第一三共株式会社
阿部 有生 ･癌免疫
証券主催 世界 技術
第一三共 ADC*
ADC*, antibody drug conjugate
第一三共 ADC
ュ ：創薬 ン 医薬品 治
療 抗体医薬
抗体薬物複合体 ADC い
DS-8201a 創製
DS-8201a 特性 臨床結果
DXd-ADC技術展開
Contents
2
創薬 ン
近年 医薬品市場
ッ 医薬品* 上位10品目 医薬品 8品目 占 い
低分子医薬品 医薬品へ 創薬 ン 変遷 認
低分子創薬 中心 日本企業 欧米企業 後塵 拝 結果 っ い
http://www.medisearch.co.jp/doukou_worldran k.html
製品名 会社名 2015年 売上高
(一般名) (国籍) (単位:百万米 )
Hウmiィa/ヒ adalimumab Haィェoni/ ーボ ー Sofosbuvir+Ledipasvir
Enbィel/ / ー
Etanercept
Remicade/ ケー 抗 セ /
Infliximab ／ ー 薬
Ritウxan/ Rituximab Lantウイ/ insulin Aェaイtin/ Bevacizumab Heィceァtin/ ーセ Trastuzumab
Pィeェnaィ13/ ベ ー13 小児肺炎球菌 ー
肺炎球菌ワ ワ
Reェlimid/ セ ー
Lenalidomide
10 低分子 抗がん剤 5,801
8 抗悪性腫瘍剤 6,794
9 4,464
6 製剤 7,090
7 抗悪性腫瘍剤 6,945
4 8,355
5 抗悪性腫瘍剤 7,321
14,012
2 低分子 Ｃ型肝炎治療薬 13,864
3 抗 薬 8,697
順位 テ 薬効分類
1 抗 薬
2015年度 製品別 ン ン 世界
医薬品関連政策 視点
平成25年5月 経済産業省 生物化学産業課 資料
* 医薬品：年間10億 売上 医薬品 2015年116品目 あ
3
医薬品 治療
分子標的薬 抗体薬
外科的療法
放射線療法
化学療法
Pros.
全身療法 薬剤 届く限 転移 効果 あ
Cons.
長期治療や重篤 副作用 患者 QOL* 著 く低下
奏効率 高く 副作用 少 い新薬 開発 望
分子標的薬
細胞 正常細胞 違い 分子 解明 こ
細胞 増殖や転移 特異的 発現 分子 標的 た医薬品群
低分子医薬品： ン 阻害剤
バイオ医薬品：抗体医薬
ン ッ **
治療
*QOL (Quality of Life)： 患者さ 身体的 苦痛 取 除く く 精神的 社会的活動 含 総合的 活力 生 い 満足度 いう生活 質
** ン ： 有効 治療法 確立さ 医薬品 開発 進 い い疾患 対 医療
具体的 癌 認知症 いう未充足 や希少疾患 今ま 需要 少 い 開発 進ま 医療
4
抗体医薬
抗体医薬 特徴
高い治療効果 少 い副作用 良好 血中滞留性
標的抗原 創薬 へ 高い特異性
生体内分子 あ 高い安全性
良好 血中滞留性 週 1度 数ヶ月 1度 投与
多様 創薬 ッ へ 応用
多様 標的抗原 創薬 対 結合 可能
結合部位 * 多様性
作用 多様性
個別化医療 Precision medicine) 親和性
抗原 候補
抗体そ ン ン診断 CDx 利用可能
新 い分子標的薬 担い手 ッ 出現
* ：抗体 結合 抗原 特定構造 6～10個 ノ酸や5～8個 単糖 配列 成 抗原決定基 呼
5
抗体医薬
免疫 ンG：IgG 構造 高い特異性 安全性
Ｃ末端
N末端
抗体 分子量 約150 KDa
化
抗体 人体 異物 認識
さ 反応や抗抗体
効果 減弱
安全性 高い 考え
近い抗体 化 化
完全 抗体 医薬品 使わ
い
Chari-RV., Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 3796. 6
抗体医薬
多様 作用
細胞
標的細胞
受容体活性化 ( 受容体阻害 ン )
ン 阻害
ADCC*
CDC**
D
ADC 薬剤送達
D
Avastin
®Tecentriq
®Ranmark
®/Pralia
®Herceptin
®Erbitux
®Opdivo
®U3-1287
DS-7080a
Rituxan
®Herceptin
®Darzalex
®DS-1123a
Kadcyla
®Adcetris
®DS-8201a
U3-1402a
*ADCC Antibody-Dependent-Cellular-Cytotoxicity : 抗体依存的細胞傷害**CDC Complement Dependent Cytotoxicity : 補体依存的細胞傷害
※赤字：第一三共開発品 7
抗体医薬
多様 抗体結合部位
抗体 標的抗原 創薬 ッ
創薬 細胞外 対象
多く存在
分子機能 制御 多数
ex. ン ン 阻害
抗体機能予測 ま 難 い
創薬 本来 機能以外 作用 あ
ex. ADCC*, CDC*, 内在化
*ADCC Antibody-Dependent-Cellular-Cytotoxicity : 抗体依存的細胞傷害
**CDC Complement Dependent Cytotoxicity : 補体依存的細胞傷害
高い選択性 期待さ 抗体 選抜
目的機能 保持 抗体 選抜
抗体医薬品
8
抗体医薬
次世代 抗体医薬
第一世代 抗体医薬
既 創薬 分子 発見 困難 い
同一創薬 対 開発競争 激化 い
通常抗体 薬効 不十分 場合 あ
次世代 抗体医薬
創薬 応 最適化 高機能化 改良型抗体
抗体1分子 2個 抗原結合部位 有 二重特異性抗体 bispecific antibody
抗 剤 付加 武装化抗体 antibody-Drug Conjugate, ADC
強い薬効 更 対象患者 拡大 求 い
Illustration by D. Simonds from E. Check, 2007, Nature
9
第一三共 ADC
ュ ：創薬 ン 医薬品 治
療 抗体医薬
抗体薬物複合体 ADC い
DS-8201a 創製
DS-8201a 特性 臨床結果
DXd-ADC技術展開
Contents
10
ADC
A marriage of biologics and small molecules
http://www.pharmtech.com/ Pharmaceutical Techonology, 2008, 32 (6)
細胞外 標的 創薬
薬効 不十分 場合 あ
標的へ 選択性 高い
副作用 少 い
細胞内外 標的 創薬
強力 薬効 殺細胞活性
標的へ 選択性 低い
副作用 問題 あ
低分子 抗体
抗体薬物複合体 Antibody Drug Conjugate; ADC
11
ADC 抗体-薬物複合体 Antibody Drug Conjugate; ADC
抗原へ 結合
抗原
薬剤遊離
薬剤作用
エンドソーム
内在化
エンドリソソーム
標的 細胞
リソソーム 殺細胞
抗体 低分子医薬 適切 ン 介 結合 た医薬品群
抗体 標的認識 機能 担当 部位 使い 薬効 低分子
医薬 担当させ 武装抗体
ADC
12
ADC 従来 化学療法 違い
Response rate
奏効率
ADC 広い治療量域 示 魅力的 治療薬
13
ADC
ADC 開発 歴史
3
Perez-HL., Drug Discovery Today., 2014, 19 (7) , 870.
1998 – first humanized mAB (unconjugated) – Herceptin Genentech
技術誕生 抗体 技術誕生 化抗体
ノ 抗体
作製技術 確立
微小管重合阻害剤
ADC 誕生 ン 改善
抗体 化抗体技術 誕生
抗体取得技術 生産 成熟
薬物送達能 高い抗体 選抜
搭載 適 た薬物選択
循環中安定 ン ン
Lilly
KS1/4-methotrexate
KS1/4-DAVLB KS1/4-DAVLB HYD
Seattle Genentics
/ Bristol Myers Squibb
cBR96-doxorubicin
1990 年代のADC
抗抗体 治療効果 認 い
ン 不安定性
重篤 副作用
Elias-DJ., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1994, 150, 1114. Shuneck-D.,Clin. Pharmacol. Ther., 1990, 47, 36.
Petersen-BH., Cancer Res., 1991, 51, 2286.
Tolcher –AW, J. Clin. Oncol., 1999, 17, 478. 14
ADC
ADC 開発状況
Mylotarg
®(Gemtuzumab ozogamicin), DAR*~3
Adcetris
®(Brentuximab vedotin, SGN-35), DAR* 4.0
Kadcyla
®(Trastuzumab emtansine, T-DM1), DAR* 3.5
重篤 肝障害 死亡例 増加
2010年 市販中止
酵素切断型 ン
腫瘍細胞内 亢進 い ン
速や 切断
自己切断部位 あ pABC基 ン
残基 含ま い薬剤 放出
非乖離型 ン
膜透過性 い遊離薬剤
2000～2010
2012～
2013～
15
*DAR, Drug to Antibody Ratio
抗体1個あた 平均薬物結合数
ADC
ADC 領域 現状:承認薬
上市: 2 品目
• Kadcyla ® ：抗 HER2 ＋ DM1* , 乳がん
• Adcetris ® ：抗 CD30 ＋ MMAE*, ジキンリンパ腫
臨床試験中: 約60 品目 *
• Ph3: 6 品目, Ph2: 18 品目, Ph1: 39 品目
約6割以上 品目 微小管重合阻害剤 結合させたADC
有効性不足 副作用 後期開発 進 品目 少 い 現状
DM1 MMAE 薬剤 強力 微小管重合阻害剤
* Overview: The ADC clinical pipeline, 7th World ADC (Oct., 2016, San Diego)
*DM1 : N2'-deacetyl-N2'-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-Maytansine
**MMAE : MonoMethyl Auristatin E
16
17
Name Company Target Toxin target Status
SGN35 Takeda CD30 Tubulin Launched
T-DM1 Genentech HER2 Tubulin Launched
CMC-544 Pfizer CD22 DNA Ph3
SGN-CD33A Seattle Genetics CD33A DNA Ph3
IMGN853 ImmunoGen FOLR1 Tubulin Ph3
CDX-011 Celdex gpNMD Tubulin Ph3
RG7596 Genentech CD79b Tubulin Ph2
SAR3419 Sanofi CD19 Tubulin Ph2
PSMA ADC Progenics PSMA Tubulin Ph2
BT062 Biotest CD138 Tubulin Ph2
BAY 94-9343 Bayer methothelin Tubulin Ph2
SGN-CD19A Seattle Genetics CD19A Tubulin Ph2 IMMU-132 Immunomedics TROP2 Topoisomerase I
(SN38) Ph2
IMMU-130 Immunomedics CEACAM5 Topoisomerase I
(SN38) Ph2
AGS-16C3F Agensys ENPP3 Tubulin Ph2
RG7450 Genentech STEAP1 Tubulin Ph1
SAR650984 Sanofi CD38 Tubulin Ph1
AMG 595 Amgen EGFRvIII Tubulin Ph1
AMG 172 Amgen CD27L Tubulin Ph1
ASG-22ME Agensys Nectin-4 Tubulin Ph1
SGN-LIV1A Seattle Genetics LIV1A Tubulin Ph1
SGN-CD70A Seattle Genetics CD70 DNA Ph1
DS-8201 Daiichi Sankyo HER2 Topoisomerase I
(DXd) Ph1
U3-1402 Daiichi Sankyo HER3 Topoisomerase I
(DXd) Ph1
SYD985 Synthon HER2 DNA Ph1
MEDI4276 Astrazeneca HER2 Tubulin Ph1
ABBV-838 Abbvie SLAMF7 Tubulin Ph1
BAY1187982 Bayer FGFR2 Tubulin Ph1
ADC
ADC 領域 現状：開発中
18
Name Company Discontinued Targets Toxins
Mylotarg Pfizer Withdrawn CD33 Calicheamycin
MLN-0246 Seattle Genetics Ph2 Guanylate cyclase C MMAE
RG-7599 Roche/Genentech Ph2 NaPi2b MMAE
RG-7450 Roche/Genentech Ph2 STEAP-1 MMAE
SAR3419 ImmunoGen Ph2 CD19 DM4
IMGN901 ImmunoGen Ph2 CD56 DM1
DCDT2980S Roche/Genentech Ph1 CD22 MMAE
RG-7600 Roche
/Genentech Ph1 Mesothelin MMAE
RG-7636 Roche
/Genentech Ph1 ETBR MMAE
PF-06263507 Pfizer Ph1 5T4 MMAF
MEDI 547 Medimmune Ph1 EPHA2 MMAF
SGN-75 Seattle Genetics Ph1 CD70 MMAF
IMGN289 ImmunoGen Ph1 EGFR DM1
AMG595 Amgen Ph1 EGFRvIII DM1
AMG172 Amgen Ph1 CD70 DM1
IMMU-110 Immunomedics Ph1 CD74 doxorubicin
LOP628 Novartis Ph1 KIT maitansine
ADC
ADC 領域 現状：開発中止
ADC
ADC 構成要素 要件
A : Antibody
B : Attachment site
C : Linker
D : Drug
A
B C
D
Antibody:
1. 腫瘍 選択的 高発現 抗原 標的
2. 標的細胞へ内在化
3. 非特異的 結合 最小限
Attachment site:
1. 典型的 抗体上 ン ン残基
2. 薬物抗体比 制御
3. 薬物分布 制御
Linker:
1. 切断可能 く 非切断 用い
2. 薬物 放出ま 安定 い
3. 標的細胞 活性物質 放出
Drug:
1. 非常 強力 活性
2. ン 結合部位 存在
19
ADC
ADC 領域 現状 課題
20
不安定 ン 薬物分布 不均一性
Poon-KA., Toxicol Appl Pharmacol. 2013 273(2):298
Kadcyla 30 mg/kg in monkeys
不安定 ン 薬物遊離
血中ADC濃度 低下有効性低下
血中遊離薬物濃度 増加毒性増大
Peters-C., Biosci Rep. 2015 35(4)
Kadcyla
DAR 3.5
Adcetris
DAR 4.0
製剤中 0 個～８個 薬物 結合
ADC 混在
間差 製剤規格設定 課題
IgG
薬剤 ADC
ADC
抗体薬物比
DAR; Drug to Antibody Ratio
薬物分布
DOP; Distribution of payloads
in vitro 薬効
凝集 ン
毒性
In vivo 薬効
安全域
In vitro cytotoxicity
DAR8
DAR4 mAb
DAR2
PK in mice
mAb
DAR4 DAR8
DAR2
In vivo antitumor efficacy
DAR4 DAR8
DAR2
Hamblett-KJ., Clin. Cancer Res., 2004 , 10(20), 7063
薬物結合数 増加 血中滞留性 悪化
有効性 低下
21
ADC 領域 現状 課題
薬物結合数
ADC
ADC 領域 現状 課題
Limited payload type 搭載薬物 選択肢 限 い
既存ADC 不応答 薬物耐性 腫瘍 対 治療法 無い
Linker instability ン 不安定性
血中へ 遊離薬物濃度 増加 毒性発現
ADC濃度 低下 有効性低下
Limited drug antibody ratio 搭載 数 限界
薬物結合数 増加 血中滞留性 悪化
薬物分布 不均一性
設定 た 上記 課題 克服 た画期的 ADC薬 創製
22
第一三共 ADC
創薬 ン
医薬品 治療
抗体医薬
抗体薬物複合体 ADC い
DS-8201a 創製
DS-8201a 特性 臨床結果
DXd-ADC技術展開
Contents
23
DS-8201a 創製
ADC 搭載さ 薬剤 殺細胞活性
MedImmune資料
10
-12(pM)
10
-1110
-1010
-9(nM)
10
-810
-710
-6( mM)
Payload potency (IC
50, M)
Maytansine Calicheamicin Auristatin
Camptothecin
Taxol Vinblastine Daunomycin
Doxorubicin
Methotrexate
PBD
ADC 必要 薬剤 条件 ？
非常 強力 薬効 殺細胞活性 sub-nM GI 50 値
構造活性相関 明 い
ン 結合 官能基 あ
研究 必要 さ 量 供給 可能 あ
24
25
1994年 DNA topoisomerase I inhibitor SN-38 ッ 体
irinotecan (CPT-11) 各種固形癌 適応 上市さ た
SN-38 10 倍強いDX-8951f 開発 い臓 臨床試験 行った
開発中止 た
Ann N Y Acad Sci (2000) 922, 260-273
糖鎖 DX-8951f ン cleavable ン 介 結合
させ EPR 効果 細胞 ッ DE-310 合成 た
癌特異性 観察さ た 開発中止 た
Clinical Cancer Research, (2005) 11, 703-711)
CPT-11
DX-8951f
第一三共 ン ン開発
DE-310
26
薬物 ン 研究
Entry X DAR Aggregate (%) KPL-4 IC
50(nM)
1 None 3.4 26 0.33
2 -NH-CH
2-(C=O)- 3.2 3 0.39
3 -NH-(CH
2)
2-(C=O)- 3.8 2 0.07
4 -NH-(CH
2)
3-(C=O)- 2.6 3 0.05
5 -NH-(CH
2)
4-(C=O)- 3.4 4 0.07
6 -NH-(CH
2)
5-(C=O)- 2.5 20 0.11
7 -NH-CH
2OCH
2-C(=O)- 7.7 0.6 0.19
切断酵素認識ペ
Gly-Gly-Phe-Gly
DS-8201a 創製
DS-8201a 創製
DS-8201a 構造
Cys
広範 ッ 可能
性
薬物 ン ン残基
< 結合様式>
抗体 鎖間 ン残基 薬物 ン 化学結合
自社独自
(DXd)
ン誘導体
自社独自
薬物 ン 技術
27
DS-8201a
DS-8201a 3 次元構造
28
ADC 抗体 IgG 薬物 ン
分子量: ca. 156,000 分子量: ca. 148,000 分子量: ca. 1,000
x 8
ン残基 硫黄原子
DS-8201a
前世代ADC 比較
29
前世代ADC
• 薬物抗体比 2倍 (7-8)
• 高い ン 安定性
• 細胞選択的 薬物放出
• 差別化さ 新規薬剤 非臨床結果
– 強力 DNA I 阻害剤
– ン 効果 様々 腫瘍細胞
交 合 微小環境 効果 示
– 循環血 高い ン
第一三共 ADC技術
• 薬物抗体比 限界 (3.5-4)
• ン 不安定性
• 特異性 欠如 毒性
• ペ 微小管阻害剤
限定的
DS-8201a
DXd ペ
SN-38
ン 活性代謝物
Topo I IC
50: 2.78 μM Topo I IC
50: 0.31 μM
DXd
DS-8201a 活性代謝物
新規 Ⅰ阻害化合物
DXd ノ ン 強力 作用
30
第一三共 ADC
創薬 ン
医薬品 治療
抗体医薬
抗体薬物複合体 ADC い
DS-8201a 創製
DS-8201a 特性 臨床結果
DXd-ADC技術展開
Contents
31
DS-8201a
DS-8201a T-DM1 (Kadcyla ® ) 構造
32
DS-8201
Digestion
GGFG linker
cleavable
DXd
Digestion
SMCC linker
non-cleavable DM1
T-DM1
The linker is connected to
cysteine residue of the antibody
via thioether bond
The linker is connected to
lysine residue of the antibody
via amide bond
DXd
Lys-SMCC-DM1
DS-8201a
DS-8201a 高い薬物抗体比 均一性
33 Source: Ogitani-Y et al., Clin. Cancer Res. 2016; 22:5097-5108, Marcoux-J et al., Protein Science 2015; 24:1210-1223
高い薬物抗体比 (DAR)
T-DM1 DS-8201
抗体 抗HER2抗体 抗HER2抗体
ュ ン阻害剤
(DM1)
DNA I 阻害剤
(DXd)
薬物結合数
DAR)
3.5 7-8
相対量
DAR DAR
相対量
4 6
HIC* 8
34
HER2 binding (ELISA)
-0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5
0.01 0.1 1 10 100 1000
Concentration (ng/mL)
B in d in g ( A 4 5 0 )
Anti-HER2 mAb
DS-8201a
hIgG1
Cell killing assay
0
25
50
75
100
125
0.1 10 1000 100000
0
25
50
75
100
125
0.1 10 1000 100000
KPL-4 (Breast, HER2 positive) MDA-MB-468 (Breast, HER2 negative)
Concentration (ng/mL)
C e ll v ia b il it y ( % )
C e ll v ia b il it y ( % )
Concentration (ng/mL)
DS-8201a
Anti-HER2 mAb
Control
DS-8201a
Anti-HER2 mAb
Control
-20 0 20 40 60 80 100
0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000 10000
Volunteer ID P140118-5
ADCC
Concentration (ng/mL)
A D C C a ct iv it y (% )
Anti-HER2 mAb
DS-8201a
hIgG1
SK-BR-3 (Breast, HER2 positive)
Ogitani-Y et al., Clin Cancer Res 2016; 22:5097
DS-8201a
in vitro 評価
35 0
200 400 600 800 1000 1200 1400
10 20 30 40 50 60 70 0
100 200 300 400 500 600 700
10 20 30 40
T u m o r v o lu m e ( m m 3 )
0 200 400 600 800 1000 1200
10 20 30 40
KPL-4 JIMT-1 Capan-1
0 200 400 600 800 1000 1200
10 20 30 40
GCIY
Strong Middle Weak Negative
HER2 IHC
Vehicle
T-DM1
10 mg/kg
DS-8201a
DAR 4)
10 mg/kg
DS-8201a
DAR 8)
10 mg/kg
T-DM1 and DS-8201a (DAR8) showed efficacy against HER2 high models.
DS-8201a (DAR8) showed more potent efficacy against HER2 low models.
DS-8201a
DS-8201a vs T-DM1 抗腫瘍効果 非臨床試験
Ogitani-Y et al., Clin Cancer Res 2016; 22:5097
DS-8201a
DS-8201a vs T-DM1 抗腫瘍効果 非臨床試験
36
*Xenograft model: 異種移植
**PDX (Patient-derived xenograft) : 患者腫瘍組織移植
* **
37
ST1616B/TDR
(from 13-mo T-DM1 treated Pt)
ST1360B/TDR
(from 3-mo T-DM1 treated Pt)
Vehicle
T-DM1
10 mg/kg
DS-8201a
3 mg/kg
DS-8201a
10 mg/kg
Vehicle
T-DM1
10 mg/kg
DS-8201a
3 mg/kg
DS-8201a
10 mg/kg
HER2 IHC 3+ HER2 IHC 3+
Source: Tamura-K et al., abstract 4585 (LBA17), ESMO 2016
PDX, Patient Derived Xenograft
DS-8201a
DS-8201a vs T-DM1 抗腫瘍効果 非臨床試験
DS-8201a 創製
ン 効果
ADC ン 効果 ：
細胞内 遊離 薬物 細胞膜 透過 周囲 細胞 対 有効性 示 効果 あ
抗原発現 陰性 あ 細胞 対 有効性 わ 抗原発現不均一性 高い腫瘍 対
有効性 期待さ
38
細胞
細胞
HER2
ADC 内在化
薬物放出
核
核 I 阻害
DNA 損傷
細胞死
遊離薬物 周囲 細胞へ透過
7 日前
14 日目
ADC 投与 (i.v.)
0 日目
NCI-N87 MDA-MB-468-Luc
共移植
HER2 陽性細胞
(NCI-N87)
HER2 陰性細胞
(MDA-MB-468-Luc)
腫瘍 け HER発現 IHC*法)
HER2 免疫染色 (IHC*法)
HER2 陽性腫瘍 測定
DS-8201a 創製
ン 効果 in vivo実験1
39
右脇腹 共移植
蛍光強度測定
HER2 陰性腫瘍 測定
*IHC (Immunohistochemistry); 免疫組織化学染色
0 日目 14 日目
ン
DS-8201a
3 mg/kg
T-DM1
10 mg/kg
ン (= MDA-MB-468- Luc)
1.E+05
1.E+06
1.E+07
1.E+08
1.E+09
1.E+10
0 5 10 15
平均輝度 ィ ルオ sオ マm ²オ sr )
i.v.
DS-8201a
T-DM1
投与後日数
DS-8201a 投与 明確 減弱 認
Luc遺伝子 導入 たHER2陰性MDA-MB-468-Luc細胞 消失 確認さ た
DS-8201a 創製
ン 効果 in vivo実験1
40
ン
蛍光強度
Ogitani-Y et al., Clin Cancer Res 2016; 22:5097
DS-8201a 創製
ン 効果 in vivo実験1
41
0 日目 14 日後
DS-8201a
3 mg/kg
HER2 免疫染色 (= NCI-N87)
ン 10 mg/kg T-DM1
癌細胞消失
T-DM1 投与群 HER2 陽性腫瘍部位 消失 HER2 陰性部分 大部分 占
DS-8201a 投与群 HER2 陽性部位並び HER2陰性部位 消失 い
共移植条件 DS-8201 HER2 陽性細胞及び陰性細胞 双方 対 抗腫瘍活性 示 た
HER2 陰性癌細胞生存
Ogitani-Y et al., Clin Cancer Res 2016; 22:5097
ン
HER2 陽性 HER2陰性
癌細胞生存
7 日前
14 日目
0 日目
HER2 陽性 細胞 離 たHER2陰性 細胞 対 影響 検討 た
DS-8201a 創製
ン 効果 in vivo実験2
42
HER2 陽性細胞
(NCI-N87)
HER2 陰性細胞
(MDA-MB-468-Luc)
HER2 陰性細胞
(MDA-MB-468-Luc)
DS-8201 投与 (i.v.)
右脇腹 共移植 左脇腹 移植
蛍光強度測定
HER2 陰性腫瘍 測定
ン
DS-8201a
右 左
NCI-N87
MDA-MB-468-Luc MDA-MB-468-Luc
細胞: -
14 日後
DS-8201a 投与 NCI-N87 細胞 隣接 い MDA-MB-468-Luc細胞
消失 遠く あ MDA-MB-468-Luc細胞 影響 い
Bystander効果 HER2陽性細胞 近傍 生 こ 確認さ た
DS-8201a 創製
ン 効果 in vivo実験2
43
Ogitani-Y et al., Clin Cancer Res 2016; 22:5097
1000
0.1
0.00001
0.0001
0.001
0.01
0.1
1
10
100
1000
10000
0 7 14 21 28 35 42 49
C o n c e n tr a ti o n (m g /m L )
Time (day)
Total Ab
DS-8201a
MAAA-1181a
DXd
1000
0.01
DS-8201a
ン 安定性 低濃度ペ 非臨床試験
44
* HNSTD (highest non-severely toxic dose):重篤 毒性 発現 い最大投与量
Kadcyla 30 mg/kg DS-8201a 30 mg/kg
Kadcyla
®DS-8201a
用量 0, 3, 10, 30 mg/kg 0, 10, 30, 78.8 mg/kg
ン i.v., q3w げ4 i.v., q3W げ3
標的臓器 ≥ギサ 肝臓, ン 系, 皮膚, 肺
≥ガカサ 腎臓, 血小板減少, 軸索変性 ≥ガカサ 腸ェ ≥ギカサ 肺, 皮膚, 精巣
78.8: 骨髄, 腎臓
HNSTD* 10 mg/kg 30 mg/kg
Poon-KA., Toxicol Appl Pharmacol. 2013 273(2):298
Tox profile cited in Kadcyla [pharmacology review(s)]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc., 2013.
45
Source: Toshihiko Doi, et al., abstract No. 108, ASCO 2017
DS-8201a
Ph1 試験 ン
DS-8201a
指定
46
欧州臨床腫瘍学会 ESMO Late Breaking Session 発表 2016年10月
米国食品医薬品局 U.S. FDA HER2 陽性 転移性乳 治療 対象
優先承認審査 指定 2016年11月 .
“Highlight of ダノトナ”
47
Source: Toshihiko Doi, et al., abstract No. 108, ASCO 2017
DS-8201a
Ph1 試験 PK
48
Source: Toshihiko Doi, et al., abstract No. 108, ASCO 2017
DS-8201a
Ph1 試験 有効性 5.4+6.4mg/kg
49
Source: Toshihiko Doi, et al., abstract No. 108, ASCO 2017
DS-8201a
Ph1 試験 有効性 5.4+6.4mg/kg
50
Source: Toshihiko Doi, et al., abstract No. 108, ASCO 2017
DS-8201a
Ph1 試験 有効性 5.4+6.4mg/kg
51
Source: Toshihiko Doi, et al., abstract No. 108, ASCO 2017
DS-8201a
Ph1 試験 安全性 5.4+6.4mg/kg
52
T-DM1 DS-8201a SYD-985 XMT-1522 MEDI4276
開発企業 Genentech 第一三共 Synthon Mersana Medimmune
ペ DM1 DXd Duocarmicine AF-HPA Tubulysin
MOA ュ ン
重合阻害 I 阻害 DNA 化 重合阻害 ュ ン 重合阻害 ュ ン
ン 非解離型 解離型 解離型 解離型 解離型
結合部位 ン残基 鎖間 ン残基 鎖間 ン残基 鎖間 ン残基 改変 ン残基
薬物結合数
平均 3.5 個 7-8 個 2 個 12-15 個 4 個
臨床用量
(Ph1 試験時 3.6mg/kg* 6.4mg/kg 1.8mg/kg** 0.765mg/kg*** 未発表
*Yamamoto-H, Jpn J Clin Oncol. 2015 Jan;45(1):12-8
**Herpen-CML, ESMO poster 333
***Buris-HA, Mersana homepage TPS2606
DS-8201a
他社HER2 ADC 比較
53
Safety profile of various HER2 ADCs (clinical)
DS-8201: MTD not reached
Source: Krop-I et. al., J. Clin. Oncol. 2010; 28:2698-2704, Bergstrom-DA et al., AACR LBA-231 2015, Herpen-CML et al., ESMO Poster 333 2015, Tamura-K et al. abstract 4585 (LBA17), ESMO 2016, Mersana homepage
DS-8201
T-DM1
Tubulin Inhibitor
(DM1)
XMT-1522
Tubulin inhibitor
(Auristatin F-HPA)
SYD-985
DNA alkylator
(Duocarmycin)
MTD not
reached
Maximum Tolerated Dose (MTD), mg/kg
3.6
>2.4
>8
MTD not
reached
Stage
MTD
not reached
Phase 1
Phase 1
Phase 1
Phase 1
Topoisomerase I
inhibitor (DXd)
DS-8201a
他社HER2 ADC 最大耐用量 比較
>0.765
第一三共 ADC
創薬 ン
医薬品 治療
抗体医薬
抗体薬物複合体 ADC い
DS-8201a 創製
DS-8201a 特性 臨床結果
DXd-ADC技術展開
Contents
54
DXd-ADC
第一三共 ン
55
臨床段階
可能性
有 適応症 研究 非臨床試験 第Ⅰ相試験
乳 胃
HER2
(DS-8201)
乳 非小細胞肺
(NSCLC)
HER3
(U3-1402)
TROP2 固形
(DS-1062)
B7-H3 固形
(DS-7300)
固形
5
固形
6
抗体標的
Note:本書 い 当社 開示 開発中 化合物 治験薬 あ 開発中 適応症治療薬 FDA等 規制当局 承認さ ま 化合物
対象地域 い ま 有効性 安全性 確立さ 開発中 適応症 市販さ 保証 あ ま
DXd-ADC
DS-8201a 続く第一三共 ン 非臨床試験
56
乳
1い臓 非小細胞肺
HER3-ADC TROP2-ADC B7-H3-ADC
日
容積 ( m m
3)
U3-1402
日
DS-1062
日
DS-7300
容積 ( m m
3) 容積 ( m m
3)
1. ン受容体 ン受容体 発現 HER2 過剰発現 認 い乳
DS-8201a
癌免疫薬 DS-8201a 併用へ 期待 非臨床試験
57
HER2 発現 細胞 移植 た 生存率 (非臨床試験)
生存率 ( % )
日数
DS-8201
1+ 抗PD-1抗体
2100
DS-8201
1抗PD-1抗体
2control
80
60
40
20
20
10 30 40
0 0
1. 10 mg/kg 2. 2.5mg/kg
DXd-ADC
ADC ン ：
58
HER3
ADC
TROP2
ADC
B7-H3
ADC
HER2
ADC
他の新たな標的
現有 ADC 関
免疫 ッ
がん免疫 カニズ
( 例 ン 阻害剤)
特許 保護されたリンカー イロード
自社ADC技術 新 い抗体 標的
応用
ま
59
強力 DNA 阻害剤 DX-8951誘導体 用い 新規
ADC 技術 開発 た
第一三共 ADC技術 主要 特徴 高い薬物結合比 ン
効果 高い有効性 安全性 汎用性 有
DS-8201a Ph1 試験 い 良好 有効性 安全性
示 HER2陽性 転移性乳 治療 対象 ッ
優先承認審査 指定 受けた
第一三共 ADC技術 ン 活動 積極的 取組 い
60
文献紹介
Bioorg. Med. Chem. Lett 2016 26 (20):5069-5072.
Wide application of a novel topoisomerase I inhibitor-based drug conjugation technology.
Ogitani Y, Abe Y, Iguchi T, Yamaguchi J, Terauchi T, Kitamura M, Goto K, Goto M,
Oitate M, Yukinaga H, Yabe Y, Nakada T, Masuda T, Morita K, Agatsuma T
Bioorg. Med. Chem. Lett 2016 26 (6):1542-1545.
Novel antibody drug conjugates containing exatecan derivative-based cytotoxic payloads.
Nakada T, Masuda T, Naito H, Yoshida M, Ashida S, Morita K, Miyazaki H, Kasuya Y,
Ogitani Y, Yamaguchi J, Abe Y, Honda T
Clin Cancer Res. 2016 22(20):5097-5108.
DS-8201a, a novel HER2-targeting ADC with a novel DNA topoisomerase I inhibior,
Demonstrates a promising antitumor efficacy with differentiation from T-DM1.
Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, Yamaguchi J, Ishii C, Harada N, Soma M, Okamoto H,
Oitate M, Arakawa S, Hirai T, Atsumi R, Nakada T, Hayakawa I, Abe Y, Agatsuma T.
Cancer Sci. 2016 (7):1039-1046.
Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2
antibody-drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2
heterogeneity.
Ogitani Y, Hagihara K, Oitate M, Naito H, Agatsuma T.
61
