and cellu1ar responses to1ightof the circadiansystem of/au mutant and wild-type syrianhamsters Neurosci65:587-597
43. Hurd M W， Zimmerman KA， Lehmanル刑， Ra1ph M R (1995)Circadian locomotor rhythms in aged hamsters following suprachiasmatic transp1ant.Am J Physiol 38: R958司R968 44. Menは巴rM and Rafinetti R (1993) The /au mutation in golden hamst巴rs.InMolecular Genetics of 8iologica1 Rhythms (ed. M.Young) pp.255・269，Dekker， New York
45. Mrosovsky N， Sa1mon PA， Men必ωrM， and Ralph M R (1992) Non-photic phase shifting inhamsterc10ck mutants. J 8iol Rhythms 7:41-49 46. Ralph M R， Foster RG， Davis FC， Menaker M (1990) Transp1anted suprachiasmatic nuc1eus determines circadian period Science 247:975-978 47. RalphM R and Menaker M(1988) A mutation ofthe circadian system in golden hamsters. Sci巴nce241:1225-1227 48. Sc訂brough K， Tur巴k FW (1996) Quantitativediffl巴rencesin the circadian rhythm of locomotor activity and vasopressin and vasoactive intestinal peptide gene expression in the suprachiasmaticnuc1eus oftaumutant compared to wildtype hamsters. 8rain Res 736:251-259 49. Shimomura K， andMenaker M (1994) Light induced phase shifts in tau mutant hamsters.J 8iolRhythms 9:97・110 50. Stirland JA， GrosseJ， Loudon ASI， Hastings MI-I， Maywood ES (1995) Gonadal responses of the male tau mutant syrian hamster to short-day-lik巴 programm巴d infusions ofmelatonin. 8iolof Reprod 53:361-367 51. StirlandJA， I-IastingsM H， Loudon ASI， Maywood ES (1996) The tau mutation in thesyrian hamster alters the photoperiodic responsiveness of thegonadal axis to melatonin signal frequency. Endocrinol 137・2183-2186
MOUSE CLOCK GENE
52. FlorezJC， TakahashiJS(1995) The circadian c10ck -from molecules to behaviour.Ann Med 27・481-490 53. MenはerM， T討(ahぉhiJS (1995) Genetic analysis of the circadian syst巴m of mammals - prope凶es and prospects. Seminars in the Neurosciences 7 :61-70 54. Takahashi JS (1995) Molecular neurobiologyand genetics of circadian rhythms in mammals. (Review) Annu Rev ofNeurosci 18:531-553 55. TakahashiJS， Hoffman M (1995) Molecular biological c1ocks. Am Sci 83: 158-165 56. TakahashiJS， Pinto LH， Vitatema M H (1994) Forward and reverse genetic approachesto behavior in the mouse. Science 264 : 1724-1733 57. Turek FW， Pinto LH， Vitatema M H， Penev E u q J
PD， Zee PC， Takahashi JS (1995) transgenic hypertensive rats. Hypertension Pharmacological and genetic approaches 22:97・101 for the study ofcircadianrhythms in 64. Lemmer B， Witte K， Makabe T (1994) mammals. (Review) Frontiers in Effectsofenalaprilaton circadian profiles Neuroendocrinology 16: 191-223 in blood pressure and heart rate of 58. Vitaterna M H， King DP， Chang A-M， spontaneouslyand transgenic hypertensive
Kornhauser JM， Lowrey PL， McDonald rats. J Cardiovasc Pharm 23:311-314
JD， Dove WF， Pinto LH， Turek FW， 65. SollarsPJ， Ryan A， Pickard GE (1996) Takahashi JS (1994) Mutagenesis and Altered circadian rhythmicity in th巴 mapping of a mouse gene， Clock， Essential Wocko mouse， a hyperactive transgenic
forcircadian behavior. Science 264 :719- mutant.Neuroreport 7: 1245・1248
725 66. Tober 1， Gaus SE， Deboer T， Ach巴rmannP， Fischer M， RUicke T， Moser M， Oesch B，
Other Genes McBride PA & Manson JC (1996) Altered 59. Norlan PM， Sollars PJ， Bohne BA， Ew巴ns circadian activityrhythms andsleep in W J， Pickard GE， Bucan M (1995) mice devoid of prion protein. Nature Heterozygosity mapping of partially 380:639・642 congenic lines: Mapping ofa semi- 2.アンチセンス核酸 dominant neurological mutation， wheels 67. Gannon RL， Rea M A (1994) In situ (Whf)， on mouse chromosome 4.Genetics 140:245-254 60.Pickard GE， Sollars PJ， Rinchik EM， Nolan PM， Bucan M (1995)Mutagenesis and behavioralscreeningforaltered circadian activityidentifies the mous巴 mutant， Wheels.Brain Res 705:255-266 B Reverse Genetics 1.トランスジェニック，ジーンターゲッティング 61.GroblewskiT A， Nun巴z AA， Gold R恥f (1981)Circadian rhythms invasopressin -d巴ficientrats. Brain Res Bull 6・125・130 62. Honrado GI， Johnson RS， Golombek DA，
Spiegelman B M， Papioannou VE， Ralph M R (1996)The circadian system ofc拘s deficient mice. J Comp Physiol A 178:563 -570 63. Lemmer B， Mattes A， Bohm M (1993) Circadian blood pressure variation in hybridization of antisense mRNA oligonuc1eotidesfor AMPA， NMDA and metabotropicglutamaterec巴ptorsubtypes in the ratsuprachiasmaticnucleus at different phases of the circadian cycle. Mol Brain Res 23:338-344 68. ScarbroughK， Harney JP， Rosew巴11 KL， Wise PM (1996) Acute effectof antisense antagonism of a single peptide neuro -transmitterin the circadian clock. Mol 8rain Res 37:21-31 69. Wollnik F， Brysch W， Uhlmann E， Gillardon F， 8ravo R， Zimmermann M， Schlingensiepen KH， Herdegen T (1995) 810ck of c-Fos and JunB expression by antisenseoligonucleotides inhibits light -induced phaseshiftsof the mammalian circadian clock.EurJ Neurosci 7:388-393 C
相同遺伝子の検索
n o q d70.8enshlomo R， Ritte U， Nevo E (1996) PINEAL AND EYE Circadianrhythm and the perACNGGN Photopigment
repeat in the mole rat， Spalαx Ehrenbergi. 78.Argamaso SM， Froehlich AC， McCall M A，
8ehav Genetics26: 177・184 Nevo E， Provencio1， Foster RG (1995) 71. Ishida N( 1995) Molecular biological Photopigments and circadiansystems of
approachto the circadian clock mechanism. vertebrates.8iophys Chem 56・3・11
(Review)Neurosci Res 23:231・240 79. Foster RG， Provencio1， Hudson 0， Fisk S， 72. IshidaN， Matsui M， Nishimatsu SI， De Grip W， Menaker M (1991)Circadian
Murakami K， Mitsui Y (1994)Molecular photoreception in the retinallydegenerate cloningof a gene undercontrol of the mous巴(rd/rd)J Comp Physiol A 169:39・
circadian clock and light in the rodent SCN. 50
Mol 8rain Res 26: 197・206 80. Kawamura S， Yokoyama S (1996) 73. Ishida N， Nishimatsu SI， Matsui M， Mitsui Molecular characterization of th巴pigeon
Y， Nohno T， Shibata N， Noji S (1994) P・opsingene. Gene 182:213-214
Diumal regulation of per repeat family in 81.Max M， McKinnon PJ， Seidenman KJ，
the suprachiasmaticnucleus of ratbrain. 8arr巴ttRK， Applebury M L， Takahashi JS，
Neurosci 8iobehav Rev 18:571-577 Margolskee RF (1995)Pinealopsin: A
74. Ishida N， Nishimatsu S， Saida K and Mitsui nonvisual opsinexpressed inchick pineal Y (1988)Mouse hexamer repeat sequences Science267: 1502・1506
homologoustotheDrosophilaperiodgene. 82.Okano T， Yoshizawa T， Fukada Y (1994) NucleicAcid Res 16:3581 Pinopsin isa chickenpineal photoreceptiv巴 75.Ishida N， N句iS， Ono K， Koyama E， molecule. Nature372:94-97
Nohono T， Taniguti S， Tokunaga A， F吋ii 83.Possidents 8， Hegmann JP， Carlson L， Elder T and Mitsui Y (1991)Diurnal regulation 8 (1982)Pigment mutationsassociated ofper repeatmRNA in the suprachiasmatic with altered circadian rhythms in mice.
nucelus in rat brain. Neurosci Lett Physiol 8ehav 28:389・392 122・113-116 84.Provencio1， FosterRG (1995)Circadian 76. Matsui M， Mitsui Y， IshidaN (1993) rhythms in mice canberegulated by Circadian regulation of per repeat mRNA photoreceptors with cone・like charac -in the suprachiasmaticnucleus ofrat brain. teristics.8rain Res 694:183-190 Neurosci Le
ロ
163・189・192 85.Y oshimura T， EbiharaS (1996)Spectral 77. RosewellKL， Siwicki KK， Wise PM (1994) sensitivity of photoreceptorsmediating A period (per)ーlikeproteinexhibits daily phase-shifts of circadian rhythms in rhythmicity in thesuprachiasmatic nuclei retinallydegenerateC8A/J (rd/rd)and oftherat. 8rain Res 659:23ト236 normalC8A介~(+/+)mice. J Comp PhysiolA 178:797-802
D
振動体組織における時計関連遺伝子
- 37 86. Yoshimura T， Nishio M， Goto M， Ebihara S (1994)Differencesincircadianphoto -sensitivity between retinally degenerateCBNJ
mice (rd/rd)and normalCBA介J mice (+/+). J Biol Rhythms 9:5ト60 87. VitaternaM H， Wu JC， Turek FK， Pinto LH (1993)Reduced Iightsensitivity of the circadianc10ck ina hypopigmented mouse mutant.Exp BrainRes 95:436・442 CREM 88. FoulkesNS， Borjigin J， Snyder SH， Sassone-Corsi P (1996) Transcriptional control of circadian hormone synthesis viathe CREM feedbackloop. ProcNatl Acad Sci USA 93:14140・14145
89. FoulkesNS， Duval G， Sassone-Corsi P (1996) Adaptiveinducibilityof CREM as
transcriptional memory of circadian
rhythms. Nature 381 :83司85
90. Lalli E， Lee JS， Lamas M， Tamai K，
Zazopoulos E， Natel F， Penna L， Foukes NS， Saおsso叩n巴-Cor巾ss幻iP (1996)The nuclear respons巴tωocAMP: Role oftranscription factor CREM. PhilosophicalTransastions ofthe Royal Society of London B Biological Sciences 351・201・209 91. Molina CA， Foulkes NS， Lalli E， Sassone -Corsi P (1993)Inducibilityand negative autoregulationof CREM: An alternative promoterdirectsthe expression ofICER， an earlyresponse repressor.Cell 75 :875・ 886 92. Sassone-Corsi P (1994) Rhythmic transcription and autoregulatoryloops: Winding up the biological c1ock. Cell 78:361・364 93. Stele JH， Foulkes NS， Molina CA， Simonneaux V， PeVet P， Sassone-Corsi P (1993) Adren巴rgicsignalsdirectrhythmic expression oftranscriptional repressor CREM in the pineal gland. Nature 365:314-320 94. TakahashiJS(1993) Circadianc10cks
a
la CREM. Naωre 365:299-300 Fra-2 95.Balor R， KleinDC (1995) Circadian expression of transcription factor Fra-2 in th巴 rat pineal gland. J Biol Chem 270:27319-27325 Tryptophan Hydroxylase 96. Besancon ，R Simonneaux V， JouvetA， Belin MF， Fevre・Montange M， (1996) Nycthemeral expression of tryptophan hydroxylase mRNAs in theratpinealgland. Mol Brain Res 40:136-138 97. FlorezJC， S巴idenman KJ， BarrettRK， Sangoram A M， Takahashi JS (1996) Molecular c10ning of chick pineal tryptophan hydroxylase and circadian oscillationof its mRNA levels. Mol Brain Res 42:25-30 98. FlorezJC， T泊cahashiJS(1996)Regulation of tryptophan hydroxylase by cyclic AMP， calcium， norepinephrine， and light in cultured chick pineal cells.J ~、Jeurochem 67:242-250 99. Green C， BesharseJC (1994)Tryptophan hydroxylaseexpression is regulated by a circadianc10ck in Xenopus laevisretina. J Neuroch巴m62:2420・2428 100. Green CB， Cahill G M， Besharse JC (1995) Regulation of tryptophan hydroxylase expression by a retinal circadian oscillator in vitro. BrainRes 677:283-290 101. Green CB and Besharse JC (1996) Tryptophan hydroxylase mRNA levels are regulated by the circadian clock， temperature， and cAMP inchick pineal cells.Brain Res 738:1-7Melatonin (NAT， Me1-R)
102. BernardM， KI巴in DC， Zatz M (1997)
0
0
つ
Chickpinealc10ck regulatesserotonin N・ S (1994) The locuscontrollingpineal
acet)ぺtransferasemRNA rhythm inculture. serotoninN・acetyltransferaseactivity (Nat
-ProcNatlAcad Sci USA 94:304・309 2)is locatedon mouse chromosome 11
103. Borjigin J， Wang M M， Snyder SH (1995) Mol BrainRes 21:349-354
Diuma1 variation in mRNA encoding 111.Klein DC， Roseboom PH， Coon SL (1996)
serotonin N-acety1transfc巴rase in pineal New light isshining on the me1atonin
gland. Naωre 378:783・785 rhythm enzyme: The first postcloningview
104. Coon SL， Mazuruk K， RodriguezIR Trends in endocrinol and metabo1ism
(1996) The human serotonin N・ 7:106・112
f
acety1transferase gene (AANA T): Structure， 112. Masson-PevetM， BianchiL， Pevet P
chromosoma1 1ocalization， and tissue (1996) Circadianphotic regulation of
expression. Genomics 34:76必4 melatonin receptor density in rat
105.Coon SL， Roseboom PH， Baler R， Weller suprachiasmatic nucl巴i:Comparison with
JL， Namboodiri MAA， Koonin EV， K1ein light inductionoffos-related protein. J
DC (1995) Pineal serotonin N- Neurosci Res 43:632・637
acety1transferase: Expression c10ning and 113. Maywood ES， BittmanEL， Eb1ing FJP，
mo1ecu1ar analysis. Science 270:1681・ BarrettP， Morgan P， HastingsM H (1995)
1683 Regional distribution ofiodome1atonin
106.Ebihara S， Marks T， Hudson DJ， Menak巴r bindingsites withinthesuprachiasmatic
M (1986) Genetic contro1 ofme1atonin nucleusoftheSyrianhamsterand the
synthesis in the pinealgland of th巴mouse. Siberian hamster. J Neuroendocrino1
Sci巴nce231:491-493 7:215-223
107. Ebisawa T， Deguchi T (1991) Structure 114. Park HT， Be討(SY， Kim BS， Kim JB， Kim
and restriction fragment length JJ (1996) Development expression of po1ymorphism of genes forhuman Iiver 'RZR-bet
，
a
a putative nuclear-me1atonin ary1amineN-acety1transferases.Biochem receptor' mRNA in thesuprachiasmatic Biophysica1 Res Communicat 177: 1252- nucleusoftherat.Neurosci Lett217:17-20 〆 1257 115. Recio J， Pevet P， Masson-Pevet M (1996) 108. Ebisawa T， SasakiY， Deguchi T (1995) Seroton巴rgic modulation of photicallyComp1ementary DNAs fortwo ary1amine induced increase in me1atonin rec巴ptor
N-acetyltransferases withidentical5' non- densityand Fos immunoreactivity in the
coding regions合omrat pinealgrand. EurJ suprachiasmatic nuclei of the rat. J
Biochem 228:129-137 NeuroendocrinoI8:839-845
109. Ebisawa T， SureshK， Michae1 R (1994) 116. Reppert SM， Weaver DR， Ebisawa T
Expression cloning of a high-affinity (1994) Cloning andcharacterizationof a
melatonin receptorfrom Xenopus dermal mammalian me1atonin receptor that
melanophores. Proc Natl Acad Sci USA mediates reproductive and circadian
91:6133-6137 responses. Neuron 13:1177・1185
110. Goto M， Oshima 1， Hasegawa M， Ebihara 117. Roca AL， Godson C， Weaver DR， Reppe口
ハ 日
内
ベ
SM (1996)Structure， characterization， and expression of thegene encoding themouse
Mel-I a melatoninreceptor. Endocrinol
137:3469-3477
118.Roseboom PH， Coon SL， BalerR， McCune
SK， WellerJL， Klein DC (1996)Melatonin synthesis: Analysis of themore than150・ foldnocturnal increase inserotonin N-acetyltransferase messenger ribonucleic acid in the ratpinealgland. Endocrinol 137:3033-3044 119.Slaugenhaupt SA， Roca AL， Liebert CM， AltherrM R， GusellaJF， Reppert SM
(1995)Mapping of the gene for the Mell a -melatonin receptor tohuman chromosome 4 (MTNRla) and mouse chromosome 8 (Mtnrla). Genomics 27:355・357
120.Weaver DR， Liu C， ReppertSM (1996)
Natures knockout -The Mel (1b)receptor isnot necessaryforreproductiveand circadian responses to melatonin in siberian hamsters. Mol Endocrinol 10:1478・1487 その他 121.Gauer F， Kedzierski W， Craft C M (1995) Identificationsof circadian gene expression in therat pinealgland and retinaby mRNA differentialdisplay. Neurosci Lett187:69・ 73 122.Grechez-Cassiau A， Greve P， Guerlotte J， CollinJP， Voisin P (1995)Hydroxyindole -O-m巴thyltransferasegene expressioninthe pineal gland of chicken embryo Development of messengerRNA levels andregulationby serum. Dev Brain Res 88:204-211
123.Green CB and Besharse JC (1996)Use of a
highstringencydifferential displayscreen foridentificationof retinal mRNAs that are regulated by a circadianclock. Mol Brain Res 37・157-165 124. Green CB， Besharse JC (1996) Identification of a novel vertebrate circadian clock-regulated gene encoding the protein nocturnin.Proc Natl Acad Sci USA 93:14884-14888 125.Tzavara ET， PouilleY， Defer N， Hanoune J (1996)Diurnal variation of theadenylyl cyclas巴ザpe1 in the ratpinealgland. Proc Natl Acad Sci USA 93:11208-11212 SUPRACHIASMATIC NUCLEUS CREM 126.Ginty 00， Kornhauser JM， Thompson M A， Bading H， Mayo KE， Takahashi JS， Greenberg ME (1993) Regulation of CREB phosphorylation in th巴 suprachiasmatic nucleus by lightand a circadianclock. Sci巴nce260・238-241 127.Stehle JH， Pfeffer M， Kuehn R， Korf H W (1996) Light-induced expression of transcription factorICER (inducible cAMP early repressor) inratsuprachiasmatic nucleusin phase-restricted. Neurosci Lett 217:169・172 FOS，jUN
128.Abe H， Honma S， Shinohara K， Honma KI
(1996)Substance P receptorregulates the photic induction of fos-related protein in the suprachiasmaticnucleusof the Syrian
hamster.Brain Res 708:135開142
129.Abe H， Honma S， Shinohara K， Honma KI
(1995)Circadianmodulation in photic inductionof Fos・likeimmunoreactivity in thesuprachiasmaticnucleuscells of diurnal chipmunk， Eutamias asiaticus.J Comp PhysiolA 176: 159・167 130.Abe H， Rusak B， RobertsonHA (1991) -40ー
Photicinductionof Fos protein inthe suprachiasmaticnucleus is inhibited by the NMDA receptor antagonist MK-80 1. NeurosciLett127:9-12
131.Abe H， Rusak B， RobertsonHA (1992) NMDA and non-NMDA receptor
antagonistsinhibit photic inductionof Fos protein in the hamstersuprachiasmatic nucl巴us.Brain Res BulJ28:831-835 132. Bennett M R， Aronin N， Schwartz WJ (1996)ln vitrostimulationof c-fos protein expressionin thesuprachiasmaticnucleus ofhypothalamicslices. Mol BrainRes 42:140-144 133. Boissin-AgasseL， BlanchardJM， EscotC， Fuminier F， Roch G， BoissinJ (1996) Photicregulationofc拘sgene expresslOn inthe suprachiasmaticnucleusand the circadianrhythm of photosensitivity inth巴 mink.Mol BrainRes 37:21-31 134.Cai AH， Wise PM (1996) Age-related
changesin light-induced jun-B and jun-D expression- Effi巴cts of transplantation of fetal tissuecontainingthesuprachiasmatic nucleus. J Biol Ryhthms 11:284・290 135. Earnest DJ， ladarola M， Yeh 1-11-1， Olschowka JA (1990) Photicregulationof c
ゾ
o
s
expressionin neuralcomponents governingtheentrainment of circadian rhythms. Exp Neurol 109:353・361 136. Guido恥1E，Goguen 0， RobertsonJ-IA， Rusak B (1996) Spontaneous and light-evok巴dexpression of JunB-like protein in
the hamstersuprachiasmaticnucleus near subjective dawn. NeurosciLett217:9-12
137.Guido ME， Rusak B， RobertsonHA (1996) Spontaneouscircadianand light-induced expressionof JunB mRNA inth巴hamster suprachiasmatic nucleus. Brain Res 732:215-222 138. Kako K， Wakamatsu ，1-1lshidaN (1996) c -fos CRE-binding activity of CREB/ATF familyin theSCN isregulatedby lightbut not a circadian clock. Neurosci Le伐 216:159-162
139. Kornhauser JM， Nelson DE， Mayo KE， TakahashiJS(1990) Photic and circadian
regulationof c-fosgene expressioninthe
hamstersuprachiasmatic nucleus. Neuron 5:127-134
140.Kornhauser JM， Nelson DE， Mayo KE， TakahashiJS (1992)Regulationof jun-B
messenger RNA and AP・1activityby light and a circadianclock.Scienc巴
255:1581-1584
141.Kornhauser JM， Mayo KE， Takahashi JS
(1996)Light， immediate-early genes， and circadian rhythms (Review) Behav Genetics 26:221-240 142. Leard LE， MacDonald ES， l-IelJerJ-IC， Kilduff TS (1994) Ontogeny of photic -induced cゾ
o
s
expression in the rat suprachiasmatic nuclei. Neuroreport 5 :2683-2687 143. Menegazzi M， Carcereri De-Prati A， GrassトZucconi G (1994) Differential expressionpatternof jun B and c-juninthe rat brainduring the24・hcycle. Neurosci Lett182:295-298 144.PetersRV， Aronin N， Schwartz WJ (1994) Circadianregulationof Fos B is different fromひFos intheratsuprachiasmatic nucleus.Mol BrainRes 27:243-248 145. Rusak B， RobertsonL， Wisden W， andI-Iunt SP (1990) Lightpulses thatshift rhythms inducegene expression inth巴 suprachiasmatic 248:1237・1240 nucleus. Science -a i 必 斗 &
146. Rusak B， McNaughton L， Robertson HA， 9204
Hunt SP (1992) Circadian variation in 154. Weber ET， Gannon RL， Michel A M，
photic regulationofimmediate-earlygene GilletteM U， Rea M A (1995) Nitricoxide mRNA in ratsuprachiasmaticnucleuscells. synthase inhibitor blocks light-induced Mol BrainRes 14: 124-130 phase shifts of the circadian activity 147. Sanabria ERG， Scorza FA， BortolottoZA， rhythm， but notc拘sexpressioninthe Calderazzo LS， Cavalheiro EA (1996) suprachiasmatic nucleusof theSyrian Disruption of light-induced c-fos hamster. Brain Res 692:137・142 immunoreactivity in the suprachiasmatic Peptide etc. nucleiof chronic巴pilepticrats. Neurosci 155. Bult A， Hiestand L， Van derZ巴巴 EA， Lett 216:105・108 Lynch CB (1993) Circadianrhythms differ 148. Shiromani PJ， Schwartz WJ (1995) betweenselectedmouse lines:a model to Towards a molecularbiology ofthe study the role ofvasopressin neurons inthe circadianc10ck andsleepof mammals. suprachiasmatic nucleus. Brain Res Bull Adv Neuroimmunol 5:217・230 32:623・627
149. SilverR， Romero M T， Besmer HR， Leak R， 156. Cagampang FRA， Yang J， Nakayama Y， Nun巴zJM， Le巴s鈎a凶uI此te釘rJ (1996) Calbin刈ddinト.心- Fukuhara C， InouyeST (1994) Circadian 28K cellsin thehamsterSCN expressIight -inducedfos.Neuroreport7:1224-1228 150. TakeuchiJ， Shannon W， Aronin N， Schwartz W J (1993) Compositional change of AP-I DNA-binding proteins are regulated by light in a mammalian circadianclock.Neuron 11:825-836 151.Travnickova Z， Sumova A， Peters R， Schwartz WJ， IlInerovaH (1996) Photo -period-dependent correlation between light-induced SCN cて(osexpression and resetting of circadianphase. Am J Physiol 40:R825-R831
152. Weaver DR， Roca AL， ReppertSM (1995)
c-fosand jun-BmRNA aretransiently expressed in fetal rodent suprachiasmatic nucleus following dopaminergic stimulation.Dev Brain Res 85:293・・297 153.Weaver DR， Rivkees SA， ReppertSM (1992)D-1 dopamine rec巴ptorsactIvat巴c -fosexpressionin thefetal suprachiasmatic nuclei. Proc Natl Acad Sci USA 89:920ト vanatlOn of arginine-vasopressin messenger RNA in the ratsuprachiasmatic nucleus. Mol Brain Res 24:179・184
157. Cagampang FRA， Rattray恥久 Powell JF，
Campbell IC， Coen C W (1996) Circadian changes of glutamatedecarbozylases 65 and 67 mRNA intherat suprachiasmatic
nuclei. Neuroreport7: 1925・1928
158.Cagampang FRA， Rattray M， PowellJF，
Chong NWS， Campbell IC， Coen C W (1996)Circadianvariation of EAAC 1 glutamate transportermessenger RNA in theratsuprachiasmaticnuclei. Mol Brain Res 35: 190-196 159. Carter DA， Murphy D (1992)Nuclear mechanisms mediate rhythmicchangesin vasopressinmRNA expression inthe rat suprachiasmaticnucleus.Mol BrainRes 12:315-321 160. Chen G， van denPolAN (1996)Multiple NPY r巴ceptors coexist in pre- and postsynapticsites-inhibition of GABA n L
A
-release in isolated self-innervating SCN neurons. J Neurosci 16:7711-7724
161. Chong NWS， Cagampang FRA， Coen C W，
Campbell IC， Powell JF (1996) Rapid identification of novel genesexpressedin a circadian manner in ratsuprachiasmatic nucl巴i.Neurorepo口7・1199・1203 162. Denis P， Dussaillant M， Nordmann JP， Berod A， Saraux H， Rostene W (1993) Vasoactive intestinal peptide/peptid巴 histidine isoleucine mRNA in the eye and suprachiぉmaticnucl巴us of normal and monocularly enucleated rats. Graefe's Archive for Clinicaland Expeimental Ophthalmology 231・541・545 163. Duncan MJ， Cheng X， Heller KS (1995) Photoperiodic exposure and tim巴 ofday modulate the expression of arginine vasopressin mRNA and vasoactive intestinal peptide mRNA in the suprachiasmatic nuclei of Siberian hamsters. Mol Brain Res 32: 181-186 164. Gannon RL， Rea M A (1994)In situ hybridization of antisens巴 mRNA
oligonucleotides for AMPA， NMDA and
metabotropic glutamate receptor subtypes in the rat suprachiasmatic nucleus at different phases ofthe circadian cycle. Mol Brain Res 23 :338-344 165. Gao B， Moore RY (1996) Glutamic acid decarboxylase message isoforms in human suprachiasmatic nucleus. J BiolRhythms 11: 172-179 166. Glazer R， Gozes 1 (1994) Diumal oscillation in vasoactive intestinal peptide gene expression independent of environ -mental light entraining. Brain Res 644: 164-167 167. Inatomi T (1994) Expression of aromatic L-amino acid decarboxylase in the rat suprachiasmatic nucleus・ Immunocyto・ chemistry and in situhybridization study Nippon Ganka Gakkai Zasshi 98:749-759 168. Ishida N， Matsui M， Mitsui Y， Mishina M
(1994)Circadianexpression of NMDA receptor mRNAs， epsilon-3and zeta-1， in thesuprachiasmatic nucleus of rat brain Neurosci Lett 166・211-215
169. Kawakami F， Okamura H， Tamada Y，
Nakjima T， Ibata Y (1995) Changes in vasoactlv巴intestinalpeptide mRNA lev巴Is in the rat suprachiasmatic nucleus following p-chlorophenylalanine (PCPA) treatment under lightldark conditions Neurosci Lett 200: 171・174 170. Larsen PJ， Vrang N， Moller M， Jessop DS，
Lightman SL， Chowdrey HS， Mikkelsen JD (1994) The diumal expression of genes 巴ncoding vasopressin and vasoactive intestinal peptide within the rat supra -chiasmatic nucleus is intluenced by circulatingglucocorticoids.Mol Brain Res 27・342・346 171. Mikkelsen JD， Larsen PJ (1993) Substance P in thesuprachiasmaticnucleus of the rat: An immunohistochemical and in situ hybridizationstudy.Histochemistry 100・3・ 16 172. Mikl
∞
lesen JD， Larsen PJ， EblingFJP (1993) Distribution of N-methyl D aspa巾 te(NMDA) receptor mRNA in the ratsuprachiasmaticnucleus. Brain Res 632:329-333 173. Nishiwaki T， Okamura H， Kanemasa K， Inatomi T， Ibata Y， Fukuhara C， Inouye ST (1995) Differences of somatostatin mRNA in the rat suprachiasmatic nucleus under light-darkand constant conditions: An - 43 一analysis by in situ hybridization Neurosci Lett197:23ト234 174. Obrietan K， van den Po1 AN (1996) Neuropeptide Y depresses GABA-mediatedcalciumtransientsindeveloping suprachiasmaticnuc1eus neurons: a novel form of calcium1ong-termdepression. 1 Neurosci16:3521-3533 175.0'H訂aBF， Andretic R， Heller HC， Carter DB， Kilduff TS (1995) GABA-A， GABA-c， and NMDA receptorsubunit expression in the suprachiasmatic nuc1eus and other brainregions.Mo1 BrainRes 28:239-250
176.Okamura H， Tanaka M， Kanemasa K， Ban
Y， Inouye ST， IbataY (1995)In situ
hybridization of vgf mRNA intherat suprachiasmatic nuc1eus: Co-1ocalization with vasopressin/neurophysin and VIPIPHI Neurosci Lett189: 18ト184
177.Okamura H， Kawakami F， Tamada
Y
， Geffard M， Nishiwaki T， IbataY， 1nouye ST (1995) Circadian change ofVIP mRNA in the rat suprachiasmatic nucleus following p-chlorophenyla1anine (PCPA)treatment inconstant darkness.Mol Brain Res 29:358-364
178. Okamura H， Tanaka M， Kanemasa K， Ban
Y， InouyeST， IbataY， (1994)lnsitu hybridizationhistochemistryof vghmlf mRNA in the ratsuprachiasmaticnucleus: Co-1ocalization with vasopressin/neuro -physin and VIP/PHI. Neurosci Lett 182:181-184 179.PetersRV， ZoellerRT， Hennessey AC， Stopa EG， Anderson G， AlbersHE (1994) The control of circadianrhythmsandthe levelsof vasoactive intestinal peptide mRNA inthesuprachiasmatic nucleus are alteredinspotaneouslyhypertensive rats. BrainRes 639:217-227 180.Rivkees SA， KelleyM R (1994) Expression of a multifunctional DNA repair en勾Ime gene， apurinic/apyrimidinic endonuclease (APE; Ref-1) in the suprachiasmatic， supraoptic and paraventricular nuclei BrainRes 666:137-142 181.RivkeesSA， Weaver DR， R巴ppertSM (1993) Circadian and developmental regulation of Oct・2gene expression in the suprachiasmatic nuclei. Brain Res 598:332-336
182. Shinohara K， Honma S， Katsuno Y， Abe H，
Honma K (1995) Two distinct oscillators intheratsuprachiasmaticnucleusin vitro. Proc Natl Acad Sci USA 92・7396-7400 183. Shinohara K， InouyeST (1995) Photic informationcodedby vasoactive intestinal polypeptideand neuropeptideY.Neurosci Biobehav Rev 19:349・352 184. Sollars Pl， Pickard GE (1995) Vasoactiv巴 intestinal peptide efferent projections of the suprachiasmaticnucleusin anterior hypothalamictransplants: corre1ation with functionalrestorationof circadianbehavior Exp Neurol 136: 1・11
185. Tanaka M， Okamura H， Matsuda T，
ShigeyoshiY， HisaY， ChiharaK， IbataY (1996) Somatostatin neurons form a distinct peptidergicneurona1group inthe rat suprachiasmaticnuc1eus: A double labeling in situ hybridization study Neurosci Lett 215: 119-122 186. Takeuchi 1， Nagasaki H， Shinohara K， InouyeST (1992) A circadian rhythm of somatostatinmessenger RNA leve1s， but notof vasoactiveintestina1 po1ypeptide -peptide histidine iso1eucine messenger RNA levels inrat suprachiasmaticnucleus - 44
-Mol Brain Res 3・29-35 187. Tessonneaud A， Bonnefond C，恥10nnerieR， Viguier-MartinezM C (1995)Distribution of arginine-vasopressin and vasoactive intestinal peptide messenger RNA inthe suprachiasmaticnucleus of thesheep NeurosciLett191:5-8 188. Uhl G R， Reppert SM (1986) Suprachiasmatic nucleus vasopressin messengerRNA: circadian variationin normaland8rattlebororats. Science 232: 390-393
189.Yang J， Cagarnpang FRA， Nakayama Y，
InouyeST (1993)Vasoactiveintestinal polypeptide precursor mRNA exhibits diumalvariation in theratsuprachiasmatic nuclei. Mol 8rain Res20:259司262 190.Yang-Jing， InouyeST (1995) Studies on circadianrhythmsof SS and VIP mRNA in rat suprachiasmatic nucleus. Acta ZoologicaSinica 41 :322-326
191. Yang J， Tominaga K， Otori Y， Fukuhara C，
Tokumasu A， InouyeST (1994)Day-night variation of preprosomatostatin messenger RNA levelinthesuprachiasmaticnucleus. Mol CellNeurosci5:97-102 192.Zoeller RT， 8royles 8， Earley J， Anderson ER， AlbersHE (1992) Cellularlevels of messenger ribonucleic acids encoding vasoactiveintestinal peptide andgastrin -releasing peptide in neurons of the suprachiasmaticnucleusexhibitdistinct 24・hourrhythms. J Neuroendocrinol 4: 119-124 巳 υ A 斗 企
