V．免疫チェックポイント阻害薬による大腸炎　第74巻10号0599頁

い，免疫関連有害事象（immune-related adverse events：irAE）が注目されている．全身諸臓器の中で，

消化管は irAE の好発部位であり，なかでも大腸が最も高率である．ICI 関連大腸炎の内視鏡所見は血管 透見の消失，顆粒状粘膜，発赤，粘液付着，浮腫性粘膜，びらん，潰瘍などであり，病理学的所見として 粘膜固有層の拡張，好中球の上皮内浸潤，陰窩の歪み，陰窩膿瘍および顕著なアポトーシスが認められ る．このように，ICI 関連大腸炎の診断には内視鏡検査と生検が必須であるが，重症度は患者により大き く異なる．また，副腎皮質ステロイドや生物学的製剤などの免疫制御療法を要する重症例も存在するた め，本症を見逃さないことが重要である．

索引用語：免疫チェックポイント阻害薬，免疫関連有害事象，大腸炎

はじめに

　免疫チェックポイント阻害薬（immune-checkpoint inhibitors：以下 ICI）は悪性黒色腫，非小細胞肺癌，

腎細胞癌を代表する固形腫瘍に対して強力な抗腫瘍 効果を発揮し，生命予後を延長することが示されて いる

．現時点において，本邦では cytotoxic T lymphocyte antigen-4（CTLA-4）抗体のイピリムマ ブ，programmed cell death protein-1（PD-1）抗体 のニボルマブとペンブロリズマブ，および pro- grammed death ligand-1（PD-L1）抗体のアテゾリ ズマブ，デュルバルマブ，アベルマブが保険承認さ れている．さらに，治療抵抗性の悪性腫瘍に対して は ICI の同時（combination therapy）ないし異時性

（sequential therapy）の併用投与が行われることも ある

．

　このように，ICI が悪性腫瘍の標準療法となり，複 数の臓器で発生する免疫関連有害事象 immune-re- lated adverse events（irAE）が注目されている．

irAE が発生する主要臓器として皮膚，消化管，腎 臓，肺，末梢および中枢神経，肝臓，リンパ節，眼，

膵臓，および内分泌組織が挙げられる

．一方，消 化管の中では大腸の罹患例が多く，ICI 投与後に発 症する大腸炎が ICI 関連大腸炎と呼称されるように

なった

．そこで，本稿では ICI の作用機序，ICI

関連大腸炎の臨床的特徴，内視鏡所見，病理学的所 見および治療に関して概説する．

ICI

の作用機序と

　CTLA-4 や PD-1/PD-L1 など免疫チェックポイン トを標的とするモノクローナル抗体の主たる作用は 免疫回避の逆転と T 細胞の不活化解除である．すな わち，がん細胞に対するがん免疫の活性化により強 力な腫瘍細胞死の促進効果を発揮する．T 細胞の細 胞表面受容体である CTLA-4 は，抗原提示細胞が発 現する CD80 および CD86 と結合し，抑制性シグナ ルを伝達することにより T 細胞機能を阻害する

（図 1 ）．CTLA-4 抗体はこの制御性シグナルを抑制

し，標的となる T 細胞の活性化と増殖を促進するこ

とによって抗腫瘍応答を誘導する

．また CTLA-4

抗体は粘膜上皮において制御性 T 細胞（Treg）の機

能も抑制するとされる．逆に，CTLA-4 抗体による

ICI 関連大腸炎は，免疫抑制機能の解除に起因する

ことが推察されている

．一方，PD-1 経路は T 細胞

の活性化と免疫性損傷に対して正常組織の恒常性を

維持するため，末梢性免疫寛容を誘導する重要な調

節因子である

．その結果，PD-1/PD-L1 の相互作用

により T 細胞が非活性化され，がん細胞に対する免

疫がキャンセルされる（図 1 ）．PD-1 抗体，ないし PD-L1 抗体の投与により腫瘍細胞に対する細胞傷 害性 T 細胞の活性化が誘導される

．以上のよう に，ICI 関連大腸炎の病態において PD-1/PD-L1 抗 体と CTLA-4 抗体は異なった役割を担う可能性が 考えられる．

　いずれにせよ，ICI は T 細胞の活性化を促進する ため，全身諸臓器に影響を与える可能性が考えられ る（図 2 ）．一方，大腸炎，下垂体炎，皮膚病変は

CTLA-4 抗体投与で頻度が高く，間質性肺炎，甲状 腺機能低下症，関節炎，硝子体炎は PD-1 抗体で多 く認められ

，薬剤による臓器特異性がある．また，

irAE の好発部位は個々の患者の遺伝学的背景にも 影響される可能性も指摘されている

．

　ICI 関連大腸炎は，CTLA-4 抗体投与患者の致死 的 irAE として最も頻度が高く，PD-1/PD-L1 抗体投 与例では肺炎，肝炎，神経障害が重症の irAE とし て好発する

．事実，Abdel-Wahab らの報告による

図 1 　ICI の作用機序

図 2 　ICI によって影響を受ける臓器

と CTLA-4 抗体投与 234 例において消化管の irAE が 39.7％に発生し，そのうち 5.1％が腸穿孔を発症し ていた

．以上のことから，ICI 関連大腸炎は irAE の中でも重要な疾患であり，特に CTLA-4 抗体投与 例で注意すべきと考えられる．

ICI

関連大腸炎の定義と診断

　ICI 投与例における下痢，および大腸炎の重症度 分類は，一般的に Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5（CTCAE）に準じて 評価されている（表 1 ）

．この分類によれば，下痢 は grade 1 ～ 5 までに分けられ，grade 1 は便回数 増加が 4 回/日未満，grade 2 は 4 ～ 6 回/日，grade

3 は 7 回/日以上の増加，grade 4 は生命を脅かす下 痢，grade 5 は致死的な下痢と定義されている．一 方，大腸炎の程度として grade 1 は臨床的に経過観 察が許容される無症候性大腸炎，grade 2 は腹痛，粘 液または血便を伴うもの，grade 3 は重度または持 続性の腹痛，発熱，イレウス，ないし腹膜刺激徴候 を伴うもの，grade 4 は致死に至る可能性があるも の，grade 5 は致死的大腸炎となっている．他の化 学療法薬と同様に，ICI 関連大腸炎は消化管穿孔や 死亡に急速に進行する可能性がある．ICI による下 痢に関しては CTCAE に準じた grade 1 以上の下 痢と定義して問題ないと思われる．一方，ICI によ る大腸炎の定義に関しては議論の余地がある．すな わち，CTCAE は主に症状で大腸炎の重症度を定義 しており，内視鏡所見や病理学的所見は加味されて いない．CTCAE による大腸炎の評価は，診断およ び予後の価値の観点から評価ツールとしては不十分 との報告もある

．

　われわれは ICI 関連大腸炎の診断基準として，ICI 投与後の下痢，感染症の除外，大腸上皮のアポトー

シスの 3 項目を重要視している

．すなわち，診断 に際しては Clostridioides difficile とサイトメガロ ウイルス感染症に代表される日和見感染症を除外 し，組織所見を確認することが必須と考えている．今 後，ICI 関連大腸炎の定義については治療法選択を想 定した具体的な診断基準の確立が急務と思われる．

ICI

関連大腸炎の症候，疫学，危険因子 　ICI 関連大腸炎の症状として，下痢，腹痛，便失 禁，血便，発熱が多く，悪心，嘔吐を伴うこともあ る．ICI 投与例における下痢の発生率は PD-1 抗体で 9.1～13.7 ％，CTLA-4 抗 体 で 30.2～35.4 ％，PD-1/

PD-L1 抗体と CTLA-4 抗体の併用で 13.2～40.4％と 報告されている．これに対して，その定義は一定し な い も の の 大 腸 炎 の 発 生 率 は PD-1 抗 体 で 0.7～

1.6％，CTLA-4 抗体 5.7～9.1％，PD-1/PD-L1 抗体・

CTLA-4 抗体併用で 7.3～13.6％である

．

　一方，ICI 関連大腸炎の危険因子についても報告 が散見される．その発生率はイピリムマブの投与量 増加とともに上昇し，イピリムマブとニボルマブの 同時ないし異時性併用例で高いことが報告されてい

る

．また，NSAID の使用が ICI 関連大腸炎の危

険因子となることも報告されている

．さらに，ICI 関連大腸炎と原発巣の関係にも言及されている．

PD-1 抗体治療例のうち，悪性黒色腫患者で非小細胞 肺癌や腎細胞癌よりも ICI 関連大腸炎の頻度が高 かったことが報告されている

．また，先行する炎 症性腸疾患が重症 ICI 関連大腸炎の発症に関与する ことも報告されている

．

ICI

関連大腸炎の内視鏡所見の特徴

　近年，ICI 関連大腸炎の内視鏡所見に関する報告

が集積されつつある

．代表的な内視鏡所見とし

て，血管透見の消失，顆粒状粘膜，発赤，粘液付着，

浮腫性粘膜，びらん，潰瘍が認められ（図 3 ），これ らの内視鏡所見は潰瘍性大腸炎のそれに酷似してい る．われわれの検討によれば，ICI 関連大腸炎の内 視鏡所見と病理学的重症度は診断のみならず治療方 針の決定と治療反応性の予測に重要であった

．具 体的には，大腸に明らかな粘膜欠損が確認された症 例は，副腎皮質ステロイドに対して抵抗性に経過し た．同様の臨床例は数多く報告されており，明らか な大腸潰瘍を認める症例は抗 TNF-α抗体などの生 物学的製剤の適応となることが明らかとなってい る

．

　ICI 関連大腸炎が左結腸に好発することから，S 状 結腸内視鏡検査のみでも診断可能とする意見があ る

．これに対して，本症の診断に全大腸内視鏡検 査を推奨する報告もある

．実臨床においては，全 大腸内視鏡検査と生検組織採取が基本と考えられる が，患者の病態により適宜前処置を工夫する必要が あろう．

病理学的所見の特徴

　ICI 関連大腸炎の病理学的所見に関しては，種々 の検討結果が報告されている

．Gonzalez らは，生検組織における粘膜固有層の拡大，上皮内 好中球浸潤，陰窩の構造的歪み，陰窩膿瘍，および 上皮細胞アポトーシスが ICI 関連大腸炎で観察され ることを報告している

．同様に，Chen らは上皮細 胞アポトーシスを伴う急性大腸炎ないし顕微鏡的大 腸炎が ICI 関連大腸炎の特徴としている

．一方，

Zhang らは，ICI 関連大腸炎が膠原線維性大腸炎な いしアポトーシスを伴う大腸炎の 2 つに分類可能で あると述べている

．さらに，Kubo らは，ICI 関連 大腸炎の病理学的特徴を潰瘍性大腸炎類似大腸炎と 移 植 片 対 宿 主 病（graft-versus host disease：

GVHD）様大腸炎の 2 つに大別している

． 　以上の病理学的特徴を考慮すると，ICI 関連大腸 炎の病態は自然免疫の活性化による急性大腸炎，お よび獲得免疫の過剰反応により誘発される慢性大腸 炎に大別可能と思われる．さらに，いずれの病態に

図 3 　ICI 関連大腸炎の内視鏡像

顆粒状粘膜，発赤，粘液付着，浮腫性粘膜，血管透見の消失，びらん，潰瘍が認められる．

ロイド投与を検討すべきとされている．また，ステ ロイド開始後 3 ～ 5 日以内に改善しない場合はイン フリキシマブへの切り替えが推奨されている．ただ し，本邦では ICI 関連大腸炎に対してインフリキシ マブは承認されていないのが現状である．ICI 関連 大腸炎に対する種々の薬物による免疫統御療法に関 してはさらなる前向き研究が必要である．

おわりに

　ICI 関連大腸炎の臨床像，内視鏡所見，および病 理学的特徴について述べた．大腸は ICI による irAE の好発臓器であることを念頭におくこと，本症が疑 われる場合は早急な大腸内視鏡検査と生検を施行す ることが肝要である．

本論文内容に関する著者の利益相反：松本主之（ヤ ンセンファーマ株式会社，田辺三菱製薬株式会社，

武田薬品工業株式会社，日本化薬株式会社）

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Colitis Induced by Immune-checkpoint Inhibitors

Shunichi Yanai

, Tamotsu Sugai

and Takayuki Matsumoto

1）Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Iwate Medical University,

2）Department of Diagnostic Pathology, Iwate Medical University

As immune-checkpoint inhibitors （ICI） are becoming standard therapies for various malignant tumors, increasing at- tention has been paid to their associated immune-related adverse events （irAEs）. The gastrointestinal tract is the major site of irAEs, and it has recently become evident that the large bowel is the most frequently affected region. Endoscopic findings of ICI-induced colitis include a reddish, edematous mucosa with increased mucous exudate, loss of normal vascu- larity and a granular mucosa. Histopathologic findings of ICI-induced colitis are expansion of the lamina propria, intraepi- thelial infiltration of neutrophils, crypt architectural distortion, neutrophilic crypt abscess and prominent apoptosis. The clinical, endoscopic and histopathological severity of ICI-induced colitis varies, but colonoscopy together with biopsy is es- sential for diagnosis. Colonoscopy with biopsy is the gold standard for the diagnosis of ICI-induced colitis. Endoscopists should be aware of the clinical features and pathophysiology of ICI-colitis for the prompt diagnosis and decision-making for treatment. Further prospective studies are needed to assess the efficacy of various medications including immunosup- pressive regimens.

Key words: immune-checkpoint inhibitor, immune-related adverse event, ICI-induced colitis

（依頼原稿）