食経験の評価
①喫食実績 による食経 験の評価
（喫食実績が「あり」の場合：実績に基づく安全性の評価を記載）
（「あり」の場合に実績に基づく安全性の評価を記載）
届出者が販売するトマトジュースは国内では 1933 年から販売されている食経験の 長い製品である。国内では、年間で約 8 万トン以上生産されており、上位 2 社で 生産量の 8 割前後を占めている（1）。
届出者は、国内で累計 218 百万函（1,243 万トン相当）のトマトジュースの販売実 績がある。食品なので摂取量は決まっていないが、1 日の摂取目安である缶容器
（160g、190g）、紙容器（200ml）、PET 容器（280g）1 本、あるいは PET 容器（720ml）
や紙容器（1000ml）のコップ 1 杯で約 16～28 ㎎のリコピンが含まれる。これらの トマトジュースは今回の「カゴメトマトジュース食塩無添加」と同等のリコピン 量であり、形態が同じことからリコピンの消化・吸収過程に違いが無いと考えら れ、内容物や加工工程によるリコピンの変質も無いと考えている。そのため、「カ ゴメトマトジュース食塩無添加」と類似する食品であると考えている。これまで トマトジュースは全国で販売されており、幅広い年代層の方々に摂取されている と考えるが、健康危害についてお客様からの指摘は発生していない。
本邦のみならず海外においても、長いトマト摂取の歴史において重篤な健康被害 は報告されておらず、安全性に問題はないと判断している。以上のようにトマト ジュースの食経験は十分であり、安全性に関する懸念はないが、念のため、以下
④での既存情報による安全性試験の評価について、２次情報を用いた評価も実施 した。
参考文献：
1．中村光次, 国産加工原料用トマトの生産の動向と課題, 農林金融, 8, 42-56 (2002)
既存情報を 用いた評価
②２次情報
（データベースに情報が「あり」の場合：食経験に関する安 全性の評価の詳細を記載すること）（データベース名）
③１次情報
（1 次情報が「あり」の場合：食経験に関する安全性の評価 の詳細を記載すること）1.
2.
3.
（その他）
安全性試験に関する評価 既存情報に
よる安全性 試験の評価
④２次情報
（データベースに情報が「あり」の場合：安全性に関する評 価の詳細を記載すること）す べて のデ ータ ベース にお いて 、生 鮮ト マトや トマ ト ジュースを摂取することでの安全性を懸念するような報告は 確認できなかった。
機能性関与成分であるリコピンの安全性の評価として、以 下の記載があった。
（A） 「ヒトに対する安全性については、妊娠中・授乳中を 含めて普通の食品に含まれる量であれば安全である と思われる。」
（B） 「一般的に食事に含まれている量であれば安全らし い（likely safe）。」
（C） 「恐らく安全と思われる。」
（D） 「唯一報告されているリコピン摂取による有害事象 に、カロテン血症がある。すなわち血清カロテン値が 上昇することで皮膚の色が黄色くなる状態がカロテ ン血症である。食品やサプリメントよりβ‐カロテン を多く摂取する（30 ㎎/日以上）とこの症状があらわ れるが、リコピンに関する報告例はきわめてわずかで ある。また、米国健康医学諮問機関（IOM：Institute of Medicine）では、高カロテン摂取によるカロテン 血症が、生物学的に無害であると認めている。」
以上のように、機能性関与成分であるリコピンにおいても 重篤な健康被害は報告されておらず、安全性に問題はないと 判断している。
(B)NATURAL MEDICINES COMPREHENSIVE DATABASE
(C)NATURAL STANDARD による有効性評価[ハーブ＆サプリメン ト]
(D)サプリメント成分としての生理活性物質の安全性リスク 評価（IADSA）
⑤１次情報
（ 各 項 目 は １ 次情報「あり」
の 場 合 に 詳 細 を記載）
（調査時期）
（検索条件）
（検索した件数）
（最終的に評価に用いた件数と除外理由）
（安全性の評価）
（参考文献一覧）
1.
2.
3.
（その他）
安 全 性 試 験 の 実 施 に よ る評価
⑥ in vitro 試 験及び in vivo 試験
⑦臨床試験
（安全性試験を実施した場合、当該試験の報告資料を添付すること。ただし、文献と
して公表されている場合には参考文献名を記載すれば、添付する必要はない。 ）
に 関 す る 評 価
（参考にしたデータベース名又は出典）
(A)厚生労働省 e-ヘルスネット 食物と薬の相互作用 (B)城西大学薬学部 食品-医薬品相互作用データベース (C)NATURAL MEDICINES COMPREHENSIVE DATABASE
(D)国立健康・栄養研究所［健康食品の安全性・有効性情報］データベース (E)NATURAL STANDARD による有効性評価[ハーブ＆サプリメント]
(F)PubMed
上記 6 つのデータベース又は出典を用いて、機能性関与成分リコピンと医薬品 との相互作用に関する評価を行った。
(A)～(C)には、リコピンと医薬品の相互作用に関する記載はなかった。
(D)、(E)には、1) HMG-CoA 還元酵素阻害薬との相互作用の可能性、2) 脂質異常 症治療薬との相互作用の可能性を示唆する記載があった。
(F)の検索により、リコピンの安全性に関連する論文が 9 編選抜されたが、その 中で 3) CYP1A、CYP3A4 で代謝される医薬品との相互作用の可能性を示唆する論文 1 編が確認された。
1) HMG-CoA 還元酵素阻害薬との相互作用
2 次情報：リコピンが HMG-CoA 還元酵素を阻害する可能性があるため、スタチン系 の薬剤との併用によりその効果が増強される可能性がある（D、E）。
届出者の評価：上記 2 次情報の根拠となっている論文（1）は、in vitroの評価に 基づくものであり、2 次情報には理論的に考えられる可能性として記載されている のみである。一方、今回参考にした出典やデータベースでの検索の結果、in vitro、
in vivoのいずれにおいてもリコピンと HMG-CoA 還元酵素阻害薬との相互作用を評
価した例は確認されなかった。さらに、生鮮トマトやトマト加工品摂取と HMG-CoA 還元酵素阻害薬との相互作用についての報告は確認されていない。したがって、
相互作用を起こす可能性は低いと考える。
2) 脂質異常症治療薬との相互作用
2 次情報：スタチン、コレスチラミン等の脂質異常症治療薬の使用により血中リコ ピン濃度が低下する可能性がある（D、E）。
届出者の評価：スタチン系の脂質異常症治療薬を摂取しても、血中リコピン濃度 は有意に低下しないとの報告（2）もあることから、脂質異常症治療薬と血中リコ ピン濃度との因果関係は確立されていないと考える。また、これらの効果は血中 コレステロールの低下に伴う現象である可能性が示唆されているが、この変化が 有害であるか有益なものであるか、そのいずれでもないのかは明らかにされてい
は低いと考える。
3) CYP1A、CYP3A4 で代謝される医薬品との相互作用
1 次情報：動物実験（雌ラット）において、リコピンの摂取によって肝臓の CYP1A、
CYP3A4 が誘導されることが示唆された（3）。
届出者の評価：上記 1 次情報は、動物実験（雌ラット）において CYP1A や CYP3A4 に関連する酵素活性を測定し、それらの酵素誘導を示唆したものであるが、別の 動物実験（雄ラット）でリコピンは CYP1A、2B 等の誘導を示さないとの報告もあ る（4）。また、トマトやリコピンを摂取したヒト試験で同じ様な相互作用が起き たとのことは記載されていない（3）。さらに、生鮮トマトやトマト加工品摂取と CYP 等の薬物代謝酵素との相互作用について言及した他の報告は確認できなかっ た。したがって、CYP1A、CYP3A4 で代謝される医薬品の効果に影響を及ぼす可能性 は低いと考える。
参考文献：
1. Fuhrman B et al., Hypocholesterolemic effect of lycopene and beta-carotene is related to suppression of cholesterol synthesis and augmentation of LDL receptor activity in macrophages. Biochem Biophys Res Commun, 233(3), 658-662 (1997)
2. Passi S et al., Statins lower plasma and lymphocyte ubiquinol/ubiquinone without affecting other antioxidants and PUFA. Biofactors, 18(1-4), 113-124 (2003)
3. Breinholt V et al., Dose-response effects of lycopene on selected drug-metabolizing and antioxidant enzymes in the rat. Cancer Lett, 154(2), 201-210 (2000)
4.
Gradelet S et al., Effects of canthaxanthin, astaxanthin, lycopene and lutein on liver xenobiotic-metabolizing enzymes in the rat. Xenobiotica, 26(1), 49-63 (1996)⑨ 機 能 性 関 与 成 分 同 士 の相互作用
（ 複 数 の 機 能 性 関 与 成 分 に つ い て 機 能 性 を 表 示 す る 食
（相互作用が「あり」の場合：機能性表示食品を販売することの適切性を詳細に 記載すること）
（１）製造者氏名、製造所所在地等 情報
製造者氏名又は製造所 名
熊本県果実農業協同組合 連合会 白州工場
種類 □中間製品まで製造・加工
を行う
☑原材料又は中間製品か ら最終的な容器包装に入 れる工程まで行う 製造所所在地 山梨県北杜市白州町下教
来石 14-2
届出者か否か
☐届出者 届出者以外製造所固有記号で表示
される場合はその記号
（２）製造施設・従業員の衛生管理等の体制（以下の項目をチェック又は記載。重複可）
①
GMP、HACCP、ISO 22000、FSSC 22000 に基づき、届出食品が製造されてい るか。
はい ☐いいえ
種類
☐国内ＧＭＰ
☐米国ＧＭＰ
（☐認証を受けている）
総合衛生管理製造過程
☐都道府県等 HACCP
ISO 22000
FSSC 22000
承認書等発行者 厚生労働大臣
SGS United Kingdom Ltd.
System & Service Certification
承認書等番号 厚生労働省発関厚 0702 第 1 号
JP13/030132 JP13/030133
②
国外で製造される場合において、当該外国内で販売する食品 に対し、GMP 又は HACCP の基準に従い製造することを義務付け ている場合であって、届出食品も当該基準により製造されて いるか。
☐ＧＭＰ
☐ＨＡＣＣＰ
国名又は地域名
製造施設・従業員の衛生管理等の体 制について具体的に右欄に記載す る。
☐ ①又は②に該当し、さらに特に
記載したい事がある場合
右欄に記載する。
（３）規格外の製品の流通を防止す るための体制等
以下のいずれかにチェック
（２）①の認証等に従い実施している。
☐（２）②の基準に従い実施している。
☐それ以外（取組状況について下記に記載する。
）
（４）その他特記すべき事項 本製造所では 1000ml 紙容器を製造する。
第１ 生産・製造及び品質管理の体制
（１）機能性関与成分を含 む原材料名（届出食品が生 鮮食品の場合は除く）
トマト
第２ 食品の分析
（２）機能性関与成分の定 量試験
試験機関の名称 一般財団法人日本食品分析セン ター
試験機関の種類
登録試験機関又は登録検査機関
☐農業試験場等（生鮮食品に限る）
☐その他の第三者機関
☐届出者又は利害関係者
分析方法を示す資料
標準作業手順書
☐操作手順、測定条件等できる限
り試験方法について具体的に記載 した資料
届出者又は利害関係者で 分析を実施する場合、そ の合理的理由
（３）安全性を担保する必 要がある成分の定量試験
☐あり
（成分名： ）
なし
試験機関の名称
試験機関の種類
☐登録試験機関又は登録検査機関
☐農業試験場等（生鮮食品に限る）
☐その他の第三者機関
☐届出者又は利害関係者
分析方法を示す資料
☐標準作業手順書
☐操作手順、測定条件等できる限
り試験方法について具体的に記載 した資料
届出者又は利害関係者で 分析を実施する場合、そ の合理的理由
（４）届出後における分析 の実施に関する資料（機能 性関与成分及び安全性を 担保する必要がある成分）
機能性関与成分
分析方法、代替指標の場 合はその成分名を併記
試験機関の名称（あらかじめ規定 されている場合のみ）及び分析機 関の種類
高速液体クロマトグラフ (HPLC)法
一般財団法人日本食品分析セン
ター（登録検査機関）
分析方法、代替指標の場 合はその成分名を併記
試験機関の名称（あらかじめ規定 されている場合のみ）及び分析機 関の種類
（５）届出後における分析 の実施に関する資料（原料 の基原の確認方法及び製 品の崩壊性試験等を実施 する必要がある場合、その 方法及び頻度）
☐あり
なし
確 認 す る 項 目
（基原等）及び 試験方法
試験機関の名
称及び種類 確認の頻度 その他
（６）その他特記すべき事 項
なし
健康被害の情報の 対応窓口部署名等
カゴメ株式会社 お客様相談センター 電話：0120-401-831
電話番号 0120-401-831 ファックス番号
電子メール
その他
お手紙でのお問い合わせは
〒103-8461
東京都中央区日本橋浜町 3 丁目 21-1 連絡対応日時
（曜日、時間等）
土日祝日および年末年始を除く 9:00～17:00
その他必要な事項
ファックスでの受け付けは行っておりません。
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表示しようとする機能性に関する説明資料（研究レビュー）
標題 標題 標題 標題： ： ： ：
「カゴメトマトジュース食塩無添加」に含まれる機能性関与成分「リコピン」
による血中
HDLコレステロール上昇作用および血中
LDLコレステロール、血 中中性脂肪、血中総コレステロールの低下作用に関するメタ分析を含むシステ マティックレビュー
商品名 商品名 商品名
商品名： ： ： ：カゴメトマトジュース食塩無添加 機能性関与成分名：
機能性関与成分名：
機能性関与成分名：
機能性関与成分名：リコピン 表示しようとする機能性：
表示しようとする機能性：
表示しようとする機能性：
表示しようとする機能性：
本品にはリコピンが含まれます。リコピンには血中 HDL(善玉)コレステロール を増やす働きが報告されています。血中コレステロールが気になる方にお勧め です。
作成日 作成日 作成日
作成日： ： ： ：平成 27 年 8 月 28 日 届出者名：
届出者名：
届出者名：
届出者名：カゴメ株式会社
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抄 抄 抄 抄 録 録 録 録 目的 目的
目的 目的
リコピンはトマトに鮮明な赤色を与えるカロテノイド色素で、動脈硬化や心疾 患の発症に対して抑制的に作用するという報告がある。生鮮トマトやトマト加工 品に含まれるリコピンによる、血中
HDLコレステロール(HDLc)の上昇作用およ び血中
LDLコレステロール(LDLc)や血中中性脂肪(TG)、血中総コレステロール
(Tc)の低下作用をシステマティックレビュー(SR)によって検証することを目的とした。
方法 方法 方法 方法
対象論文の研究デザインとして、介入研究では、ランダム化比較試験、準ラン ダム化比較試験、非ランダム化比較試験、クロスオーバー試験、前後比較介入試 験を採用した。観察研究ではコホート研究、ケース・コントロール研究を採用し、
因果関係の説明が困難となる横断研究は除外した。
疾病に罹患していない者へ、リコピンを含む食品[生鮮トマト、加工品、オレオ レジン(脂溶性抽出物)等]を介入(あるいは曝露)する群と、対照群[何も介入(曝露) を行わない群や他の類似成分、リコピンを含まない食品代替群、摂取量濃度の 低・中群]とを比較、あるいは、摂取前後の値との比較から
HDLcの上昇作用およ び
LDLcや
TG、Tcの低下作用があるかを、 メタ分析を含む
SRによって検証した。
検索は、著名な
19のデータベースを用い、適格基準に基づく論文スクリーニ ングを実施した。研究の質とバイアスリスクの評価として、各種の診療ガイドラ インにも使われている
GRADE(2011)を参考にした。結果 結果 結果 結果
適格基準に合致したのは
5編の介入研究であり、その中で異質性が少ないと考 えられる
3編でメタ分析を行った結果、HDLc の標準化平均差を用いた効果推定 値(95%CI)は
0.51[0.06, 0.96]となり、トマト由来リコピンによるHDLc上昇作用が 示された。しかし、軽症者（血圧が高め の方）を除いた
2編の場合では、有意 な
HDLc上昇作用は認められなかった。また、LDLc や
TG、Tcに有意な変化が あるとはいえなかった。
結論 結論 結論 結論
「カゴメトマトジュース食塩無添加」に含まれるトマト由来リコピンを
1日
15 mg以上（本品の摂取目安量は
200mL）、8 週間以上摂取すると、HDLc を上昇させる
作用がある。
3/16
はじめに
はじめに はじめに はじめに
リコピンはトマトに豊富に含まれ、鮮明な赤色を与える色素で、 プロビタミン
A活性を持たないカロテノイドである。リコピンには複数の生理作用に関する報 告があり(参
1)、血中脂質に影響を与え(参2)、動脈硬化や心疾患の発症に対して抑制的に作用するという複数の報告がある(参
3-5)。本邦においては、心筋梗塞を中心とした心血管系疾患と、 脳梗塞を中心とした脳血管障害による死亡は、死因
の
30%に及んでいる。厚生労働省は、血中
HDLコレステロール(HDLc)濃度の低値および血中
LDLコ レステロール(LDLc)濃度や血中中性脂肪(TG)濃度の高値を動脈硬化のリスクフ ァクターとしている(参
6)。HDLcは増えすぎたコレステロールを回収し、さらに 血管壁にたまったコレステロールを取り除いて、 肝臓へもどす働きをする。増え
すぎた
LDLc(悪玉コレステロール)が動脈硬化を促進するのとは反対に、HDLcに
は動脈硬化を抑制する働きがあり、 「善玉コレステロール」と呼ばれている(参
6、7)。また、日本動脈硬化学会の2012
年版 「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」で
は、HDLc、LDLc、TG の重要性が強調されている(参
8)。リコピンは中年肥満者の血中コレステロールエステル転移タンパクの活性を 低下させ、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ(LCAT)の活性を高 めることで、HDLc のサブタイプである
HDL-2や
HDL-3を増加させ、HDLc を 上昇させる作用機序が提唱されている(参
9)。一方、Riedと
Fakler (参2)は、メタ分析を用いた
SRで、リコピンによる
LDLcや Tc の有意な低下作用を報告してい る。また、Palozza ら(参
10)およびNavarro-Gonzaら(参
11)はリコピンが3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA)還元酵素を阻害することで、
LDLc
の低下作用を示すという作用機序を提唱している。
上記
SR論文(参
2)は2011年に報告されたものであり、それ以降に発表された リコピンの血中脂質への影響について
1次研究を総括整理した
SRは実施されて いない。著者らは、 「疾病に罹患していない者(未成年者、妊産婦および授乳婦を 除く)に対して、生鮮トマトやトマト加工品(トマトジュース、リコピンサプリメ ント)に含まれる機能性関与成分リコピンの摂取は、対照と比較して、
HDLcを上 昇させる作用があるのか、および
LDLcや
TG、Tcを低下する作用があるのか？」
というリサーチクエスチョンを
SRによって検証することを目的とした。
方法 方法 方法 方法
(1)
研究の適格基準
1)研究デザイン
対象論文の研究デザインとして、介入研究では、ランダム化比較試験(RCT)、
準ランダム化比較試験(qRCT)、非ランダム化比較試験(nonRCT)、クロスオー バー試験、前後比較介入試験を採用した。観察研究では、コホート研究、ケ ース・コントロール研究を採用した。なお、因果関係の説明が困難となる横 断研究は除外した。
2) 適格基準および PI(E)CO
適格基準となる
PI(E)COの設定は以下とした
P(Participant)：参加者4/16
疾病に罹患していない者(未成年者、妊産婦および授乳婦を除く)とした。
I(Intervention)：介入
リコピンを含む食品を摂取することを介入とした。リコピンを含む食品 とは、生鮮トマト、トマト加工品、トマトオレオレジン(脂溶性抽出物)を 含み、その性状を問わないこととした。
あるいは
E(Exposure)：曝露生鮮トマト、トマト加工品、トマトオレオレジンなどのリコピンを含む 食品の摂取を曝露されたものとした。
C(Comparison)：比較対照群
比較対照群としては、何も介入を行わない群や他の類似成分との比較、
あるいはリコピンを含まない食品で代替する対照群とした。また、リコピ ンの摂取量が低・中程度など、濃度の低い群も対照群とした。
O(Outcome measurement)
：評価項目
HDLc
の上昇を主要アウトカムとし、LDLc、TG、Tc の低下を副次アウ トカムとした。
疾患は、明確に診断されるレベルから健康までのスペクトルをもつ。本 研究では、より健康側の領域における疾患改善の程度として参加者を扱う こととした。ただし、 「特定保健用食品の表示許可等について」 （平成
26年
10月
30日付け消食表第
259号）の別添
2「特定保健用食品申請に係る申請書作成上の留意事項」に記載された範囲内の軽症者は解析に含めた。
3)
言語
言語は無制限とし、 研究者
A-Cで対応できない言語での研究報告の場合 には、研究グループ内の研究者の同僚で当該言語に精通した者に和訳また は英訳を依頼するか、それでも対応できない言語の場合には、コンピュー タ翻訳(Google 翻訳)を行った。
(2) 対象研究の検索方法
1) データベース・臨床試験登録
研究論文のデータベースとして、医中誌
Web、PubMed (MEDLINE)、JDream III、Cochrane Database of Systematic Reviews、Database of Abstracts of Reviews of Effects、Cochrane Central Register of Controlled Trials、CINAHL、
Reaxys、Global Health Library、Web of Science、SciFinder、Western Pacific Region Index Medicus、Cochrane Methodology Register、Health Technology Assessments Database、NHS Economic Evaluation Database
を用いて、網羅 的に収集した。
臨床試験登録および
SRの登録データベースとして、
International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP)、International Prospective Register ofSystematic Review (PROSPERO)、Clinical Trials.gov、University Hospital Medical Information Network-Clinical Trials Registry (UMIN-CTR)を用いて、
網羅的に収集した。
各データベースともに、 開設あるいは搭載されている最初の時点から各
検索日までに公表された研究を検索対象とした。ただし、詳細な照合作業
5/16
が不可能である会議録(学会抄録など)や未発表資料は除外し、原著論文あ るいは研究内容を十分に反映した研究報告を採用した。また、その他のグ レー文献は、適正性を確かめることが困難であることから除外した。
検索は、 臨床 ・疫学研究に携わり、
SRにおける検索経験が豊富な図書館 司書
Fが実施した。
2)
検索の具体的方法
具体的な検索式・アルゴリズムを別紙様式(Ⅴ)-5 に示した。
3)
ハンドサーチとその他の検索
2015
年
3月
10日に、研究者
Dが国会図書館において、上記データベー スに掲載のない日本病態栄養学会誌の創刊号から第
3巻
1号までをハンド サーチした。また、上記検索から前出の
Riedと
Faklerの
SR(参2)で引用されていた論文
1編(Blum ら)が、すべてのデータベースによるスクリーニン グで抽出できず、漏れる形であったため、意図的にこれを追加した(採
3)。(3)
レビュー方法
1)研究選択の方法
適格基準に基づき、研究者
A、Bで論文のスクリーニングを独立して実 施した。その後、2 人で照合して、一致していない論文については協議の 上で採用の可否を決定した。それでも、不一致である場合には、研究者
Dあるいは研究協力者
Gに判断を委ねた。
2)
研究の要約・データの抽出
別紙様式(Ⅴ)-7 に採用した文献をまとめ、 「ドロップアウト」に関する情 報も加えた。また、別紙様式(V)-11a 改に、抽出したデータをアウトカム ごとにまとめた。
この作業は研究者
B、Cが独立して実施し、不一致がある場合には協議 して表記する内容を決定した。さらに疑義がある場合には、研究者
Dある いは研究協力者
Gに判断を委ねた。
3)
研究の妥当性・信頼性の評価
a)バイアスリスク評価
研究の質とバイアスリスク評価は、 消費者庁から発表されたガイドライ ンの別紙様式(Ⅴ)-11a を基に研究協力者
Gが一部改変した評価シート(別 紙様式(Ⅴ)-11a 改)を用いた。これは、コクラン共同計画のレビュー・マニ ュアルを
van Tulderら(参
12)がアレンジした11項目からなるチェックリス トを、本レビューのために和訳・一部改変した評価シート(未発表資料)で ある。
具体的には、①ランダム化、②割付の隠蔵、③ベースラインにおける主 要アウトカムの同等性、④参加者、⑤介入者、⑥アウトカム評価者、⑦追 加介入はなされていない、または全群で同じ追加介入、⑧コンプライアン ス、⑨ドロップアウト、⑩ITT 解析、⑪全群、同タイミング・時期での評 価、⑫その他のバイアスの
12項目によって厳格に評価を行った。
各項目バイアスは、バイアスが「ある」 「不明」 「記載なし」の場合には
(-1)、
「ない」の場合には(0)の
2段階で評価し、該当しない項目には、 セル
6/16
に斜線(/)を施した。全体のバイアスリスクのまとめは、上記
12項目の合 計とし、-12 から-6 を高バイアス、-5 から-3 を中バイアス、-2 から
0を 低バイアスとした。
質評価は研究者
B、Cが独立して実施し、不一致がある場合には協議し て評価結果を決定した。さらに、 疑義がある場合には、
SRの実施経験のあ る研究協力者
E、Gに判断を委ねた。また、一致率と
κ係数を算出した。
κ
係数の判断基準は、以下のように設定した。
0.00
～ 0.40 ： 低い一致 (poor agreement)
0.41～ 0.60 ： 中等度の一致 (moderate)
0.61～ 0.80 ： 高い一致 (good to fair)
0.81～ ： かなり高い一致 (excellent)
b)非直接性の評価
PI(E)CO
と合致しているかどうかを研究者
A、Bが評価した。非直接性
は、直接的でない場合には(-1)、直接的である場合には(0)とした。全体の 非直接性のまとめは、各項目の「直接的でない(-1)」の合計数で次のよう に判断した。0～1 項目が該当する場合、 「非直接性なし」 、2～4 項目の場 合「非直接性あり」とした。これらをアウトカムごとにそれぞれ別紙にま とめた。この作業は研究者
A、Bが独立して実施し、不一致がある場合に は協議して評価結果を決定した。さらに疑義がある場合には、研究者
Dと 研究協力者
Gに判断を委ねた。
c)
非一貫性の評価
メタ分析において、 効果推定値に基づき、 異質性の検定や
I2値で求めた。
判断のために以下の
2基準を用いた。
① 異質性の検定(二択の帰無仮説：全研究で差がない)で
p値が小さい
②
I2値(研究間の異質性を示す)が高い。
I2
値の解釈を、
0
〜 40% (might not be important：重要でない異質性)
30
〜 60% (may represent moderate heterogeneity：中等度の異質性)
50〜 90% (may represent substantial heterogeneity：大きな異質性)
75〜100% (considerable heterogeneity：高度の異質性)
の
4段階とした(参
13)。d)
不精確の評価
不精確は、メタ分析より求めた。データのバラつきが大きい場合や、参 加者数(サンプルサイズ)、イベント数が少ない場合に信頼区間の幅が広い ことを示す。本
SRでは、標準化平均値差と
95%信頼区間において、負の方 向で有意な研究報告が
1編もない場合「低」
(0)、負の方向で有意な研究報 告が
1編あるが、他の研究報告は正の方向である場合「中」(-1)、負の方 向で有意な研究報告が複数ある場合「高」(-2)と評価した。
4)
メタ分析
RCT
または
nonRCTで異質性(heterogeneity)がない場合にのみ、 研究協力
者
Eが、
RevMan 5を用いて実施した。
Forest plotによる
I2値から異質性(非
一貫性の評価を参照)を評価し、Funnel plot から出版バイアスを評価した。
7/16
また、 感度分析として、特定保健用食品の被験者として適用されている 範囲内の軽症者を除いたサブグループ解析を実施した。
5)
総合考察の記述方法
考察においては、Totality of Evidence の観点から、メタ分析による定量 面だけでなく、メタ分析に含めることが出来なかった研究報告の結果も踏 まえて考察した。
また、in vitro や動物実験による
in vivoの先行研究を踏まえ、その有効 性に関する作用メカニズムを議論した。また、医薬品との飲み合せ・摂取 し合わせ等に伴う健康被害を防ぐために、機能性関与成分と医薬品との相 互作用の有無についても議論した。
さらに食経験に基づく摂取の安全性や、 過剰摂取において生じうる有害 事象も検討した。
6)
研究プロトコル
本研究プロトコル(上述)は、
2015年
2月
26日にすべての研究者および研 究協力者の同意の上で決定し、そのとおりに研究を実施した。
UMIN-CTR(SR
登録サイト)への登録を行わなかった。
7)
準拠・参考にするチェックリスト
消費者庁のガイドライン別紙
4の
PRISMAチェックリスト(2009 年)に準 拠して記述した。
8)
一般消費者向けのレビュー・サマリー
一般消費者が
SRの結果を理解・活用しやすいように、専門用語をでき るだけ平易な用語に置き換えて作成する抄録を作成した。
9)
倫理面への配慮
基本的に、二次研究であるため、とくに配慮すべき事項はない。
結果 結果 結果 結果
(1)
対象となった研究
対象論文の抽出までの流れを別紙様式(V)-6 に示した。
文献検索データベースにより検索された文献は、1,318 編であった。1 次スクリーニングにて
40編に絞り込み、さらに
2次スクリーニングを実 施し、前述の条件に合致する論文を選択した結果、対象研究は
5編となっ た。別紙様式(V)-7 改にドロップアウト項目を追加した採用文献リストを まとめた。
なお、2 次スクリーニングにて除外した研究については、その理由とと もに、除外文献リストを別紙様式(V)-8 にまとめた。
(2)
研究の特徴
抽出された対象研究
5編は、別紙様式(V)-7 改に示したように以下の特 徴があった。研究デザインは、RCT：1 編(採
1)、nonRCT：2編(採
2、3)、投与量を複数設定した非ランダム化比較試験：1 編(採
4)、前後比較介入試験：1 編(採
5)であった。Gajendragadkar
らの研究(採
1)は、 英語で記載された
30～80歳の喫煙歴
8/16
がない健常なイギリス人
36名を参加者とする
RCTであった。心臓血管の 患者と健常人は層別解析されていた。
Engelhard
らの研究(採
2)は、英語で記載された
30～70歳の男女グレード
1の高血圧患者、 収縮期血圧 ：
140～159 mmHg、拡張期血圧 ：
90～99 mmHg、血中脂質マーカーは健常域のイスラエル人
34名を参加者とする
nonRCTであった。
Blum
らの研究(採
3)は、英語で記載された平均
45.5歳の健康なイスラエ ル人
98名を参加者とする
nonRCTであった。
坂本らの研究(採
4)は、日本語で記載された健康な日本人女子大生65名 を参加者とする投与量を複数設定した非ランダム化比較試験であった。
Shen
らの研究(採
5）は、英語で記載された
18～23歳の健常な台湾人
24名を参加者とする前後比較介入試験であった。
(3)
成分などの有効性
成分などの有効性を別紙様式(V)-11a 改にまとめた。
Gajendragadkar
らの研究(採
1)では、7 mg/日リコピン(Ateronon、CambridgeTheranostics、UK
製品：トマト由来リコピン。当社サプリメント製品のリ
コピンとの同等性は証明不能)を
2か月間摂取した。その結果、血中リコピ ンの上昇を認めたが、アウトカムである
HDLc、LDLc、TG、Tcの変化に 有意差は認められなかった。
Engelhard
らの研究(採
2)では、トマトオレオレジンカプセル[リコピン15 mg(Lyc-O-Mato)は当社製品と同等]を8
週間摂取した。 摂取による
HDLc、LDLc、TG、Tc
の変化に有意差は認められなかった。
Blum
らの研究(採
3)では、生鮮トマトおよび調理トマト300 g(生鮮トマトを調理したソース、ジュース、スープおよび生鮮トマトのリコピンは当 社製品中のトマト由来リコピンと同等と考える)を
1か月間摂取した。摂取 期間の
HDLcは健常域で有意な上昇を示したが、LDLc、TG、Tc の変化に は有意差は認められなかった。
坂本らの研究(採
4)では、トマトジュース(リコピン含量が異なる当社製品)を
4週間摂取した。血中リコピンの上昇を認めたが、アウトカムである
HDLc、LDLc、TG、Tc
の変化に有意差は認められなかった。
Shen
らの研究(採
5)では、リコピン
40 mgを含有する生鮮トマト、ジュ ース(リコピン含量は異なるが、生鮮トマトおよび当社製品のリコピンとは 同等と考える)あるいはリコピン飲料(AGV Product Corp、当社サプリメン ト製品のリコピンとの同等性は証明不能)を
6週間摂取した。HDLc は、生 鮮トマトおよびジュース摂取群の
6週目において、 健常域で有意な上昇を 認めた。LDLc は、ジュース摂取群の
6週目において、健常域で有意な低 下を示した。TG は、ジュース摂取群の
3週目および
6週目、生鮮トマト 摂取群の
6週目において、 健常域で有意な低下を示した。
Tcは、 全ての摂 取群で有意差のある変化は認められなかった。
(4)
安全性・有害事象およびドロップアウト・アドヒレンス
9/16
各試験におけるドロップアウトを別紙様式(V)-7 改にまとめた。
Gajendragadkar
らの研究(採
1)では、トマト摂取群で全24名がプラセボ 群では全
12名が血液検査までの試験を完遂した。重篤な有害事象は確認 できず、軽微な有害事象(軽い胃腸障害等)がプラセボ群でより多く確認さ れた、と記載されていた。
Engelhard
らの研究(採
2)では、34名中、31 名(91.1%)が試験を完了した。
1
名がコンプライアンスの欠如、
1名がめまい、
1名が原因不明の発疹によ りドロップアウトした。めまいと発疹は、プラセボ摂取時に発生した。有 害事象に関する記載はなかった。
Blum
らの研究(採
3)では、98名の全参加者の数は変わらなかった。ドロ ップアウトの記載はなかったが、副作用はなかったと、記載されていた。
坂本らの研究(採
4)では、ドロップアウトの記載はなかったが、各ジュースの飲用後において参加者の体調異常は認められなかったと、 記載され ていた。
Shen
らの研究(採
5)では、ドロップアウトと有害事象に関する記載はなかった。
(5)
研究の妥当性・信頼性の評価
a)バイアスリスクの評価
各論文のバイアスリスク評価を別紙様式(V)-11a 改に示した。
バイアスリスク
12項目の評価を
2名で行い、 一致率を算出した。
HDLcの単純な一致率は
80%、κ係数は
0.607で高い一致だった。
HDLc
のバイアスリスクは、 順に-1(低)(採
1)、-5(中)(採2)、-7(高)(採3)、-8(高)(採4)、-9(高)(採5)だった。
全体を通してバイアスリスクは高い傾向にあった。
b)
非直接性の評価
非直接性は、全項目で
0または-1 で、非直接性なしと評価した。
c)
非一貫性の評価
非一貫性は、RCT：1 編(採
1)とnonRCT：2編(採
2、3)の計3編に対し て、異質性の検定により
I2値を求め、HDLc は
55%(中等度の異質性)であった。
このことから、 主要アウトカムである
HDLcの非一貫性は中等度の異質 性を示すと評価した。
d)
不精確の評価
HDLc
の不精確は、0(低)であった。
(6)
エビデンス総体の質評価
エビデンス総体の質評価を別紙様式(V)-13a 改にまとめた。
バイアスリスクは、RCT が
0(低)、nonRCT、投与量を複数設定した非ラ ンダム化比較試験並びに前後比較介入試験のいずれも-2(高)だった。
非直接性は、
RCT並びに投与量を複数設定した非ランダム化比較試験が
0(低)、nonRCT
および前後比較介入試験が-1(中)だった。
10/16
不精確は、0(低)だった。
非一貫性は、-1 で中等度の異質性であった。
その他、出版バイアスは、メタ分析で用いた
3編について
Funnel plotに よって評価を試みた(別紙様式(V)-15-1a)。HDLc は、左右に
1編ずつの分 布が見られたものの、採用論文および参加者数の少なさからして左右対称 性、すなわち出版バイアスがないとまでは結論づけられなかった。
nonRCT
の
1編(採
2)はグレード1の高血圧患者が参加者として含まれて
いる。グレード
1の高血圧患者は特定保健用食品の被験者として適用され ている範囲内であることを理由に本論文を採用したが、本論文を除いた
2編(採
1、3)でサブグループ解析を実施し、Funnel plotによって評価を試み
た(別紙様式(V)-15-1b)ところ、採用論文の少なさから、出版バイアスがな いとまでは結論づけられなかった。
(7)
メタ分析
統合が可能な
RCT：1編(採
1)、nonRCT：2編(採
2、3)の計3編につい てメタ分析を行った。結果を別紙様式(V)-15-1～4 に示した。
標準化平均差を用いた効果推定値(95%CI)をアウトカムごとに示すと、 主 要アウトカムの
HDLcは
0.51[0.06, 0.96]で、有意な上昇が明らかとなった。
副次アウトカムは、LDLc は
0.02[-0.26, 0.31]、TGは
0.21[-0.10, 0.52]、Tcは
0.19[-0.56, 0.94]となり、3項目いずれも有意な差があるとはいえなかっ た。
主要アウトカムの
HDLcにおいて、
nonRCTの
1編(採
2)を除いた2編(採
1、3)でサブグループ解析を実施した結果を別紙様式(V)-15-1b
に示した。
標準化平均値差を用いた効果推定値(95%CI)は
0.49[-0.33, 1.30]となり、有意な差があるとはいえなかった。
主要アウトカムの
HDLcは健常域で維持効果を示し、 有意差のある変化 が認められない論文もあったが、 健常域内で有意な上昇作用を示す論文も あり、メタ分析の結果も加え、Totality of Evidence の視点から総合的にみ ると、リコピンの介入には
HDLcの上昇作用が示された。
副次アウトカムの
LDLc、TGおよび
Tcは
Totality of Evidenceの視点か らも有意な変化があるとはいえなかった。
考察 考察 考察 考察
(1)
有効性について
トマトは全世界で大量消費されている野菜のひとつで、2013 年の全生
産量は
16,400万トン、世界平均約
20 kg/人/年、本邦では約9 kg/人/年の消費量が報告されている(参
14)。リコピンはトマトに豊富に含まれ、鮮明な赤色を呈し、 プロビタミン
A活性はないものの、 複数の生理機能に関す
る報告があり(参
1)、血中脂質に影響を与え(参2)、循環器疾患や心疾患に対する予防効果を示唆する報告(参
3-5)がある。また、厚生労働省は
HDLcの低値、LDLc や
TGの高値を動脈硬化のリスクファクターとしている(参
11/16 6)。
主要アウトカムとして挙げた
HDLcの上昇については、RCT 1 編(採
1)と
nonRCT 2編(採
2、3)の3編を用いてメタ分析を行った。その結果、リ
コピンの摂取には有意な
HDLc上昇作用があることが明らかになった。一 方、LDLc、TG、Tc については有意な変化は認められなかった。投与量を 複数設定した非ランダム化比較試験(採
4)、前後比較介入試験(採5)はメタ分析に組み込まなかった。次に、全ての採用文献の結果(別紙様式(V)-11a 改参照)を考慮し、Totality of Evidence の視点から総合的に考察した。例え ば、メタ分析に使用していない論文(採
4)では、リコピンやトマトを摂取した場合に、統計学的に有意ではないが、HDLc が上昇したこと、また対照 群のない介入試験(採
5)では、生鮮トマトやトマトジュースの6週間の摂取 において、HDLc が有意に上昇していることが観察された。以上の結果か ら、生鮮、ジュースおよびサプリメントからトマト由来リコピンを摂取す ると
HDLc上昇作用があると結論づけた。
なお、Cuevas-Ramos D らの論文(除
34)は、消食表第259号の別添
2に 記載のない
HDLc < 40 mg/dLの軽症者等を含んでいたために
SRから除外 したが、HDLc は
1日
300 gのトマトを
4週間摂取すると、有意に増加し たと報告している。このことは採用論文の結果と合せて考察すると、リコ ピンによる
HDLc上昇作用には、一貫性・頑強性があることを示唆してい る。さらに、本論文は
RCTであるため、採
1～3とともにメタ分析を実施 したところ、標準化平均値差を用いた効果推定値(95%CI)は
0.60 [0.25, 0.94]で、有意な上昇が明らかとなった。このことは、HDLc が正常域もしくは 低値者を対象とした場合でも、リコピン摂取によって
HDLcが上昇する可 能性を示唆するものである。
2011
年、
Riedと
Fakler(参2)はメタ分析によって「リコピンの摂取は
LDLcを低下する作用がある」と報告している。その後の同分野の研究進捗が不 明だったので、 副次項目として、 「リコピンの摂取は
LDLcを低下する作用 があるか」というリサーチクエスチョンもあげ、前述の
PI(E)COに従って
SRを行った。しかし、LDLc の低下作用は今回行った
SRでは証明できな かった。また、他の副次アウトカムである
Tcや
TGについても同様に変 化を認めることはできなかった。この理由として、彼らが、メタ分析に用 いた論文の内、
LDLcの低下作用に有意差の認められた
Shenら(採
5)およびSilaste
らの論文(参
15)は、著者らの分類では前後比較介入試験に相当し、
メタ分析の対象にはならなかったこと、また、著者らがメタ分析の対象に した
Gajendragadkarらの論文(採
1)は、Riedと
Faklerの論文(参
2)以降に出版され、有意差のある
LDLcの低下作用を示さなかったことなどが考えら れた。
以上は、食品が示す機能性は医薬品と比較すると非常に微弱であり、そ の効果は個人や試験方法によって結果に大きな違いが生じる可能性を示 し、SR の重要性と同時に、バイアスリスクを抱える論文を用いた
SRの限 界(後述)を提示していると考えられた。
次に、食品の有効性や機能性を議論する際に、摂取量と摂取後の吸収を
12/16
反映した血中濃度に基づく考察が重要であると考えられる。そこで、吸収 性が不明であるために摂取量のみで有効性を推測できない報告について 述べる。サプリメントで
7 mg/日のリコピン摂取では有意なHDLcの上昇 作用は認められなかった(採
1)が、HDLcの上昇作用を認めた報告(採
2、5)はトマトジュースで
15 mg/日以上のリコピンを摂取していた。このことから、
1日に
15 mg以上のリコピンをトマト加工品から摂取することで
HDLc上昇作用が期待できると考える。一方、Shen ら(採
5)は、500 gの生鮮トマ
トおよび
40 mgのリコピンを含む
600 mLのトマトジュースには、有意な
HDLc
上昇作用があるが、リコピン
40 mg相当のサプリメントには有意な 上昇効果は認められなかった、と報告している。Shen らの報告(採
5)ではリコピンの吸収性に関する記述がなく、40 mg 相当のリコピンが持つ効果 の違いを考察することは困難であった。後述するように、一般的に生鮮ト マトに含まれるリコピンはトマト加工品に比べて吸収されにくいと考え られている。サプリメントは含まれるリコピンの性状や調製の方法、共存 する物質の違い等が製品や製造法により異なるため、 一様な結論が得られ にくいと推測された。
リコピンは中年肥満者の血中コレステロールエステル転移タンパクの 活性を低下させ、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ
(LCAT)の活性を高めることで、HDLcのサブタイプである
HDL-2や
HDL-3を増加させ、HDLc を上昇させる可能性が提唱されている(参
9)。一方、Palozza
ら(参
10)、Navarro-Gonzaら(参
11)はリコピンが3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA)還元酵素を阻害するこ
とで、LDLc の低下作用を示すという作用機序を提唱している。Friedewald の式では、TG が
400 mg/dL以下の場合では、LDLc = TC - HDLc - TG/5 が成り立つことが示されており、LDLc の低下と
HDLcの上昇との関連が 示唆される。従って、今回行った
SRでは証明できなかったものの、リコ ピンによる
LDLc低下作用に伴う
HDLcの上昇作用も考えられた。スタチ ン系の高脂血症薬は
HMG-CoA還元酵素阻害による
LDLc低下作用が報告 されているが、今回の試験と同様に
HDLcを顕著に上昇させることも知ら れていることからも裏付けられる(別紙様式(VII)-3 参照)。
以上のように健常成人 （特定保健用食品の被験者として適用されている 範囲内の軽症者は含む）におけるアウトカムを用いたメタ分析やメカニズ ム、Totality of Evidence の観点から総括すると生鮮、ジュース、サプリメ ントに含まれるトマト由来リコピンには
HDLc上昇作用があるとする報告 には信憑性があり、血中のコレステロールが気になる方に適した食品機能 性成分であると考えられる。
(2)
研究の妥当性・信頼性
全体を通してバイアスリスクは高い傾向にあった。 概して年代が古い報
告の方がバイアスリスクは高い傾向があった。しかし、有効性の程度とバ
イアスリスクの高低との間には関連性はなかった。また、
2名の
κ係数か
ら算出した一致率は「高い一致」を示した。
13/16
非直接性は全項目で
0または-1 で、非直接性はなく、明らかにしよう と設定したリサーチクエスチョンに合致する対象研究であった。
不精確は「低」と評価した。Forest plot に採用した
3編の
I2値は、非一 貫性は中等度の異質性を示すと評価でき、異質性は低く、HDLc 上昇作用 に関する結果には総じて一貫性があると考えられた。
研究の妥当性・信頼性は、総合的に判断すると、中程度であると考えら れた。
(3)
安全性・有害事象について
採用論文において実施期間中に発生したドロップアウトや有害事象は、
いずれもリコピンによる摂取との因果関係を裏付けるものはなかった。
なお、トマトから抽出された食用(色素)リコピンについては、米国食品 医薬品局(Food and Drug Administration : FDA)が一般に安全の認められる物 質(Generally Recognized as Safe : GRAS, Notice No. GRN 000156)と認め、ま た、欧州食品安全機関(European Food Safety Authority : EFSA)も安全性に関 する報告を行っている(参
16)。これらの報告には、食べ合わせの懸念や医薬品との併用禁忌は述べられていない。また、
Riedと
Fakler(参2)が述べているように医薬品のスタチンには筋肉痛や筋肉傷害が副作用として知ら れているが、リコピンにはこのような作用は報告がない。
今回の
SRに用いた論文および、既報および公的なデータベース情報か ら、最終製品の形態に関係なく、全世界において長い食経験を持つトマト に含まれるリコピンの安全性には問題がないと考えた(別紙様式(II)参照)。
(4)
研究レビューの結果と表示しようとする機能性の関連性
著者らは表示しようとする機能性は、 以下の理由から「本品にはリコピ ンが含まれます。リコピンには血中
HDL(善玉)コレステロールを増やす働きが報告されています。血中コレステロールが気になる方にお勧めです。 」 が妥当だと考えた。
HDLc
は増えすぎたコレステロールを回収し、さらに血管壁にたまった コレステロールを取り除いて、肝臓へもどす働きをしている。増えすぎた
LDLc(悪玉コレステロール)が動脈硬化を促進するのとは反対に、HDLc
に
は動脈硬化を抑制する働きがあるので
HDLcは「善玉コレステロール」と 呼ばれている(参
5)。また、HDLcの低値および
LDLcや
TGの高値は動脈 硬化のリスクファクターと考えられている(参
4)ので、HDLcを正常な値に 保つことは血管の健康維持に役立つと考えることができる。
一日あたりの摂取目安量については、 最終製品形態として想定する製品 が、トマトジュースやリコピンサプリメント等の場合は、リコピンが
15 mg以上含有されるものを、8 週間以上摂取すると、HDLc を上昇させる働 きがあるとする結論を
SRで導くことができた。生鮮トマトやトマト調理 品の摂取報告(採
3)では、300 g相当のトマトを
4週間以上摂取することで、
HDLc
上昇作用を認めている。生産地や生産年などによってリコピン含量
が推移するので、明確なリコピン摂取量を算定することは難しいが、同程
14/16
度のリコピン(16.5 mg/日)を生鮮トマトとトマトピューレで
7日間継続し て摂取した場合、血中リコピン濃度の
AUC(0-11日)はトマトピューレの方 が
1.5倍高いことが報告されている(参
17)。その結果より、トマト加工品と比較して大凡
1.5倍くらいリコピン含量の多い生鮮トマトを
1週間以上 に渡って摂取することが、機能性を発揮するためには必要だと推測し、生 鮮トマトで摂取する場合は加工品で設定した
15 mg/日の1.5倍である
22.5mg/日のリコピンを摂取する必要があると考えた。実際に、HDLc
の上昇が
確認されている報告(採
3)では、トマト300 g/日を4週間継続して摂取して いる。また今回の
SRでは採用していないが、
Cuevas-Ramos Dらの論文(除
34)も、HDLcの低値者に対し、
1日
300 gのトマトを
4週間摂取すること で
HDLcが有意に増加したと報告している。生鮮トマトのリコピン含量に は大きな幅があり、各試験に用いたトマトのリコピン含量を正確に算定す ることは困難であるが、 吸収性を考慮すると試験に用いたトマト中のリコ ピン含量は約
7.5 mg/100 gであったと推測できる。これらのことから、生
鮮トマト
300 gも摂取目安量になると考えることもできる。但し、品種改
良等でリコピン含有量が増加した生鮮トマトはその分摂取量を減じても 機能性効果は期待できると考えた。即ち、リコピン含有量が通常のトマト の
2倍ある品種では、トマトとして半量摂取すれば、同等量のリコピンを 摂取でき、同等の効果が期待できると考える。生鮮トマトのリコピン含量 は季節や場所、品種に大きく左右されるが、生鮮トマトからはリコピン換
算で平均
22.5 mg/日以上を摂取する必要があると考える。外挿性については、機能性を表示しようとする製品は、 広い世代の日本 人を対象として販売されるが、今回抽出した論文は、坂本らの研究(採
4)を除くと、日本人以外の人種や民族から得られた結果であった。トマト加 工品やリコピンを摂取して血中リコピン濃度を測定しているのは、
Gajendragadkar
らの研究(採
1：イギリス人、トマト由来リコピン)および坂本らの研究(採
4：日本人、トマトジュース)であった。いずれも、摂取後の血中リコピン濃度は摂取前の約
2-3倍の有意な増加を示したが、2 編の間 で大きな違いはなかった。生鮮トマト摂取後のリコピンの血中濃度につい ては、300 g 摂取の
Porriniらの論文（参
17：イタリア人）を参照したが、約
2倍の変化であった。
Riedと
Fakler(参2)は、血中の脂質濃度は普段の食生活に依存するところが大きいが、アジア人と北欧人の数値が近いと考察 している。彼らの研究では、日本人、イギリス人、アメリカ人、イスラエ ル人、カナダ人、インド人、台湾人、英国人の
HDLcや LDLc、TG、Tc のデータを用いてのメタ分析を行っているが、 統合した標準化平均差を用 いた効果推定値(95%CI)と坂本らの研究から得られたその値は重なった。 有 意差はないものの
HDLcと
TGは上昇する変化を、
LDLcと Tc は減少する 変化を示し、類似した傾向が見られた。従って、著者らがメタ分析に用い たデータは、イギリス人、イスラエル人から得た数値だったが、日本人へ の外挿性はあると考えた。
また、上記
LCAT活性の向上や
HMG-CoA還元酵素阻害などの作用機序
は、広く哺乳動物全般に共通した作用機序であり、人種を越えて同様な作
15/16
用を期待することが出来ると考えた。更に、日本動脈硬化学会の
2012年 版 「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」
(参8)のプロトタイプである日本動脈硬化学会の
2007年版「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」(参
18)では、冠動脈疾患の相対危険度が欧米のデータとよく一致し、総コレステロール
(Tc)値 220 mg/dL
を診断基準として定めた経緯が述べられている。今回採
用した論文は健常者または消食表第
259号の別添
2に記載された軽症者等 を対象としているが、 健常とした根拠はこのような本邦と海外で共通する コレステロールの数値を基にしている。以上のように、メカニズムや学会 等における効果指標から検討した結果、機能性関与成分としてのリコピン
15 mg
以上を含有するトマトジュースやリコピンサプリメントを毎日
8週
間以上摂取することで、HDLc の上昇作用を日本人に当てはめることがで きると考えた。有意差のある
HDLc上昇作用を認めなかった報告において も、HDLc の変化は正常域の範囲であり、健常者において、8 週間の継続 摂取により健康な
HDLc値を維持した。従って、生物学的、医学的にも今 回の結果は広い世代の日本人全般に外挿可能であると考えた。
改めて
Totality of Evidenceの観点から以上のことを総括すると、トマト リコピンの
1日当たり
15 mg/日（但し、生鮮トマトで摂取する時は、リコピンの
1日当たり
22.5 mg/日が必要）の摂取はSR結果からも食経験上か
らも安全であり、
HDLcを上昇させ、 また平均への回帰として、 正常な
HDLcを維持(コントロール)することに有効であることが考えられた。
なお、
nonRCTの
1編(採
2)を除いた2編(採
1、3)でサブグループ解析を実施した結果を別紙様式(V)-15-1b に示した。すなわち、特定保健用食品 の消食表第
259号の別添
2に記載された軽症者(グレードⅠの高血圧患者) 等を含んでいた報告を除いて感度分析を行った結果では、血中
HDLcを増 やす作用については有意な変化があるとはいえなかった。
(5)
研究の限界
本研究には、いくつかの限界と問題点がある。まず、対象となった
1次 研究において、そこで招集された参加者に潜在的なサンプリング・バイア スがある可能性があり、これは
SRに共通する限界である。また、国内外 の多数の研究論文データベースを使用したが、 英語と日本語のみをキーワ ードとした検索であったために、 パブリケーションバイアスや言語バイア スがあることが考えられる。また、パブリケーションバイアスを検証する
ために
Funnel plotを行ったところ、効果量の左右への均等なバラつきが見
られたが、採用論文が少なかったことから、パブリケーションバイアスの 高低を論ずることは難しかった。
今後、 体内に吸収されたリコピン濃度とその効果との関連性の把握など、
質の高い
RCTのさらなる蓄積が望まれるところだが、Totality of Evidence の観点から正常な
HDLcの維持に有効であるという機能性について考える と、本研究における結論は、後発の
1次研究によって大きく変更される可 能性は低いと考察する。
ただし、上述のような研究の課題も残されていることから、トマトリコ
16/16
ピンに関する
SRの実施企業の社会的責任・倫理として、今後も、定期的 に
SRを行い、正しい情報を国民やアカデミアに伝える努力を継続してい く予定である。
結論 結論 結論 結論
メタ分析の結果より、トマト由来リコピンによる
HDLc上昇作用が示された。
しかし、
LDLcや
TG、Tcに有意な変化があるとはいえなかった。したがって、 「カ
ゴメトマトジュース食塩無添加」
