Case のみを使用した医薬品の安全性評価 : ワクチンの事例スタットコム株式会社松尾富士男 Ver1.1( 修正版 ) 1

(1)

Caseのみを使用した医薬品の安全性評価：

ワクチンの事例

スタットコム株式会社

松尾富士男

Ver1.1(修正版)

1

(2)

本日のお話

• イントロダクション

– おたふくかぜワクチンと無菌性髄膜炎

–

Case-only designの概要(2014)

• Case-only designのシステマティックレビュー

(2012)

• SCCS法の適用（SAS)(2005)

• Case-only designとparallel group designのシス

テマティックな比較

(2016)

• まとめ

(3)

日本の定期

/任意予防接種スケジュール（平成28年10月1日以降）

3

出典：国立感染症研究所

(4)

おたふくかぜワクチンと無菌性髄膜炎

4

(5)

MMR ワクチンおよびムンプスワクチン接種後

の無菌性髄膜炎発症状況（

1989.4～1993.4）

5 伊藤康彦. ムンプスワクチンの開発と開発過程における問題点. 小児感染免疫 2009 Vol. 21 No. 3 p263-273 １９８１年おたふく（ムンプス）かぜワクチン１９８９年ＭＭＲ（統一株）ワクチン導入（ＭＭＲワクチン接種後の無菌性髄膜炎）１９９２年ＭＭＲ（自社株）ワクチン導入１９９３年ＭＭＲワクチン中止【原因】占部株（統一株）の製法変更（一部変更申請なし）

(6)

背景

• ワクチンには，市販前の臨床試験では確認する

ことができない，

稀で重篤な有害事象

が発生す

ることがある。

• 自発報告によって確認されるこれらの有害事象

は，通常コホート研究などによって因果関係が

評価されてきた。

• しかし，多くのリソースを必要とするため実施困

難なことが多い。

• このため、患者のみ（

Case-only）で因果関係を評

価する研究デザインが検討されてきた。

6

(7)

Case-only designの概要

－代表例－

• Case–crossover design

• Self-controlled case series design

• Symmetry design

7

Hallas J, Pottegard A. Use of self-controlled designs in pharmacoepidemiology. J Intern Med. 2014 Jun;275(6):581-9.

(8)

Case–crossover design

• 水平線は個人経過のタイムライン

• 水滴マークはイベント発生時点（全患者で発生）

• 緑

▼

は対照時点

• Rxは処方日で緑バーは服薬（曝露）期間

• イベント発生時点の曝露有無と対照時点の曝露有無で

odds比を算出

8

(9)

self-controlled case series design

• 水平線は個人経過のタイムライン（予め決められた期間）

• 水滴マークはイベント発生時点（全患者で発生）で、その後も観察継続

• Rxは処方日で緑バーは服薬（曝露）期間

• イベント発生率を曝露期間と非曝露期間で比較する。

9

(10)

Symmetry design

• 水平線は個人経過のタイムライン

• 予め決められた期間に

A薬とB薬両方を使っている全患者を特定

• A薬は曝露、B薬は有害事象処置薬（有害事象イベントの代理）

• どちらかの薬剤を先に開始した例数を比較（

A

_first

：

B

_first

=2:1)

10

(11)

11

Nordmann S, et al. Case-only designs in pharmacoepidemiology: a systematic review. PLoS One. 2012;7(11):e49444. doi: 10.1371/journal.pone.0049444. Epub 2012 Nov 16

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12

Flowchart of selected articles.

(13)

Number of reports per year of studies using case-crossover(CC)

or self-controlled case series(SCCS) designs

13

Case-onlyはいずれも1995年に始まり2005年まで増加 SCCS（白抜き）は安定したが、CC（黒）はさらに増加し続けている

(14)

General Characteristics of the Studies Using

Case-Crossover and/or Self-Controlled Case Series Designs.

14

(15)

15

Characteristics of Exposures and Data Sources

of the Studies.

(16)

self-controlled case series method

(SCCS法)

(17)

self-controlled case series method

(SCCS法)

• 患者のみの情報を収集することによって，ワ

クチンとの因果関係を推定することが可能な

手法。

• 患者自身の

曝露（ワクチン）を受けていない

時間

の情報を対照（セルフコントロール）とし

て，目的とする有害事象のワクチンによる発

生リスクを評価する。

17

(18)

self-controlled case series method

(SCCS法)

• 特徴

– 自分自身を対照とすることから，個人に関する交

絡因子は年齢を除き排除することが可能である。

– 極めて短時間でワクチンと有害事象との因果関

係を評価することが可能である。

• 特に医療データベース（例えば，英国の

GPRD）使用

18

Whitaker HJ,et al. Tutorial in biostatistics: the self-controlled case series method. Stat Med. 2006 May 30;25(10):1768-97.

(19)

SCCS法適用要件と統計モデル

• SCCS法の要件

– イベント（有害事象）発生時期とワクチン接種時

期に十分な多様性があること

– 評価対象のワクチンを接種していない対象者か

らイベントが発生すること

• 解析法

– 応答変数として観察期間におけるイベント数を用

いたポアソン回帰モデル

19

(20)

Studies using the case series method

20

(21)

Example: Oxford data

21

(22)

Diagram of the observation period for the first 3

individuals.

22

Vaccine risk periods are shaded

(23)

MMR and meningitis data, expanded

for the first three children.

23

(24)

http://statistics.open.ac.uk/sccs/

(25)

SCCS解析用SASプログラム

• 実行プログラム（

Example）

–

Oxford.sas

• 無菌性髄膜炎と

MMRワクチンの因果評価

• オリジナルデータセット作成

• マクロ呼出し・実行（

sccs.sas、

poisreg.sas）

• GENMODプロシジャを使用したバリデーション

• マクロプログラム

–

sccs.sas

• case series analysisのためのデータセット生成マクロ

–

poisreg.sas

• Poisson回帰モデルの実行マクロ

• IMLを使用したパラメータ推定

(26)

Oxford.sas

      

   

   

   

     

 

    

 

 

 

26

(27)

Oxford.sas

                                                                                                                   ₂₇

(28)

Sccs.sas

                                                                         28

(29)

Sccs.sas

                                                                                         29

(30)

Poisreg.sas

                                                                                                                                                        30

(31)

Oxford.sas

                                     31

(32)

Poisreg.sas(result)

                                                                              32

(33)

Oxford.sas GENMODで確認

                                                         33

(34)

Oxford.sas GENMODで確認

(result)

                                           34

(35)

Designing a case series study

• Ascertainment of exposures and outcomes

• Choice of observation period

• Choice of risk period

• Covariates

• Relative efficiency

• Sample size

35

(36)

Advantages

1. It is based only on cases, and provides consistent

estimates of the relative incidence.

2. It controls implicitly for all fixed confounders, that is to

say, confounders that do not vary with time over the

observation period, such as variables relating to genetics,

location, socio-economic status, gender, individual frailty,

severity of underlying disease, etc.

3. Age or temporal variation in the baseline incidence can

be allowed for in the model.

4. Under certain circumstances it can have high efficiency

relative to the retrospective cohort method from which it

is derived by conditioning.

(37)

limitations

1. It requires that

the probability of exposure

is not

affected by

the occurrence of an outcome event

.

2. For

non-recurrent

events the method works only

when the event risk is small over the observation

period.

3. It does not produce estimates of absolute

incidence,

only estimates of relative incidence

.

4. It requires

variability in the time or age of the

event

: if all events were to happen at exactly the

same age, then the method would fail.

(38)

38

Pouwels KB, Mulder B, Hak E. Moderate concordance was found between case-only and parallel group designs in systematic comparison. J Clin Epidemiol. 2016

(39)

39

Pouwels KB, Mulder B, Hak E. Moderate concordance was found between case-only and parallel group designs in systematic comparison. J Clin Epidemiol. 2016 Mar;71:18-24

(40)

Concordance in effect estimates

between study designs

• To evaluate the concordance between the results obtained with case-crossover or self-controlled case series analyses with those from cohort or caseecontrol studies, we performed two analyses. First, we evaluated the Spearman correlation

coefficient to determine the association between effect estimates (odds ratio/hazard ratio/risk ratio) of caseonly and parallel group studies.

• 【result】 The correlation coefficient between the treatment effect in case-only and parallel group studies was 0.64 (P <0.001).

• Second, we evaluated whether the difference in the effect estimates between case-only and parallel group studies exceeded a predetermined threshold value of the z-score (>|1.96|) when comparing both types of designs, as previously done by Ioannidis et al. . It should be noted that because we only included studies that made a comparison between a case-only and a parallel group design using the same data set, observations are not independent. Hence, an absolute value of the z-score greater than 1.96 does not indicate a difference beyond chance , but it is an indicator how large the difference is between both types of designs that takes into account the precision of the estimates.

40

(41)

Frequency of discrepancies among case-only

designs and cohort/caseecontrol designs

41

(42)

Association between predictors and discrepant results between case-only

design and parallel group designs using multivariate logistic

regression

42

(43)

まとめ

• 稀な有害事象とワクチン接種との因果関係を評

価するための手法として

SCCS法は有用

• 迅速に因果関係を判断するためには、データ

ソースとして管理データベースが有用

– イベント：日本では管理データベースから抽出可能

– 曝露（ワクチン）：

日本ではデータベースは存在しない

（母子健康手帳に予防接種記録は存在する）

• SCCS法を適用させるためには、適用条件、利点

と限界を正しく認識する必要がある。

43

(44)

参考文献

1. Hallas J, Pottegard A. Use of self-controlled designs in pharmacoepidemiology. J Intern Med. 2014 Jun;275(6):581-9.

2. Farrington CP. Control without separate controls: evaluation of vaccine safety using case-only methods. Vaccine. 2004 May 7;22(15-16):2064-70.

3. Whitaker HJ,et al. Tutorial in biostatistics: the self-controlled case series method. Stat Med. 2006 May 30;25(10):1768-97.

4. Nordmann S, et al. Case-only designs in pharmacoepidemiology: a systematic review. PLoS One. 2012;7(11):e49444. doi: 10.1371/journal.pone.0049444. Epub 2012 Nov 16

5. 独立行政法人医薬品医療機器総合機構安全第一部分析課. レセプトデータを用いた有害事象発現リスクの評価手法に関する試行調査（3）報告書. 平成26年10月

6. the self-controlled case series method. http://statistics.open.ac.uk/sccs/index.htm(accessed on Aug. 1, 2017)

7. 国立感染症研究所おたふくかぜワクチンに関するファクトシート（平成２２年７月７日版）

8. 土井脩. MMRワクチンの副作用問題. 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス. 2011vol42 No.12 p1070-1

9. Pouwels KB, Mulder B, Hak E. Moderate concordance was found between case-only and parallel group designs in systematic comparison. J Clin Epidemiol. 2016 Mar;71:18-24

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Case のみを使用した医薬品の安全性評価 : ワクチンの事例 スタットコム株式会社 松尾富士男 Ver1.1( 修正版 ) 1