博士学位論文

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博士学位論文

内容の要旨

および

審査結果の要旨

平成 25年12月

近畿大学大学院

医学研究科

博士の学位論文提出者

氏名(生年月日)

博士学位論文審査結果の報告書

本

博士の専攻分野の名称 学位記番号 学位授与の日付 学位授与の要件

籍 大阪府

学位論文題目

医学 医第Ⅱ31号 平成25年12月15日 学位規則第4条第2項該当

(昭51.8.10生)

論文審査委員

E丘ects ofthe Rho Kinase inhibitor, hydroxyfasudil, on bladder dysfunction and inaammation in rats with HCI・induced cystitis

(塩酸誘発勝胱炎ラットモデルにおける既0‑kinase

阻害剤(塩酸ファスジル)の勝胱機能障害と炎症に

主査=植村天受教授 副主査=有馬秀

副主査=西尾和人教授 教授

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【研究の目的】

間質性勝胱炎に関しては、明確な定義や広く合意の得られている診断基準はない。これは研究的にも臨床的 にも大きな問題である。間質性勝胱炎は非特異的な慢性炎症を伴い、頻尿、尿意亢進、尿意切迫感や勝胱痛 などの症状を呈する疾患であり、いくつかのメカニズムとして、自己免疫反応、確認できない細菌やウイルスに よる影響、勝胱上皮の異常、尿中の毒性物質や、神経炎によるものなどが提案されている。しかしその発生機 序については未だ不明な点が多い難病である。

一般的に血管炎症巣周辺の組織では Rho、kinase が高発現し、炎症性の因子や酸化ストレスを亢進するよう

な因子を UP、regulauonすると報告されている。しかし、炎症反応が亢進・持続し過剰なOverhealing をきたし てぃる間質性勝胱炎の病態におけるRho、kmase のメカニズムに関する報告はない。今回ラツト間質性勝胱炎モ

【方法】

11 週 Female sD ratS で間質性跨胱炎モデルを作成し、 sham 群、 contr01 群、 Rho・kinase 阻害剤

投与群の 3 群に分けた。 Rho、k血ase の発現はりアルタイム PCR と免疫染色で評価し、治療効果は勝胱 機能(勝胱内圧測定)と病理学的評価(HE&免疫染色)、 westernblot で Sham 群、 contr01群と比

較し評価した。

恥吉果】

間質性勝胱炎モデル(contr01 群)の勝胱は、りアルタイム PCR と免疫染色において Sham 群に比較して

Rho、kinaseが高発現していることが分かった。

跨胱内圧測定においてRho、kinase阻害剤投与群では、 contr01群に比較し有意に排尿間隔を延長した。

病理学的検討においては、 Rho、kinase阻害剤投与群でContr01群に比較し勝胱壁(半占膜・粘膜下層、筋層) 肥厚の減少を認めた。肥満細胞、好酸球は、阻害剤投与群で Contr01群に比較し減少傾向を認め、好中球は

有意な減少を認めた。

Western blot、免疫染色においては、 contr01群は MLCP の減少、 P・MLC の増加を認め Rho・k血ase 阻害 剤で治療した群でMLCPの上昇、 P、MLCの減少を認めた。

【考察】

この結果より、問質性勝胱炎モデルではRho、kinaseが病態メカニズムに関与していることが証明された。

また、 Rho、k血ase阻害剤により勝胱の機能的な改善と病理学的な悪化を軽減させることが分かった。

躰吉論】

間質性勝胱炎おいてRho、kinaseの抑制が治療的役割を担うことが示唆された。

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論文審査委員

主査

博士学位論文審査結果の要旨

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学位申請者

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名

博士の専攻分野 の名称

学位授与の要件

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医学系腎泌尿器外科学 清水信貴

学位論文題目

E丘ects ofthe R110 k加ase inhibitor, hydroxyfasudil, On bladder dyS会'1nction and inaammation in rats with

HCI・induced cystitis

医

学位規則第4条第 2 項該当

・ 5 ・

近畿大学大学院医学研究科

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(研究の目的)

闇質性跨胱炎に関しては、明確な定義や広く合意の得られている診断基準はない。これは研究的にも臨床的にも大きな 問題である。問質性勝胱炎は非特異的な慢性炎症を伴い、頻尿、尿意亢進、尿意切迫感や勝胱痛などの症状を呈する疾患 であり、いくつかのメカニズムとして、自己免疫反応、確認できない細菌やウイルスによる影響、勝胱上皮の異常、尿中 の毒性物質や、神経炎によるものなどが提案されている。しかしその発生機序については末だ不明な点が多い難病である。

一般的に血管炎症巣周辺の組織では Rho・ki始Se が高発現し、炎症性の因子や酸化ストレスを亢進するような因子を UP・regulationすると報告されている。しかし、炎症反応が亢進・持続し過剰な Ovorhealing をきたしている間質性勝胱炎の 病態における NO・ki始Se のメカニズムに関する報告はない。今回ラット間質性勝胱炎モデルにおいて Rho、kimse の発現

と Rho・kinase 阻害剤の効果のメカニズムを検言寸した。

(方法)

Ⅱ週 Female sD ratS で間質性艝胱炎モデノレを作成し、 sham 群、 contr01 群、 Rho、kinase 阻害剤投与群の 3 群に分けた。

Rho・ki始Seの発現はりアルタイムPCRと免疫染色で評価し、治療効果は勝胱機能(勝胱内圧測定)と病理学的評価(HE

&免疫染色)、 westem blot で Sham群、 contr01群と比較し評価した。

(結果)

間質性勝胱炎モデル(contr01群)の勝胱は、りアルタイム PCR と免疫染色において Sham群に比較して Rho、ki始Se が高 発現していることが分かった。

勝胱内圧測定においてRho、ki始Se阻害剤投与群では、 contr01群に比較し有意に排尿間隔を延長した。

病理学的検討においては、 Rho,kinase 阻害剤投与群で Contr01群に比較し勝胱壁(半胡萸・半胡莫下層、筋層)肥厚の減少 を認めた。肥満細胞、好酸球は、阻害剤投与群でContr01群に比較し減少傾向を認め、好中球は有意な減少を認めた。

Westemblot、免疫染色においては、 con廿01群は MLCP の減少、 P、MLC の増加を認め Rho、kmase阻害剤で治療した群で MLCP の上昇、 P、MLCの減少を認めた。

(考察)

この結果より、間質性勝胱炎モデルではRho・Mnaseが病態メカニズムに関与していること力靖正明された。

また、 Rho・ki始Se阻害剤により勝胱の機能的な改善と病理学的な悪化を軽減させることが分かった。

(結Ξ制

間質性艝胱炎おいてRho、ki始Seの抑制が治療的役割を担うことが示唆された。

審査結果の要旨

以上の結果は、医学博士の学位に値すると考える。

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