2009年133巻3号3月号.indb

新 薬 紹 介 総 説

新 薬 紹 介 総 説

要約：レボブピバカインは，英国の Chiroscience 社（現 UCB社）が開発した長時間作用性の局所麻酔薬であり， ブピバカイン（ラセミ体）の S（−）異性体である．摘 出ラット脊髄後根神経細胞外電位に対する抑制作用を 指標にレボブピバカインの作用を検討した結果，ブピ バカインあるいは R（＋）異性体（R-ブピバカイン）と 同等であり，ロピバカインに比べ約 3 倍強かった．さ らに，ラットを用いた硬膜外投与および脊髄くも膜下 投与時の局所麻酔作用においても，レボブピバカイン の痛覚神経遮断作用は，ブピバカインとほぼ同等であ り，ロピバカインの約 1.5 から 2 倍強かった．一方， レボブピバカインの運動神経遮断作用は，ブピバカイ ンとほぼ同等あるいはやや弱い傾向が認められ，ロピ バカインとは，硬膜外投与時では，高濃度（1.0%）で のみ有意に強く，脊髄くも膜下投与時ではほぼ同等で あった．これらの成績はレボブピバカインの分離麻酔 作用を示唆するものであった．そこで，脊髄後根神経 細胞活動電位を伝導速度から Aβ線維，Aδ線維およ び C 線維に分離し，それぞれの活動電位に対する抑 制作用を検討した．IC₅₀値比（C/Aβあるいは Aδ/ Aβ）はいずれもブピバカイン＝ R-ブピバカイン＞ロ ピバカイン＞レボブピバカインの順であり，レボブピ バカインは触覚・圧覚を伝える線維に対する抑制作用 に比べ，痛みを伝える線維に対する抑制効果が強いこ とが示された．またレボブピバカインの安全性に関し， イヌを用いて平均痙攣誘発量の 2 倍量を投与し，痙攣 誘発後速やかに蘇生術を施し，心循環系に及ぼす影響 を比較検討した．レボブピバカイン群では全てが蘇生 し，不整脈発現に至った動物はなく，レボブピバカイ ンの痙攣発現から致死的な不整脈発現に至る危険性が 他剤に比べ低いことが示唆された．本邦において実施 されたレボブピバカインの硬膜外麻酔に関する第 II/ III相試験の結果，痛覚神経遮断の作用持続時間，動 神経遮断効果の持続時間共に，ロピバカインに比べ有 意に長く，術後鎮痛に関する第 II/III 相試験では，「覚 醒確認後 21 時間までの鎮痛薬（ペンタゾシン）の使 用量」は，レボブピバカインとロピバカインで同等で あったが，鎮痛薬を使用しなかった症例の割合はレボ ブピバカインの方が有意に高かった． はじめに  ポプスカイン®_{注の有効成分であるレボブピバカイ} ンは，英国の Chiroscience 社（現 UCB 社）が開発し た長時間作用性の局所麻酔薬であり，既存の局所麻酔 薬であるブピバカイン（ラセミ体）の S（−）異性体で ある（図 1）．  ブピバカインは，アナフィラキシーショックを生じ にくいアミド型の長時間作用性局所麻酔薬であり，作 用時間が長く神経遮断作用が強いため少ない投与量で 麻酔効果が得られ，さらに組織刺激性が少なく，知覚 神経と運動神経の分離遮断に優れることから（1，2）， 30 年以上にわたって広く世界で使用されてきた．本 邦では 1969 年よりマーカイン®_{注の商品名で販売さ} れ，硬膜外麻酔，伝達麻酔および脊椎麻酔の適応を有 しており，現在でも汎用されている局所麻酔薬の一つ である．局所麻酔薬は意識を失わせることなく効果が キーワード：長時間作用性局所麻酔薬，硬膜外麻酔，術後鎮痛，運動神経遮断作用，分離麻酔作用 丸石製薬株式会社 1）_{中央研究所，}2）_{開発部（〒538-0042 大阪市鶴見区今津中 2 丁目 2 番 18 号）}

E - mail: koji_taya@maruishi - pharm.co.jp  原稿受領日：2008 年 11 月 7 日，依頼原稿． Author: Koji Taya, Satoshi Shimizu Title: Levobupivacaine hydrochloride injection(POPSCAINE®_{): Pharmacological characteristics and clinical study result.}

長時間作用性局所麻酔薬 塩酸レボブピバカイン（注射剤ポプスカイン

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_）の

薬理学的特徴および臨床試験成績

田矢 廣司1）_{，清水  聡}2） � �� � � �_� ��_� � � � � ・��� 図 1 レボブピバカイン塩酸塩の化学構造式 JAN（日本名）：塩酸レボブピバカイン JAN（英名）：Levobupivacaine Hydrochloride

を緩和することから，大手術時や歯科領域の麻酔，術 後疼痛管理，無痛分娩および癌による慢性疼痛への適 用等，広範囲にわたって使用されている．  しかしながら，1979 年にブピバカインあるいはエ チドカインの血管内誤投与による心毒性の問題が報告 （3）されて以来，ブピバカインの，血管内誤投与時の 心毒性・中枢神経毒性が問題となってきた．広範に使 用される局所麻酔薬としては安全性の高い薬剤が望ま れており，レボブピバカインはブピバカインよりも血 管内誤投与時のリスクが低い長時間作用性局所麻酔薬 として開発された薬剤である．  レボブピバカインは 1998 年に米国および欧州で承 認申請が行われ，1999 年 8 月に米国における承認を 取得し，欧州では，1998 年 12 月にスウェーデンにお ける承認を取得した．その後，現在までに米国および 欧州諸国を含む 57 カ国で承認されている．米国およ び欧州においては，手術時麻酔（硬膜外麻酔，伝達麻 酔，浸潤麻酔，脊椎麻酔）および疼痛管理（術後鎮痛， 無痛分娩）の効能・効果で承認されている．  本邦においては 2006 年 2 月に承認申請が行われ， 2008 年 4 月に承認を取得し，ポプスカイン®_{注として，} レボブピバカインを 0.25% 含有する製剤で術後疼痛管 理，0.75% を含む製剤で硬膜外麻酔の効能・効果で承 認された．本稿ではレボブピバカインの薬理学的特長 および臨床試験成績について紹介する．  なお，本稿において，ラセミ体ブピバカインを『ブ ピバカイン』，S（−）エナンチオマーを『レボブピバカ イン』，R（＋）エナンチオマーを『R-ブピバカイン』と 記載した．また 2001 年本邦で分離遮断性の良い局所麻 酔薬として上市されたロピバカイン（アナペイン®_注） を比較対照薬として用いた． 1. レボブピバカインの薬理学的特徴 1）レボブピバカインの局所麻酔作用 ① In vitro 局所麻酔作用［ラット脊髄後根神経細胞 外活動電位に対する抑制作用］  ラットの脊髄より摘出した第四∼六腰神経後根を用 いて，細胞外活動電位に対する抑制作用を指標とし， 各種局所麻酔薬の作用を比較検討した（4）．標本を， 混合ガス（95% O2＋ 5% CO2）を通気した 36.8 ∼ 37.5 ℃の Krebs 液を約 5 mL/min の速度で灌流した．一端 を電気刺激（刺激電流：閾値の 1.2 ∼ 1.5 倍，刺激幅： 50 μ秒，刺激頻度：1 Hz）し，活動電位波形の安定を 確認した後，レボブピバカイン，ブピバカイン，R-ブピバカインおよびロピバカインそれぞれ 50 μM を 含む Krebs 液に 30 分間暴露した．薬物適用前後の各 20 波形の平均活動電位振幅（mV）を読み取り，適用 前後の平均活動電位振幅から活動電位抑制率（%）を算 出し，効力を比較した．  活動電位抑制率は，レボブピバカインで 52.58 ± 7.38%，ブピバカイン，R-ブピバカインおよびロピバ カインでは，それぞれ 56.67 ± 3.14%，60.96 ± 5.32% および 14.57 ± 6.70% であった．レボブピバカインの 抑制率を 1 とした際の，ブピバカイン，R-ブピバカ インおよびロピバカインの抑制率は，それぞれ 1.08， 1.16 および 0.28 であった（表 1）．これらのことから， レボブピバカインは電気刺激により誘発させたラット 脊髄神経後根細胞外活動電位を抑制し，その抑制率は， ブピバカインおよび R-ブピバカインと同等で，ロピ バカインより約 3 倍高かい事が示された．In vitro 試 験で認められたこれらの成績は，次に示す in vivo 試 験において，良く反映された結果を示した． ② In vivo 局所麻酔作用［ラット硬膜外投与および 脊髄くも膜下投与による局所麻酔作用］  ラットに，ブピバカインあるいはロピバカインを硬 膜外投与あるいは脊髄くも膜下投与し，痛覚および運 動神経遮断作用を比較した（5-7）．各被験薬は 0.25， 0.5，0.75 および 1.0% もしくは 0.25，0.5 および 1.0% 液 0.1 mL を硬膜外腔に，30 μL を脊髄くも膜下に投 与した．痛覚神経遮断作用は，tail-flick 法を用いて検 討した．即ち動物の尾の先端より約 5 cm の部位に熱 刺激し，刺激開始から尾を打ち振るまでの時間を 5 分 間隔で測定し，以下の式により %MPE（percent of maximum possible effect）を算出した．

 %MPE ＝［（Tail-flick 反応潜時−投与前値）/ （最大打ち切り時間−投与前値）］× 100%  なお，組織損傷を防ぐため，最大打ち切り時間は 12 秒とした．5 分間隔で測定した %MPE より AUC（時 間−効果曲線下面積；%MPE × Time）を算出した． また，tail-flick 反応潜時に対する抑制の持続性を評価 するため，%MPE50T（%MPE が 50% に低下するまで 薬物（50μM） 抑制率（%） 効力比 Levobupivacaine 52.58 ± 7.38 〈1.0〉 Bupivacaine 56.67 ± 3.14 1.08 R-bupivacaine 60.96 ± 5.32 1.16 Ropivacaine 14.57 ± 6.70 0.28 各抑制率は平均値±標準誤差を表す（n ＝ 6）． 効力比は，levobupivacaine による抑制率を 1 として算出した．

161 ポプスカイン®_{の薬理学的特徴および臨床試験成績} の時間）を時間­効果曲線より算出した．  運動神経遮断作用は，動物が滑らかな床面を，後脚 を使用して移動できないことと定義し，運動神経遮断 作用の持続時間は運動神経遮断作用の開始から動物が 両側後脚の移動能力を回復するまでの時間とした． %MPEの AUC，%MPE50T および運動神経遮断作用の 持続時間の用量―反応性については，平行線検定を行 い，平行性を確認した後その効力比を求めた．  レボブピバカインは，0.25 ∼ 1.0% の硬膜外投与に より，投与濃度に応じた硬膜外麻酔作用を示し，その 痛覚神経遮断作用はブピバカインと有意な差はなく， その効力比は約 1 であったが，運動神経遮断作用の持 続時間は 0.25% において，ブピバカインと比べ有意に 短く，効力比は 0.78 であり，その作用は弱かった． 一方，ロピバカインと比べた場合，痛覚神経遮断作用 は 0.5 および 1.0% において有意に強く，その効力比 は約 2 であったが，運動神経遮断作用の持続時間は， 高濃度である 1.0% でのみ有意に長く，その効力比は 1.54 であった（表 2）．  脊髄くも膜下投与においても，レボブピバカインは， 0.25 ∼ 1.0% の濃度に応じた脊椎麻酔作用を示し，そ の痛覚神経遮断作用はブピバカインと有意差はなく， 同程度であった．一方，ロピバカインと比べた場合， 痛覚神経遮断作用は 1.0% において有意に強く，その 効力比は約 1.4 であった．また，運動神経遮断作用の 持続時間はブピバカインおよびロピバカインと有意差 はなく，その効力比はそれぞれ 0.94 および 0.89 であ った（表 3）． ③ 局所麻酔作用の強さおよび持続性について  局所麻酔作用に影響を及ぼす因子として，局所麻酔 薬の物理化学的性質，即ち「脂溶性」「蛋白結合率」「解 離定数（pKa）」が関与していることは古くから知ら れている事である．Whiteside ら（8）は種々の局所麻 酔薬の pKa，分配係数および蛋白結合率の値を報告し ている（表 4）．pKa は作用発現時間に関与している とされており，pKa の大きいブピバカイン，レボブピ バカイン，ロピバカインはリドカイン，メピバカイン に比べその作用発現時間は遅いとされている．また， 蛋白結合率は作用持続時間に関与するとされ，長時間 作用性とされる局所麻酔薬は高い蛋白結合率を示して いる．作用の強さには特に脂溶性の関与が大きいとさ れている．即ち脂溶性が高い薬物ほど組織移行性が高 く，作用を強く発現する．  レボブピバカインの神経組織への移行性を他の局所 麻酔薬（ロピバカイン，リドカインおよびメピバカイ ン）と比較するため，ラット坐骨神経を用いて，各薬 物 溶 液（ 濃 度：1 mM） と ラ ッ ト 坐 骨 神 経 組 織（20 mg）を 37℃でインキュベートし，in vitro における神 経組織への移行性を検討した（9）．その結果，いずれ の薬物も時間経過とともに神経組織内濃度が増大し， 各時点におけるレボブピバカインと他の薬物を比較す ると，いずれの時点でもレボブピバカインは神経組織 への移行性が高く，レボブピバカイン＞ロピバカイン ＞リドカイン≧メピバカインの順であり，レボブピバ カインの局所麻酔作用の強さを支持するものであった （図 2）．しかしながら，次項で述べるように，レボブ ピバカインはブピバカインに比べ明らかな分離麻酔作 用を示しており，脂溶性のみではその作用の強さを論 じる事はできないと考えられた．Brüu ら（10）もまた， 脂溶性の違いが，髄鞘・神経膜に対する通過性に影響 することは間違いないが，ラット後根神経における TTX耐性 Na＋_{チャネルに対する各種局所麻酔薬の遮} 表 2 硬膜外投与による levobupivacain，bupivacain および ropivacaine のラットに対する麻酔作用 薬物 痛覚神経遮断作用（効力比） 運動神経遮断作用（効力比） AUC of %MPE %MPE50T 持続時間

Levobupivacaine 〈1〉 〈1〉 〈1〉 Bupivacaine 1.04（0.65∼1.69） 1.08（0.72∼1.65） 0.78（0.45∼1.22） Ropivacaine 2.20（1.23∼6.90） 2.09（1.26∼4.94） 1.54（0.98∼2.88） 効力比は，用量 - 反応性（0.25 ∼ 1.0%，0.1 mL）についての平行線検定を行い，平行性を確認した後に levobupivacaine /ropivacaine（bupivacaine）として算出した．（ ）：95% 信頼限界． 表 3 脊髄くも膜下投与による levobupivacain，bupivacain および ropivacaine のラットに対する麻酔作用 薬 物 痛覚神経遮断作用（効力比） 運動神経遮断作用（効力比）

AUC of %MPE %MPE50T 持続時間 Levobupivacaine 〈1〉 〈1〉 〈1〉 Bupivacaine 0.88（0.41∼1.54） 0.84（0.19∼1.73） 0.94（0.51∼1.60） Ropivacaine 1.35（1.00∼1.91） 1.39（1.05∼1.90） 0.89（0.61∼1.27） 効力比は，用量 - 反応性（0.25 ∼ 1.0%，30 μL）についての平行線検定を行い，平行性を確認した後に levobupivacaine /ropivacaine（bupivacaine）として算出した．（ ）：95% 信頼限界．

断作用を比較し，その作用の強さは必ずしも脂溶性に 依存しないと論じている．  そこで次にレボブピバカインの分離麻酔作用につい て論述する． ④ 硬膜外投与時における分離麻酔作用  局所麻酔薬を術後疼痛管理に用いる際，痛覚神経遮 断作用が運動神経遮断作用に比べ強く発現する分離麻 酔が求められている．先に述べたレボブピバカインの 硬膜外麻酔作用を検討した試験成績において，レボブ ピバカインの痛覚神経遮断作用はブピバカインとほぼ 同等（効力比約 1）であり，運動神経遮断作用はやや 弱い（効力比約 0.8）ことが示された（表2）．本試験 において，比較したそれぞれの濃度においてレボブピ バカインの痛覚神経遮断作用はブピバカインと有意な 差を示さなかったが，運動神経遮断作用の持続時間は 低濃度である 0.25% で有意に短かった．これらの結果 は，低濃度レボブピバカインでは，ブピバカインと同 等の痛覚神経遮断作用を示すものの，運動神経遮断作 用が弱いことから，ブピバカインよりも，優れた分離 麻酔作用を有することを示唆するものであった．  また，ロピバカインと比べた場合，レボブピバカイ ンの痛覚神経遮断作用の強さはロピバカインの約 2 倍 であったが，運動神経遮断作用の強さは約 1.5 倍であ 用の持続時間は，0.5% では差は認められず，1.0% で 有意に長かった．即ち 0.5% レボブピバカインでは， 痛覚神経遮断作用のみ有意に強く，運動神経遮断作用 では有意差は認められていない．このことはレボブピ バカインがロピバカインに比べても，より優れた分離 麻酔作用を有する可能性を示唆するものであった．  これらの結果は Kanai ら（11）による報告からも支 持された．即ち Kanai らは，ラットへの硬膜外投与に よるレボブピバカインの硬膜外麻酔作用を前述と同様 の方法で検討し，ブピバカインおよびロピバカインと 同時比較した．レボブピバカインは用量に応じた痛覚 神経遮断作用（AUC ならびに %MPE50T）を示し，そ の作用はブピバカインと有意な差はなかったが，ロピ バカインより有意に強い遮断作用を示した．一方，運 動神経遮断作用に対して，レボブピバカインは用量に 応じた遮断作用を示し，その作用は低濃度（0.25% お よび 0.5%）ではブピバカインに比べて有意に弱く，ロ ピバカインと同程度の遮断作用を示したが，高濃度 （0.75%）ではブピバカインと同程度で，ロピバカイン より有意に強い遮断作用を示した（図 3）．  現在分離麻酔に優れた局所麻酔薬として知られてい るロピバカインに関して，Bader ら（12）はウサギの 迷走神経を用いてロピバカインの神経遮断作用を検討 Lidocaine 7.8 43 64 Mepivacaine 7.8 21 77 Bupivacaine 8.2 346 95.5 Levobupivacaine 8.2 346 93.4 Ropivacaine 8.2 115 94 （引用文献 8 より改変） 0 20 40 60 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ��� ��� �� ��� �� �� � 神 経 組 織 中 濃 度 (m g/ g) 時間 (min) レボブピバカイン ロピバカイン リドカイン メピバカイン 図 2 各種局所麻酔薬（1 mM）の in vitro におけるラット 坐骨神経組織（20 mg）への移行性 シンボルは平均値±標準偏差（n ＝ 6）で示す．*：P＜ 0.05， **：P＜ 0.01，***P＜ 0.001．Levobupivacaine 群と比較して 有意差あり． 図 3 ラットへの硬膜外投与による用量 - 反応曲線 各シンボルは平均値±標準誤差（n ＝ 9 もしくは 10）． ○：Levobupivacaine，●：Bupivacaine，▲：Ropivacaine． * お よ び †： そ れ ぞ れ 同 一 濃 度 の ropivacaine お よ び levobupivacaine と比較して有意差あり，P＜ 0.05（Bonferroni test）．（引用文献 11 より改変）

163 ポプスカイン®_{の薬理学的特徴および臨床試験成績} し，C 線維に対してはブピバカインと同等の作用を示 すが，A 線維に対してはブピバカインに比べ弱いと報 告している．即ち，ロピバカインはブピバカインに比 べ有髄で太い神経に対しては弱く，無髄で細く伝導速 度が遅い線維に対してはブピバカインとほぼ同等の作 用を示したと論じている．ロピバカインとブピバカイ ンの差に関しては，髄鞘がないかまたは薄い痛覚神経 に対するロピバカインの遮断作用はブピバカインと同 等であるが，運動神経では脂溶性の高いブピバカイン の方が厚い髄鞘・神経膜を通過し易い為，ロピバカイ ンより遮断作用は強いと説明されてきた（13）．さらに， Odaら（14）は新生児ラット後根神経を用いて，ロピ バカインはテトロドトキシン（TTX）感受性神経線維 と耐性神経線維ではその感受性が異なることを報告し ている．即ち，ロピバカインの TTX 感受性神経線維 に対する IC50値が 115.5μM であるのに比べ，TTX 耐 性神経に対する IC50値は 53.6μM と，TTX 耐性神経 に対する作用が強いと報告している．一方，ブピバカ インは両神経に対する作用はほぼ同等であった．TTX 耐性神経は伝導速度が遅い細い神経であり，TTX 感 受性神経は伝導速度の速い太い神経であることから， これらの成績は Bader らの示したロピバカインの分 離麻酔作用の成績を支持するものであった．Oda らは これらの作用はロピバカインの鏡像異性体である R 体ロピバカインにおいても同様であり，異性体間で差 は無いと報告している．  ロピバカインの異性体間で分離遮断性に差がないと の Oda らの報告は，分離遮断性が脂質親和性に影響 されるとの説と矛盾する結果ではなかった．しかしな がら，in vivo 試験においてレボブピバカインとブピ バカインとは前述の通り異なる挙動を示した．脂溶性 の違いによる髄鞘・神経膜に対する通過性の違いのみ が，分離麻酔に関与しているとしたら，脂質親和性に 差の無いブピバカインとレボブピバカインは同じ挙動 を示すはずである．レボブピバカインとブピバカイン との異なる挙動は in vitro 試験においても示されている．  Uta ら（15）はラット摘出腰椎後根神経節を用いて， 脊髄後根神経節細胞活動電位に対する各種局所麻酔薬 による遮断作用を検討している．Uta らは，活動電位 の伝導速度から神経線維を分類し，Aβ線維，Aδ線維 および C 線維の活動電位に対する局所麻酔薬の IC50 値より，効力比を求め，各種局所麻酔薬の分離遮断性 について比較検討した．その結果 IC50値比（C/Aβ あるいは Aδ/Aβ）はいずれもブピバカイン＝ R-ブ ピバカイン＞ロピバカイン＞レボブピバカインの順で あった．即ちレボブピバカインが運動機能に関与する 有髄の太い神経に対する作用に比べ痛覚に関与する有 髄であるが細い線維 Aδあるいは無髄の C 線維に対す る遮断作用が強いと報告している．  さらに，各種局所麻酔薬を 50 μM の濃度で作用さ せた際の，ラット脊髄後根神経節細胞活動電位に対す る抑制効果および各種神経線維に対する抑制率の比を 検討したところ（16），レボブピバカインは 50 μM を 作用させた場合の Aβ線維（触覚・圧覚を伝える有髄 線維）に対する抑制率が 17.38% で，用いた 4 被験薬 中最も弱かったが，Aδ線維（早い痛みを伝える有髄 表 5 ラット脊髄後根神経節細胞活動電位に対する各種局所麻酔薬（50μM）の抑制効果 薬物 活動電位に対する抑制率（%） 抑制率の比

Aβ線維 Aδ線維 C線維 Aδ/Aβ C/Aβ Levobupivacaine 17.38 82.62 90.73 4.75 5.22 Bupivacaine 65.99 70.99 72.09 1.08 1.09 R-bupivacaine 70.46 67.09 72.83 0.95 1.03 Ropivacaine 35.53 70.91 77.91 2.00 2.19 Lev obu piva cain_e Bup_iva cain_e Rop iva cain_e R-B upiv_aca ine In hi bi tio n ra te 0 1 2 3 4 5 6 In hi bi tio n ra te 0 1 2 3 4 5 6 A B Aδ/Aβ C/Aβ 図 4 ラットの各線維に対する局所麻酔薬（50μM）の抑制 効果から求めた Aβ線維に対する A δ線維（A），および C 線維（B）抑制比

も強い抑制効果を示した（表 5）．レボブピバカイン の各種神経線維に対する抑制効果の比はそれぞれ， Aδ/Aβ 4.75 および C/Aβ 5.22 であったが，ブピバカ インおよび R-ブピバカインは約 1 であった．一方ロ ピバカインにおける各種神経線維に対する抑制効果の 比は共に約 2 であり，ブピバカインに比べ分離性はみ られたものの，レボブピバカインよりも低い値であっ た（表5，図4）．即ち，各被験薬 50 μM を作用させた場 合，レボブピバカインは痛覚をつかさどる Aδおよび C線維に対しては他剤と比べ強く遮断し，触覚および 圧覚をつかさどる Aβ線維に対しては他剤に比べその 作用は弱かった．  ブピバカインと等しい脂溶性を有するレボブピバカ インが，比較した各種局所麻酔薬の中で最も優れた分 離麻酔作用を有することを示唆したこれらの成績は， 分離遮断性は脂溶性のみに依存しているとの従来から の仮説を否定するものであった．  局所麻酔薬の作用は，神経細胞の Na＋_{チャネルの阻} 害によって生じる．神経系における Na＋_{チャネル制御} の複雑さは Na＋_{チャネルの分子の多様性とそれらの} 分布に起因すると言われている．Novakovic らの総説 （17）によれば，Na＋_{チャネルは Na} v1.1 ∼ 1.9 さらに Nax等の存在が知られており，その局在性も判明して きている．しかしながら，性質の異なるニューロン上 に異なる性質を持つ複数種の Na＋_{チャネルが適材適} 所に配置されそれぞれ機能を調節し合っていると考え られており，活動電位の発生と各種 Na＋_{チャネルの機} 能的関連はまだ不明な点も多い（18）．  今後これらの Na＋_{チャネルの生理学・薬理学的特徴} れていくものと期待される． 2）レボブピバカインの中枢機能に及ぼす影響  イヌに 2.0 mg/kg/分の投与速度で 0.75% レボブピ バカイン，ブピバカインおよびロピバカインを持続静 脈内投与した結果，痙攣が誘発されるまでの平均痙攣 誘発量はレボブピバカインで 5.34 mg/kg，ブピバカ インで 4.23 mg/kg およびロピバカインで 6.43 mg/kg であり，有意な差は認められなかった（19）．また， Huangら（20）はヒツジに対し，レボブピバカインお よびブピバカインを静脈内投与（3 分間）し，痙攣誘 発作用を比較検討している（表 6）．75 mg 投与時の 痙攣発現動物数はブピバカインで 6 例中 5 例であった のに対し，レボブピバカインでは 7 例中 3 例とその発 現は少なかった．また，75 ∼ 200 mg で痙攣が誘発さ れたが，発現するまでの時間はレボブピバカインの方 が有意に遅かった．さらに，ブピバカインの痙攣誘発 発現時の投与量は 85 ± 11 mg であるのに対してレボ ブピバカインでは 103 ± 18 mg と，有意に高い値で あった．これらの成績からレボブピバカインの痙攣誘 発等の中枢毒性発現の可能性はブピバカインに比べ少 ないことが示唆された． 3）レボブピバカインの心機能に及ぼす影響  ブピバカインの心循環系に対する作用に立体特異性 があることは，古くから知られており，多くの公表論 文から，レボブピバカインの心循環系に対する作用は ブピバカインに比べ弱いことが知られている．Valen-zuelaら（21）は，クローン化したヒト心臓カリウムチ ャネル（hKv1.5）を発現したマウス Ltk-細胞を用いて， レボブピバカインの阻害作用をパッチクランプ法を用 表 6 ヒツジに対する痙攣誘発作用 投与量（mg） 動物数 痙攣発現動物数 痙攣発現時間（s） 死亡動物数 痙攣誘発投与量（mg） Levobupivacaine 37.5 4 0 na 0 103 ± 18 50 6 0 na 0 75 7 3 264 ± 41 0 100 6 5 205 ± 40 0 150 5 5 141 ± 14 0 200 4 4 103 ± 9 0 Bupivacaine 75 6 5 189 ± 15* 0 85 ± 11† 100 6 6 152 ± 21* 0 150 6 6 105 ± 11** 2 200 4 4 86 ± 9** 1

平均値± SD，na: 発現せず．*：P ＜ 0.05，**：P ＜ 0.01（levobupivacaine と比較），†_{：P ＝ 0.004（levobupivacaine}

165 ポプスカイン®_{の薬理学的特徴および臨床試験成績} いて比較検討した結果，250 ms 脱分極時のカリウム 電流に対する抑制率はレボブピバカイン（20 μM）お よ び R-ブ ピ バ カ イ ン（20 μM） で そ れ ぞ れ 30.8 ± 2.5%，79.5 ± 3.2% であったと報告している．また， 心筋ナトリウムチャネルに対しても，Valenzuela ら （22）は，単離したモルモット心室筋細胞浮遊液を用 いてナトリウムチャネル阻害作用をパッチクランプ法 を用いて比較検討した結果，50 秒脱分極後のナトリ ウム電流に対する抑制率はレボブピバカイン（10 μM）および R-ブピバカイン（10 μM）でそれぞれ 57.8 ± 3.0%，72.2 ± 2.1% であったと報告している． さらに，Vanhoutte ら（23）は，モルモット摘出右心 室乳頭筋標本を用いて最大脱分極速度（Vmax）およ び活動電位持続時間（APD）を検討した結果，Vmax に対して，レボブピバカインで 76.7% に，R-ブピバカ インで 59.9% にまで抑制し，APD に対しては，レボ ブピバカインで 83.4% に，R-ブピバカインで 76.5% に まで抑制したと報告している．また，摘出灌流心臓標 本を用いた試験として，Graf ら（24）は，モルモット 摘出灌流心臓標本を用いて，R- ブピバカインは，レ ボブピバカインに対して 54%，ブピバカインに対して 30% 房室伝導時間を延長したと報告している．さらに， 10 μM で洞律動を維持していたのは R- ブピバカイン およびブピバカインでそれぞれ 12 例中 2 および 8 例 であったが，レボブピバカインでは 12 例中 11 例であ った．また，Mazoit ら（25）はウサギ摘出灌流心臓標 本を用い，観察された最大 RRS 時間および QRS 時間 の理論上の最大延長はレボブピバカインが R-ブピバ カインおよびブピバカイに比べ有意に小さいと報告し ている．以上の報告が示すように，レボブピバカイン の心臓への影響特に不整脈誘発作用は R ブピバカイ ンおよびブピバカインに比べ弱いことが古くから知ら れている．  また，局所麻酔薬による致死的な心血管系虚脱は中 枢神経系毒性（痙攣）の発症の後に生じることが知ら れている．すなわち中枢神経系毒性を発症する血中薬 物 濃 度（CNS） と 心 血 管 系 虚 脱 cardiovascular col-lapse（CC）を発症する血中薬物濃度の比が大きい薬 物は早期に中枢神経系毒性を発見でき，致死的な循環 虚脱を生じる可能性の低い安全で使用しやすい薬物で あると考えられる．Morishima ら（26）はリドカイン の CC/CNS 比が 3.6 ± 0.3 であるのに比べ，血管内誤 投与による心毒性が問題となったブピバカイン，エチ ドカインはそれぞれ 1.6 ± 0.1，1.7 ± 0.2 であると報 告している．そこで，イヌを用いた試験で得られた平 均痙攣誘発量（レボブピバカイン：5.34 mg/kg，ブピ バカイン：4.23 mg/kg，ロピバカイン：6.43 mg/kg） の 2 倍量を 9 ∼ 20ヵ月齢のビーグル犬（1 群 6 頭）に 急速静脈内投与し，痙攣誘発後速やかに蘇生術を施し （表 7），心循環系に及ぼす影響を比較検討した（27）． 投与後，各群全ての動物において痙攣がみられた．痙 攣に対する処置（ペントバルビタールナトリウム投与 および酸素吸入）を施した結果，レボブピバカイン群 ではすべての動物で痙攣が消失し，不整脈発現に至っ た動物はなく，死亡例も発生しなかった．ブピバカイ ン群では 2 例が重篤な不整脈を発生し，うち 1 例は心 肺蘇生術実施にもかかわらず死亡した．ロピバカイン 群においては不整脈発生に対する処置として 3 例の動 物に抗不整脈薬であるブレチリウムを投与したが，内 2 例はその後の心肺蘇生術実施にも関わらず死亡した． 本試験は，レボブピバカインの痙攣発現から致死的な 不整脈発現に至る危険性が，ブピバカインあるいはロ ピバカインのそれに比べ低いことを示唆するものであ った（表 8）． 2. 臨床試験成績 1）有効性 ① 硬膜外麻酔  硬膜外麻酔における有効性は，本邦における第 II 相臨床試験（硬膜外麻酔用量設定試験）において用量 反応性が認められ，至適用量は 0.75% 20 mL と推定さ れた．そこで第 III 相臨床試験として，硬膜外麻酔に より下腹部あるいは下肢手術を受ける患者 55 例を対 象に，0.75% レボブピバカインの痛覚神経遮断効果に ついて 0.75% ロピバカインを対照薬として有効性に関 して非劣性の検証を行うとともに，安全性についても 比較検討する多施設共同無作為化二重盲検並行群間比 較試験を行った（28）．  主要評価項目である「Th10 の痛覚神経遮断の作用 持続時間」は，レボブピバカインで 389.1 ± 84.57 分， ロピバカインで 315.0 ± 108.06 分であり同等以上であ った．また作用発現時間は，レボブピバカインで 12.0 表 7  イヌに痙攣誘発量の 2 倍用量を投与した際の各種症状に 対する蘇生術 症状 蘇生術 痙攣に対する処置 ペントバルビタールナトリウムの静脈内投与（16 mg/kg）および酸 素吸入（気管挿管） 低血圧に対する処置 アムリノン（強心薬）の静脈内ま_{たは心臓内投与（3.0-4.0 mg/kg）} 重篤な心室性不整脈に 対する処置 ブレチリウム（抗不整脈薬）の静脈内投与（20 mg/kg） 心室細動に対する処置 胸部圧縮による心臓マッサージ_{除細動器による直流通電除細動}

± 6.69 分，ロピバカインで 16.6 ± 18.93 分であり統 計学的に有意な差は認められなかった．また，Bromage scaleを指標とした運動神経遮断効果では，Bromage scale1，2 および 3 の作用持続時間は，レボブピバカ インでそれぞれ 351.3 ± 103.59 分，271.5 ± 102.42 分 および 278.8 ± 104.43 分，ロピバカインで 262.8 ± 85.58 分，208.8 ± 83.78 分および 158.0 ± 89.27 分で あり，Bromage scale1 の持続時間において統計学的 に有意な差が認められた．  さらにブピバカインとの比較を海外試験成績を用い て行った．即ち下肢血管手術または関節鏡検査を受け る患者を対象とした第 III 相試験（29），腹部大手術を 受ける患者 56 例を対象とした第 III 相試験（30）およ び帝王切開を受ける患者を対象とした第 III 相試験 （31，32）いずれにおいても 0.5% あるいは 0.75% のレボ ブピバカインとブピバカインにおいて差は認められず， その作用は同等であった． ②術後鎮痛  術後鎮痛における有効性は，本邦における第 II 相 臨床試験（術後鎮痛用量設定試験）において用量反応 性が認められ，至適用量は 0.25% 6 mL/h と推定された． そこで第 III 相臨床試験として，全身麻酔と硬膜外麻 酔の併用による下腹部開腹手術を受ける患者 87 例を 対象に，0.25% レボブピバカインの痛覚神経遮断効果 について 0.2% ロピバカインを対照薬として有効性に 関して非劣性の検証を行うとともに，安全性について も比較検討する多施設共同無作為化二重盲検並行群間 比較試験を行った（33）．  主要評価項目である「覚醒確認後 21 時間までの鎮 痛薬（ペンタゾシン）の使用量」は，レボブピバカイ ン で 20.8 ± 25.7 mg，0.2% ロ ピ バ カ イ ン で 23.5 ± 21.6 mg であり同等の鎮痛効果であったが，鎮痛薬を 使用しなかった症例の割合はレボブピバカインでは 44.4%，ロピバカインでは 20.5% と有意にレボブピバ カインで多かった．また覚醒確認後から覚醒確認後 21 時間における無痛域（痛覚神経遮断作用を有する 皮膚分節数）はレボブピバカインで広い傾向にあり， また安静時，咳嗽時，体動時の痛みに対する VAS 値 （Visual Analog Scale）についても観察期間中，レボブ ピバカインで小さい傾向にあった．運動神経遮断効果 に関して，投与開始後 21 時間（持続投与終了時）の Bromage Scale 0 の割合はレボブピバカインで 61.1%， ロピバカインで 90.9% であり，レボブピバカインで遮 断効果が強かった． 2）安全性  国内 II/III 相試験でのレボブピバカイン投与症例 316 例における副作用発現率は 42.7%（135/316 例）で あり，第 III 相比較試験でのロピバカイン投与症例 70 例における副作用発現率は 87.1% とロピバカインで高 かった．外国臨床試験における硬膜外麻酔，術後鎮痛 で投与された症例 428 例における副作用発現率は 65.7%（281/428 例）であり，本邦での発現率の方が低 かった．主な副作用は本邦，外国とも低血圧，悪心お よび嘔吐であった．外国臨床試験におけるブピバカイ ンとの比較において，副作用発現率，重篤な有害事象 発現率等はレボブピバカインでわずかに低かった．投 与量，投与濃度，あるいは投与速度別の副作用発現率 では，投与量が多い程，濃度については濃度の高い程， 投与経路 静脈内投与（単回） 投与量設定a） 痙攣発現用量の 2 倍量

被験物質（0.75%） Levobupivacaine Bupivacaine Ropivacaine

投与量（mg/kg） 10.68 8.46 12.86 投与速度（s）b） _{57.0 64.5 57.0} 動物数 6 6 6 死亡動物数 0 1 2 重篤な心室性不整脈発現動物数 0 2 2 痙攣発現 総ての動物で発現 蘇生術 動物番号 3 6 9 10 14 17 4 12 15 16 8 2 7 11 18 13 1 5 痙攣に対する処置 s s s s s s s s s s f f s s s f f f 低血圧に対する処置 ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― s f ― ― ― ― ― f 不整脈に対する処置 ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― f ― ― ― s f f 心室細動に対する対処 ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― d ― ― ― ― d d a）イヌにおける持続静脈内投与試験で得られた平均痙攣誘発用量を用いた．b）6 例の平均値を示した． s：成功裏に実施，f：実施するも蘇生せず，d：実施するも死亡，―：全蘇生術により蘇生または症状がみられなかったため実施せず．

167 ポプスカイン®_{の薬理学的特徴および臨床試験成績} 投与速度については投与速度の早い程，副作用発現率 は増大する傾向にあった．その他，肝切除患者並びに モルヒネ，フェンタニル，クロニジン，エピネフリン 等の他剤併用患者においては，問題となるような副作 用は認められなかった． おわりに  局所麻酔薬は手術麻酔のほか術後の疼痛管理，ペイ ンクリニックにも長くかつ広く用いられている医薬品 である．ブピバカインは作用時間の長い局所麻酔薬と して開発され，知覚神経遮断作用に比べ運動神経遮断 作用が弱いことから，分離麻酔での使用が期待され， 現在まで広く使用されている．しかしながら，心機能 への影響が強く，その使用時に細心の注意を払うこと が要求されている．その後，より分離麻酔作用が強い 長時間作用性局所麻酔薬としてロピバカインが開発さ れ，本邦で初の「術後鎮痛」の適応を有する局所麻酔 薬として上市され，現在術後鎮痛の現場で広く用いら れてきた．しかしながら，長時間作用性局所麻酔薬と して，強い知覚神経遮断作用を有する薬物としてのブ ピバカインの必要性は今なお高く，根強く使用され続 けている．そこで，ブピバカインと同等の強い知覚神 経遮断作用を有し，心臓への影響が弱い，かつロピバ カインと同等あるいはそれ以上の分離麻酔作用を有す る医薬品が望まれていた．  今回，レボブピバカインの薬理学的プロファイルを 述べてきたが，硬膜外投与時（ラット）における痛覚 神経遮断作用はブピバカインとほぼ同等で，ロピバカ インに比べ約 2 倍強いものであった．また，レボブピ バカインの中枢神経系あるいは心循環系に及ぼす影響 は，ブピバカインに比べ弱く，ロピバカインと同等あ るいはやや強かったが，レボブピバカインの痙攣発現 から致死的な不整脈発現に至る危険性は，ブピバカイ ンあるいはロピバカインに比べ低い事を示した動物試 験を紹介した．  さらに，ラット硬膜外投与試験およびラット脊髄後 根神経節細胞を用いた，各種神経線維に対する抑制効 果の検討結果から，本薬の優れた分離遮断作用（痛覚 神経遮断作用と運動神経遮断作用の乖離）の可能性が 示された．今後，実際の臨床使用の現場から，本薬の 分離遮断性が活かせる使用方法が明らかになることが 期待される．即ち，実際の術後鎮痛用の現場において， 運動神経を遮断せずに鎮痛効果を維持した優れた分離 麻酔が可能となる使用方法が明らかになることにより， 患者の QOL 向上に資することが期待できる医薬品で あると考えられる．  以上のことから，レボブピバカインは，現在望まれ ている，【ブピバカインと同等の強い知覚神経遮断作 用を有し，心臓への影響が弱く，かつロピバカインと 同等あるいはそれ以上の分離麻酔作用を有する新規の 局所麻酔薬】となりうる薬理学的特徴を有することが 示された． 引用文献，社内資料 1） 花岡一雄 編集 . 局所麻酔マニュアル . 真興交易医書出版部 ; 1998. 44. p. 28-29. 2） 吉矢生人 , 他 , 編集 . 麻酔科入門 . 永井書店 ; 1999. p. 471-477. 3） Albright GA. Anesthesiology. 1979;51:285-287.

4） 社内資料 . ラット脊髄神経根細胞外活動電位に対する各種 局所麻酔薬の薬効比較 . 2005. 5） 社内資料 . 塩酸レボブピバカインのラットへの硬膜外およ び脊髄内投与による局所麻酔作用 . 2001. 6） 社内資料 . 塩酸レボブピバカインのラットへの硬膜外投与 による局所麻酔作用―塩酸ロピバカインとの比較試験― . 2002. 7） 社内資料 . 塩酸レボブピバカインのラットへの脊髄内投与 による局所麻酔作用―塩酸ロピバカインとの比較試験― . 2002.

8） Whiteside JB, et al. Br J Anesthesia. 2001;87(1):27-35.

9） 社内資料 . Levobupivacaine 及び類薬の in vitro でのラット坐 骨神経組織への移行性 . 2003.

10） Bräu ME, et al. Eur J Aanesthesiol. 1998;15:80-88. 11） Kanai Y, et al. Reg Anesth Pain Med. 1999;24(5):444-452. 12） Bader AM, et al. Anesth Analg. 1989;68:724-727.

13） 加藤千春 , 他 . Pain Clinic. 2005;26 Spring Suppl:S214-S221. 14） Oda A, et al. Aneth Analg. 2000;91:1213-1220.

15） Uta D, et al. 35th Annual Meeting of Society for Neuroscience Washington DC, USA. 2005. Program No.511. 24.

16） 社内資料 . Levobupivacaine has more inhibitory effects on action potentials in Aδ and C fibers than the racemic mixture or R(+)enantiomer in adult rat DRG neurons. 2005.

17） Novakovic SD, et al. Trends Neurosci. 2001;8:473-478. 18） 松富智哉 , 他 . 生体の科学 . 2005;56(3):190-198.

19） 社内資料 . Comparative acute systemic toxicity of intravenously administered Levobupivacaine, Bupivacaine and Ropivacaine in the dog. 2000.

20） Huang YF, et al. Anesth Analg. 1998;86:797-804. 21） Valenzuela C, et al. Biophys J. 1995;69:418-427. 22） Valenzuela C, et al. Circulation. 1995;92(10):3014-3024. 23） Vanhoutte F, et al. Br J Pharmacol. 1991;103:1275-1281. 24） Graf BM, et al. Anesthesiology. 1997;86:410-419. 25） Mazoit JX, et al. Anesth Analg. 1993;77:477-482. 26） Morishima HO, et al. Anesthesiology. 1985;63:134-139.

27） 社内資料 . Treatment of acute systemic toxicity after the rapid in  travenous injection of Levobupivacaine, Bupivacaine and Ropi-vacaine in the conscious dog. 2000.

28） 弓削孟文 , 他 . 麻酔と蘇生 . 2008;44(Suppl):135-149.

29） 社内資料 . A Randomized, Multicentre, Double Blind, Parallel Group Study to evaluate the dose response, safety & kinetics of 15 ml of 0.5% & 0.75% Levobupivacaine (S-Enantiomer) with 15 ml of 0.5% Bupivacaine (Racemic Mixture) in patients under-going Elective Surgery under Epidural Anaesthesia. 1996. 30） 社内資料 . Double Blind Randomized Controlled Trial of 0.75%

Levobupivacaine compared to 0.75% Bupivacaine for Epidural Anaesthsia in Patients undergoing Major Elective Abdominal Sur-gery. 1997.

31） 社内資料 . A Double-Blind Randomized Controlled Trial of 0.5% Levobupivacaine Compared to 0.5% Bupivacaine for Extradural Anaesthsia in Patients Undergoing Elective Caesarean Section. 1997.

32） 社内資料 . Double-Blind, Randomized, Controlled Trial of 0.5% Levobupivacaine Compared to 0.5% Bupivacaine for Epidural Anesthesia in Patients Undergoing Elective Cesarean Section. 1998.