博士課程用（甲）
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（様式６-Ａ）Ａ. 雑誌発表論文による学位申請の場合
吉田 知典 氏から学位申請のため提出された論文の審査要旨 題 目
CD36 expression is associated with cancer aggressiveness and energy source in esophageal squamous cell carcinoma
(食道扁平上皮癌におけるCD36発現は癌の悪性度とエネルギー源に関連する)
Annals of Surgical Oncology 2020 (in press)
Tomonori Yoshida, Takehiko Yokobori, Hideyuki Saito, Kengo Kuriyama, Yuji Kumakura, Hiroaki Honjo, Keigo Hara, Makoto Sakai, Tatsuya Miyazaki, Hideru Obinata,
Bilguun Erkhem-Ochir, Navchaa Gombodorj, Makoto Sohda, Hiroshi Saeki, Hiroyuki Kuwano, and Ken Shirabe
論文の要旨及び判定理由
食道扁平上皮癌は早期から転移浸潤をきたす高悪性度の癌腫であり、治療成績はいまだに不十 分である。また、癌細胞は、増殖や浸潤に必要なエネルギーを得るために正常細胞と異なる代謝 活動をしている。CD36は血小板、マクロファージ、脂肪細胞、肝細胞、筋細胞および一部の上皮 細胞に存在する膜糖蛋白質であり、長鎖脂肪酸の受容体として知られている。今回の研究は、食 道扁平上皮癌におけるCD36発現と臨床病理学的意義の関係、ならびに増殖・浸潤・癌エネルギー 代謝におけるCD36の機能につき検討を行ったものである。
160例の術前無治療の食道扁平上皮癌切除標本におけるCD36発現を免疫組織化学染色にて評価 し、癌部CD36発現と臨床病理学的因子、予後との相関を解析した。また、食道扁平上皮癌細胞株 を用いて、CD36発現が増殖能、浸潤能に与える影響を評価した。さらに、CD36依存性のエネルギ ー産生メカニズムおよび脂肪酸代謝が食道扁平上皮癌の生存に果たす役割を、CD36抑制株および CD36強制発現株を作成して解析した。
臨床検体においてCD36は癌細胞の細胞膜に特異的に発現していた。CD36高発現は食道扁平上皮 癌の高悪性度と正の相関を示した。CD36高発現の食道扁平上皮癌細胞株の増殖能や浸潤能は、CD 36発現を抑制することにより阻害された。また、CD36低発現の株にCD36を強制発現させると、細 胞増殖は亢進した。脂肪酸β酸化の律速酵素の発現は、CD36発現抑制により低下した。CD36発現 株と抑制株でのメタボローム解析では、TCA回路の中間代謝物に差はなかったが、抑制株でLeu、
Ileが低下した。また、CD36抑制により分岐鎖アミノ酸代謝酵素発現が低下した。CD36を欠損す る細胞株において、増殖能は脂肪酸ではなく必須アミノ酸に依存していた。CD36を強制発現させ ると、脂肪酸添加により、必須アミノ酸のみの条件よりも増殖能は亢進した。
食道扁平上皮癌におけるCD36発現は、転移浸潤および生命予後の有用なバイオマーカーとなり 得ること、CD36が食道扁平上皮癌の治療標的になり得ることが示された。またCD36は、食道扁平 上皮癌細胞増殖におけるエネルギー源として脂肪酸とアミノ酸のどちらを主に利用するかを調整 する重要な制御因子として機能することが示唆された。
本研究は、今後の食道扁平上皮癌の治療の発展に寄与するものと認められ、博士（医学）の学 位に値するものと判定した。
令和2年7月30日
博士課程用（甲）
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審査委員
主査 群馬大学教授（医学系研究科）
生化学分野担任 南嶋 洋司 印
副査 群馬大学教授（医学系研究科）
耳鼻咽喉科・頭頚部外科学分野担任 近松 一朗 印
副査 群馬大学教授（医学系研究科）
内分泌代謝内科学分野担任 山田 正信 印
参考論文
1. ASO Author reflections: CD36 expression is associated with cancer aggressiveness and energy source in esophageal squamous cell carcinoma (食道扁平上皮癌におけるCD36発現は癌の悪性度とエネルギー源に関連する) Annals of Surgical Oncology 2020 (in press)
Yoshida T, Yokobori T, Kuriyama K, Sakai M, Sano A, Ogawa H, Sohda M, Saeki H, Kuwano H, and Shirabe K
2. Uptake of positron emission tomography tracers reflects the tumor immune status in esophageal squamous cell carcinoma
（FDG-PET, FAMT-PETを利用した食道扁平上皮癌における局所腫瘍免疫状態の評価）
Cancer Science 2020 (in press)
Kuriyama K, Higuchi T, Yokobori T, Saito H, Yoshida T, Hara K, Suzuki S, Sakai M, Sohda M, Higuchi T, Tsushima Y, Asao T, Kaira K, Kuwano H, Shirabe K, Saeki H
3. Elucidation of the Anatomical Mechanism of Nodal Skip Metastasis in Superficial Thoracic Esophageal Squamous Cell Carcinoma
（胸部食道扁平上皮癌におけるスキップリンパ節転移の解剖学的メカニズムの検討）
Annals of Surgical Oncology 2018 May;25(5):1221-1228
Kumakura Y, Yokobori T, Yoshida T, Hara K, Sakai M, Sohda M, Miyazaki T, Yokoo H, Handa T, Oyama T, Yorifuji H, Kuwano H
4. Correlation Between High FBXW7 Expression in Pretreatment Biopsy Specimens and Good Response to Chemoradiation Therapy in Patients With Locally Advanced
Esophageal Cancer: A Retrospective Study
（局所進行食道癌患者における治療前生検標本のFBXW7高発現と化学療法奏功との相関：後方視 的研究）
Journal of Surgical Oncology 2018 Jul;118(1):101-108.
Gombodorj N, Yokobori T, Tanaka N, Suzuki S, Kuriyama K, Kumakura Y, Yoshida T, Sakai M, Sohda M, Baatar S, Miyazaki T, Nishiyama M, Shirabe K, Kuwano H
博士課程用（甲）
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5. Elevated expression of ΔNp63 in advanced esophageal squamous cell carcinoma
（進行食道扁平上皮癌におけるΔNp63の発現上昇）
Cancer Science 2017 Nov;108(11):2149-2155
Kumakura Y, Rokudai S, Iijima M, Altan B, Yoshida T, Bao H, Yokobori T, Sakai M, Sohda M, Miyazaki T, Nishiyama M, Kuwano H
博士課程用（甲）
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（様式６, ２頁目）
最終試験の結果の要旨
・癌細胞における脂肪酸代謝の役割について
・分岐鎖アミノ酸と癌代謝について 試問し満足すべき解答を得た。
令和2年7月30日
試験委員
群馬大学教授（医学系研究科）
消化管外科学分野担任 佐伯 浩司 印
群馬大学教授（医学系研究科）
生化学分野担任 南嶋 洋司 印
試験科目
主専攻分野 消化管外科学 A 副専攻分野 生化学 A
