菌 交 代 現象 に よ ってAspergillus nigerお よ び酵 母 様 真 菌 に よる 慢 性 中耳炎 を併 発 した急 性 骨髄 性 白血 病
１)埼玉医科大学第1内 科,2)埼玉 医科大学耳鼻咽喉科
伊 東 克 郎1)高 橋 美 樹1)矢 ケ 崎 史 治1)遠 藤 一 博1) 若 尾 大 輔1)川 井 信 孝1)富 永 一 則1)楠 本 修 也1) 福 田 正 高1)別 所 正 美 三)榎 本 仁 美2)
(平成11年3月5日 受 付) (平成11年4月6日 受 理)
Key words: acute myeloid leukemia, otomycosis, Aspergillus niger
序 文
Compromised hostに 発 症 す る 日和 見 感 染 症 は 重 篤 で あ り,な か で も血 液 疾 患 を基 礎 疾 患 とす る 場 合 は 重 症 で難 治 性 とな りや す い.白 血 病 や 悪 性 リ ンパ 腫 で は原 疾 患 の み な らず,強 力 な 多 剤 併 用 化 学 療 法 の 施 行,放 射 線 療 法 や ス テ ロ イ ド剤 の使 用 に よ っ て 好 中 球 減 少 や 免 疫 能 低 下 が み られ,さ
ら に発 熱 時 に お け る広 域 抗 生 剤 の 使 用 と遷 延 す る 好 中 球 減 少 か ら菌 交 代 症 と し て の 真 菌 感 染 症 が し ば しば 発 生 す る.今 回 我 々 は 初 診 時 よ りPseudo‑
ｍonas aeruginosa(以 下P.aeruginosa)の に よ る慢 性 中 耳 炎 を 認 め,経 過 中 に 菌 交 代 現 象 を 起 こ し て Aspergillus niger(以 下A.niger)の お よ び酵 母 様 真 菌 に よ る 中 耳 炎 を合 併 した急 性 骨 髄 性 白血 病(acute myeloid leukemia;以 下AML)症 例 を経 験 した.
血 液 疾 患 に 合 併 した 耳 の 真 菌 感 染 症 に 関す る報 告 は稀 で あ る為,若 干 の 文 献 的 考 察 を 加 え て 報 告 す る.
症 例
症 例:51歳,男 性.自 営 業.
主 訴:血 小 板 減 少.
現 病 歴:1996年3月 お 眼 球 結 膜 出 血 に 気 づ き
近 医 受 診.血 算 に て 異 常 を指 摘 され 同 月 当 科 入 院, AMLと 診 断 され 化 学 療 法 に よ り寛 解 導 入 し た.
そ の 後1997年3月 と同 年8月 に再 発 を 来 した が い ず れ も化 学 療 法 に よ り再 度 寛 解 に 到 達 し た.
1998年1月 以 降血 小 板 減 少 が 進 行 し,3回 目 の再 発 が 考 え られ 同年3月7日 当 科 入 院 とな る.こ の 間 初 診 時 よ り右 耳 漏 と耳 痛 を認 め,耳 漏 か らの 細 菌 培 養 でP.aeruginosa飢 が 持 続 して 検 出 さ れ 慢 性 中 耳 炎 と診 断.右 顔 面 神 経 麻 痺 と右 難 聴 を認 め, 化 学 療 法 後 の無〓 粒 球 状 態 の 時 期 に症 状 増 悪 を繰
り返 しofloxacacin(OFLX)点 耳 に て そ の都 度 軽 快 して い た.
既 往 歴:48歳 で 十 二 指 腸 潰 瘍 お よ びC型 肝 炎 。 家 族 歴:特 記 す べ き こ と な し.
身 体 所 見:身 長170cm,体 重64kg.血 圧136/80 mmHg,脈 拍92/分,整.体 温36.3℃.貧 血,黄 疸
を認 め ず.表 在 リ ンパ 節 腫 脹 な し.胸 部 聴 診 上 異 常 を 認 め ず.腹 部 異 常 な し.前 胸 部 に点 状 出 血 を 認 め た.神 経 学 的 所 見 は 右 顔 面 神 経麻 痺 と右 高 度 感 音 性 難 聴 を 除 い て異 常 認 め ず.右 鼓 膜 に穿 孔 を 認 め た が,耳 漏 は認 め な い.
検 査 所 見:(Table1)末 梢 血 に お い て骨 髄 芽 球 の 出現 と貧 血,血 小 板 減 少 を認 め,骨 髄 穿 刺 で芽 球 の 増 生 を 認 め た.生 化 学 で はCRP0.31mg/dl
と若 干 上 昇.胸 部X線 写 真 は異 常 な し.
別刷 請 求先:(〒350‑0495)埼 玉 県 入 間 郡毛 呂 山町 大 字 毛 呂 本郷38番 地
埼 玉 医科 大 学 第1内 科 伊 東 克郎
Table1 Labo data on admission
Fig.1 Clinical course
臨 床 経 過:(Fig.1)入 院 後3月9日 よ りcyto‑
sine arabinoside(Ara‑C)10mg/日14日 間,aclaru‑
bicin(ACR)20mg/日7日 間 に よ る 寛 解 導 入 療 法
を施 行.3月16日 以 降 末 梢 血 に お い て顆 粒 球100 /μl以下 に 減 少.同 時 期 か ら右 耳 痛 が 増 強 し,黒 色 調 の 耳 漏 が 増 加.外 耳 道 の発 赤 腫 脹 著 し く,慢 性
平 成11年6月20日
Fig.2•@ Light microscopic features in the slide culture revealed the conidial heads characteristic of Asper- gillus niger.(•~200)
中 耳 炎 の 急 性 増 悪 と 考 え ら れ38℃ 台 の 発 熱 も 出 現 しOFLX点 耳 お よ びfosfomycin(FOM)全 身 投 与 を 開 始.そ の 後 も 解 熱 傾 向 な く 耳 痛 も 改 善 せ ず.
CRP26.1mg/dlと上 昇 し3月20日 よ りpanipe‑
nem/betamipron(PAPM/BP)とisepamicin
(ISSP)を 投与.同 日 の 耳 漏 の ス ラ イ ド カ ル チ ャ ー よ り 隔 壁 を 有 す る 糸 状 菌 と し てA.niger(Fig.
2)が 分 離 さ れ,同 月23日 よ りISP中止 し,am‑
photericin B(AMPH‑B)5mg/dayで 投 与 開 始.局 所 に は ポ ピ ド ン ヨ ー ド お よ びbutenafine hydro‑
chlorideの 点 耳 を 施 行.AMPH‑Bは 徐 々 に 増量 し 30mg/dayで 投与 継 続 し た.そ の 後 耳 漏 か ら は 酵 母 様 真 菌 が 検 出.4月 中 旬 よ り 末 梢血 の顆 粒 球 数 500/μl以上 に 回 復.こ の 頃 よ り解 熱 し,耳 痛 も 軽 快 し外 耳 等 の 局 所 所 見 お よ び 検 査 所 見 で 改 善 を 認 め た の で4月20日 よ りAMPH‑B中止,itracona‑
zole(ITCZ)服 用 に 変 更.耳 漏 の 培 養 で も 好 気 性 菌,真 菌 と も 陰 性 と な っ た.し か しAMLは 寛 解 到 達 せ ず,更 に 中 耳CTに お い て 真 珠 腫 性 中 耳 炎 は 認 め な か っ た が,外 耳 道 後 壁 の 粘 膜 が 融 解 さ れ 骨 露 出 し て お り露 出 部 か ら の 感 染 に よ る 骨 壊 死 の 可 能 性 も 考 え ら れ た 為,定 期 的 に 耳 内 清 掃 とgenta‑
mycin軟 膏 塗 布 を 施 行 し な が らITCZ継 続 し5月 27口 よ りbehenoyl‑Ara‑C(BHAC)300mg/日
7日 間,daunorubicin(DNR)50mg/日3日 間,
etoposide(ETP)150mg/日5日 間 の化 学療 法 を施 行 し た.骨 髄 抑 制 の 時 期 に軽 度 の 耳 痛 み られ た 以 外 は 特 に 耳 漏 の 増 加 や 耳 内所 見 の 悪 化 認 め ず に経 過.AMLは 再度 の化 学 療 法 に も反 応 な く,末 梢 血 と骨 髄 に 芽 球 残 存 み られ たが 本 人 と家 族 の 希 望 に よ り6月 退 院.耳 内 処 置 を継 続 し耳 症 状 及 び 耳 内 所 見 の 悪 化 は み られ な か っ た が,1999年1月 脳 出 血 に て 死 亡.剖 検 は 得 られ な か っ た.
考 案
従 来,慢 性 中 耳 炎 に お け る 真 菌 の 検 出 率 は 他 の 感 染 と比 較 して 多 い もの で は な か っ た.し か し広 範 囲 スペ ク トラ ム を 有 す る抗 菌 点 耳 薬 や ス テ ロ イ ド剤 の 長 期 連 川 に よ り近 年 真 菌 感 染 症 は増 加 傾 向 に あ る.慢 性 中 耳 炎 耳 漏 検 出 菌 に 関 す る報 告で は 従 来 よ りStaphylococcus aureus(以下S.aureus)と P.aeruginosaの 検 出 率 が 依 然 と し て 高 い が,1980 年代 に は い っ て ブ ドウ糖 非 発 酵 性 グ ラ ム 陰性 桿 菌 (glucose non‑fermentive gram‑negative rods)と
と もに 真 菌 の 検 出 率 の 増 加 が 注目 され て い る1).
耳 漏 よ り検 出 さ れ る 真 菌 は新 川 らの 報 告 で は ア スペ ルギ ル ス 属 と カ ン ジ ダ属 が ほ ぼ 同 数 で ア ス ペ ル ギ ル ス属 はA.niger,A.fumigatusの 順 で,カ ン ジ ダ属 で はCandida albicansが 最 も 多 く同 定 さ れ て い る2).
本 例 は 初 診 時 耳 漏 か らP.aeruginosaが 連 続 し て 検 出 され て い た が,局 所 的 に は 鼓 膜 穿 孔 を伴 い, 全 身 的 に はAMLに よ る 免 疫 機 能 低下 と抗 生 剤 の 長 期 投 与(特 に キ ノ ロ ン点 耳 薬)が 加 わ っ た こ と か ら中 耳 粘 膜 に 菌 交 代 現 象 を ひ きお こ して 真菌 感 染 症 を 併 発 した.さ らに 耳 漏 か ら検 出 され た真 菌 は 当 初A.nigerで あ っ た が,そ の 後 酵 母 様 真 菌 も 複 数 回検 出 さ れ た(尚 こ の 酵 母 様 真 菌 は生 育 不 良 の た め 同 定 は 出 来 なか っ た).血 液 疾 患 に合 併 した 耳 の 真 菌 感 染 症 に つ い て の 報 告 は 現 在 ま でPhil‑
lipsら の 報告 を は じめ,い ず れ も ア ス ペ ル ギ ル ス 属 に よ る 外 耳 道 炎 に関 す る もの が 散 見 され る だ け で3)〜6)(Table2),本 例 で 検 出 され た 酵 母 様 真 菌 の 意 義 等 に つ い て は 今 後 の症 例 の 集 積 を ま って 検 討 が 必 要 と され る.
治 療 に 関 して は,先 ず 耳 内 を定 期的 に 清 掃 し, 湿 潤 に 対 して 乾 燥 を計 る こ と が 重 要 で あ る7).ま
Table2•@ Otic fungal infection complicated with hematological disorder
NOTE. MDS: myelodysplastic syndrome, AML: acute myelocytic leukemia, ALL: acute lymphocytic leukemia AMPH-B: amphotericin B, ITCZ: itraconazole
*: not described
**: Mastoidectomy
, partial temporal bone resection
***: including otic administration
た 中 耳真 珠 腫 が あ る場 合 は 鼓 室 形 成 術 等 で 耳 漏 の 停 止 を計 る が,本 例 で は 真 珠 腫 は 認 め られ ず, AMLに よ る 出 血 傾 向 や 免 疫 能 低 下 よ り観 血 的 治 療 は考 慮 し なか っ た.抗 真 菌 剤 は ア ゾー ル系 薬 剤 な ど各 種 の 局 所 用 剤 が 使 用 さ れ るが 粘 膜 に対 す る 刺 激 性 や 保 険 適 用 等 の 問 題 点 が あ る.最 近 AMPH‑Bを 局 所 用 剤 と して 投 与 して 有 効 で あ っ た 外 耳 道 炎 も散 見 され て お り6)8),注射 用 製 剤 を 用 い る た め保 険 適 用 上 の 問 題 点 は あ る が 今 後 有 用 な 治 療 法 の 一 つ と な り うる と考 え られ る.本 例 に 関 して はAMPH‑Bの 全 身 投 与 を 施 行 し た.血 液 疾 患,特 にAMLの よ う な悪 性 疾 患 に 合 併 した 耳 真 菌 症 で は 原 疾 患 が 寛 解 状 態 の 場 合 はAMPH‑Bの 局 所投 与 で 充 分 な 効 果 が 望 め る.し か し本 例 の よ
うに 再 燃,ま た は 治 療 抵 抗 性 を示 し免 疫 能 低 下 が 持 続 す る 場 合 は,例 え ば 耳性 頭 蓋 内 合 併 症 が 真 珠 腫 か ら直 接 頭 蓋 内へ 波 及 す る場 合 以 外 に 全 身血 行 性 に 波 及 す る場 合 もあ る9)ので,真 菌 感 染 症 の全 身 へ の 波 及 を 防 ぐた め に 副 作 用 は 強 い がAMPH‑B の 全 身投 与 を選 択 す べ き と考 え られ る.ま た本 例 で は症 状 軽 快 後 にAMPH‑Bに よ る 腎 毒 性 を 考 慮 してITCZに 変 更 して 抗 真 菌 療 法 を継 続 して 再 燃 を 認 め な か っ た.ITCZが 有 効 で あ っ たA.nger 感 染 症 も散 見 さ れ るが10),ア ス ペ ル ギ ル ス 属 の 中 で もA.nigerは 同 剤 に対 す る 感 受 性 がA.fumiga‑
tuSに 比 べ る と低 い と さ れ て い る11)12).加え て 作 用 機 序 の 点 か ら も ア ゾ ー ル 系 薬 剤 が 静 菌 的 に 働 く の に 対 し,AMPH‑Bはfungicidalに 作 用 す る13)14).よっ て 本 例 の よ う なcompromised host
に お い て は初 期 治 療 の段 階 で 局 所 の 処 置 と併 行 し てAMPH‑Bに よ る 強 力 な 点 滴 療 法 を 行 う こ と が 重 要 と考 え る.更 に本 例 で は使 用 しな か っ た が,最 近recombinant human macrophage colony sti‑
mulating factor(M‑CSF)の 真 菌 感 染 症 に対 す る効 果 が 報 告 され て い る15).血 液 疾 患 の 化 学 療 法 後 に 伴 う真 菌 感 染 症 の予 防 と 治療 にお い て も有 用 性 が 示 され て お り16),今 後 有 力 な 支 持 療 法 と し て 期 待
され る.
文 献
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A Neutropenic Acute Myeloid Leukemia Patient Complicated with Chronic Otitis Media due to Aspergillus niger and Yeast-like Fungi Caused by Superinfection
Katsuro ITOH1), Miki TAKAHASHI1), Fumiharu YAGASAKI1) , Kazuhiro ENDOH1), Daisuke WAKAO1), Nobutaka KAWAI1), Kazunori TOMINAGA1), Shuya KUSUMOTO1) ,
Masataka FUKUDA1), Masami BESSHO1)& Hitomi ENOMOTO2) 1) First
Department of Internal Medicine, Saitama Medical School 2) Department of Otolaryngology
, Saitama, Medical School
There have been few reports describing otomycosis in association with compromised hosts. So we report a neutropenic acute myeloid leukemia (AML) patient complicated with otomycosis caused by superinfection. A51-year-old male was admitted because a third relapse of AML in March1998 . Two years ago, he was diagnosed as having chronic otitis media involving the VII cranial nerve due to Pseudomonas aeruginosa coinciding with AML. Then, he had suffered from a right-sided earache and otic discharge in accord with every myelosuppression, which improved on treatment with otic administration of ofloxacin.
After1course of induction chemotherapy, he developed a spiking fever with severe earache and otic discharge at a nadir period of WBC. Ear swab cultures yielded Aspergillus niger and yeast-like fungi. So, he was treated with intravenous administration of amphotericin B (AMPH-B): initial dose was5mg/day and was gradually increased to30mg/day . Thereafter, the otic symptoms subsided and never recurred. Subsequently, he was given another antifungal agent, itraconazole. Although in- duction chemotherapies resulted in failure, he did not suffer otic symptoms until his death due to cerebral bleeding in January1999. For neutropenic patients without rapid hematological improve- ment, we recommend intensive antifungal therapy as the first-line of therapy for otomycosis rather
than local therapy.
〔J. J. A. Inf. D. 73: 618〜622, 1999〕
