4
．内科的治療
CQ4-01
GERD 治療の目的（目標）は何か？
1．ステートメント
GERDの合併症は，貧血，出血，食道狭窄，Barrett 食道さらには食道腺癌の発生である1）．❶
1
治療の目的
クリニカルクエスチョン
ステートメント
解 説
与が求められる2-5）． 最も重篤な合併症は，食道腺癌である．食道腺癌は日本では極めてまれであるが，欧米 では過去 20 年間に 2 倍となっており，扁平上皮癌より多くなっている1）．GERD は腺癌の リスク因子であり，胸やけの期間，重症度，頻度が腺癌の独立リスク因子であるとされて いる1）．20 年以上にわたる強度の胸やけ患者は，無症状患者に比べ 43.5 倍の相対危険度が ある1）．しかし，GERD 治療によってこのリスクを抑制することはできないとされている． 内科的あるいは外科的治療で癌発生を抑制するというデータはない1,6）．
2．ステートメント
内科的治療，外科的治療にかかわらず GERD 症状のコントロールが成就されれば QOL は改善する7-14）．症状が消失した場合には低下した QOL は健常者のレベルまで改善する． あるいは健常者以上のレベルにまで QOL の改善がみられることもしばしばある15）．症状 の完全消失は重要であり，1 週間に 1 回以上の症状発現は，QOL に対して悪影響を与えて いる15）．薬物療法においては症状の消失が高率でかつ速やかな薬剤のほうがより高い QOL の改善が得られる15）．PPI は H 2RAや消化管運動賦活薬よりも QOL 改善効果がある8,13）． 検索式で 260 の文献が検索され，そのうち 13 編が採用された．さらに 2 論文が検索式外 で追加された（文献番号青字は日本人の論文）．1） Katelaris PH. An evaluation of current GERD therapy : a summary and comparison of effec-tiveness, adeverse effects and costs of drugs, surgery and endoscopic therapy. Best Prac Res Clin Gastroenterol 2004 : 18 (Suppl) : 39-45（レベルⅥ）
2） Jones MP. Acid suppression in gasyro-oesophageal reflux disease : Why? how? how much and when? Postgrad Med J 2002 ; 78 : 465-468（レベルⅥ）
3） Richter JE. Long-term management of gastroesophageal reflux disease and its complica-tions.Am J Gastroenterol 1997 ; 92 (4 Suppl) : 30S-34S. discussion : 34S-35S（レベルⅥ）
4）関口利和，遠藤光夫, 本郷道夫，ほか．H2受容体拮抗剤抵抗性の逆流性食道炎に対する Omeprazoleの臨床評価（第 2 報）―再発予防効果と安全性の検討．臨医薬 2000 ; 16 : 1387-1404（レベルⅡ）（検索式外文献） 5）遠藤光夫，関口利和，中村孝司，ほか．H2受容体拮抗剤抵抗性の逆流性食道炎に対する AG-1749 の臨床的有用性の検討―第二報 維持効果の検討．臨成人病 1999 ; 29 : 959-977（レベ ルⅡ）（検索式外文献）
6） Jankowski JA, Anderson M. Review article : management of oesophageal adenocarcinoma-control of acid, bile and inflammation in intervention strategies for Barrett’s oasophagus. Ali-ment Pharmacol Ther 2004 ; 20 (Suppl 5) : 71-80（レベルⅥ）
7） Pace F, Negrini C, Wiklund I, et al. Quality of life in acute and maintenance treatment of non-erosive and mild erosive gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther
❷
1．治療の目的
2005 ; 22 : 349-356（レベルⅡ）
8） Ofman JJ. The economic and quality-of-life impact of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2003 ; 98 (Suppl) : S8-S14（レベルⅣ a）
9） Velanovich V. Quality of life and severity of symptoms in gastro-oesophageal reflux disease : a clinical review. Eur J Surg 2000 ; 166 : 516-525（レベルⅣ a）
10） Robinson M, Fitzgerald S, Hegedus R, et al. Onset of symptom relief with rabeprazole : a community-based, open-label assessment of patients with erosive oesopagitis. Aliment Phar-macol Ther 2002 ; 16 : 445-454（レベルⅣ a）
11） Meineche-Schmidt V, Juhl HH, Østergaard JE, Luckow A, et al. Costs and efficacy of three different esomeprazole treatment strategies for long-term management of gastro-oesophageal reflux symptoms in primary care. Aliment Pharmacol Ther 2004 ; 19 : 907-915 （レベルⅡ）
12） Ponce J, Argüello L, Bastida G, et al. On-demand therapy with rabeprazole in nonerosive and erosive gastroesophageal reflux disease in clinical practice : effectiveness, health-related quality of life, and patient satisfaction. Dig Dis Sci 2004 ; 49 : 931-936（レベルⅣ a）
13） Mathias SD, Colwell HH, Miller DP, et al. Health-related quality-of-life and quality-days incrementally gained in symptomatic nonerosive GERD patients treated with lansoprazole or ranitidine. Dig Dis Sci 2001 ; 46 : 2416-2423（レベルⅡ）
14） Liu JY. Symptoms and treatment burden of gastroesophageal reflux disease. : validating the GERD assessment scales. Arch Intern Med 2004 ; 164 : 2058-2064（レベルⅢ）
15） Bytzer P. Goals of therapy and guideline for treatment success in symptomatic gastroe-sophageal reflux disease patients. Am J Gastroenterol 2003 ; 98 (Suppl) : S31-S39（レベルⅠ）
CQ4-02
生活習慣の改善・変更は GERD の治療に有効か？
生活習慣の中には食道内酸逆流を引き起こすものがあるが，その変更や中止が症状改善 につながるというエビデンスは少ない． LES圧を低下させるものに，タバコ，チョコレート，炭酸飲料，右側臥位がエビデンス レベルの高いものとしてあげられている1）．酸曝露時間を延長させるエビデンスレベルの 高いものとしてタバコ，アルコール2），チョコレートa），脂肪食b,c），臥位，右側臥位1）が ある．一方，これらの中で実際に症状を悪化させるのはタバコ，アルコール，臥位のみで2
治療手段
【生活指導】
クリニカルクエスチョン
ステートメント
解 説
ある1）．LES 圧を低下させたり酸曝露時間を延長させる生活習慣はあるものの，それらを 変更したり，中止したりすることによって症状が改善するかが治療においては重要な点で ある．LES 圧を上昇させるのは左側臥位のみ，酸曝露時間を減少させるのは体重減少とベッ ドの頭側挙上d）のみがエビデンスとなっている．また，実際に症状を改善させる行為は体 重減少とベッドの頭側挙上e,f）のみである1）． 検索式で 247 の文献が検索され，そのうち 2 編が採用された．
1） Kaltenbach T, Crockett S, Gerson LB, et al. Are lifestyle measures effective in patients with gastroesophageal reflux disease? Arch Intern Med 2006 ; 166 : 965-971（レベルⅠ）
2） Pehl C, Wendl B, Pfeiffer A, et al. Low-proof alcoholic beverages and gastroesophageal reflux. Dig Dis Sci 1993 ; 38 : 93-96（レベルⅡ）
［参考文献］
a） Murphy DW, Castell DO. Chocolate and heartburn : Evidence of increased esophageal acid exposure after chocolate ingestion. Am J Gastroenterol 1988 ; 83 : 633-636（レベルⅡ） b）Becker DJ, Sinclair J, Castell DO, et al. A comparison of high and low fat meals on
postpran-dial esophageal acid exposure. Am J Gastroenterol 1989 ; 84 : 782-786（レベルⅡ）
c） Schönfeld JV, Evans DF. Fat, spices and gastro-oesophageal reflux. Z Gastroenterol 2007 ; 45 : 171-175（レベルⅢ）
d）Johnson LF, DeMeester TR. Evaluation of elevation of the head of the bed, bethanechol, and antacid foam tablets on gastroesophageal reflux. Dig Dis Sci 1981 ; 26 : 673-680（レベルⅢ） e） Stanciu C, Bennett JR, et al. Effects of posture on gastro-oesophageal reflux. Digestion 1977 ;
15: 104-109（レベルⅢ）
f） Meyers WF, Herbst JJ. Effectiveness of positioning therapy for gastroesophageal reflux. Pedi-atrics 1982 ; 69 : 768-772（レベルⅢ）
CQ4-03
アルギン酸塩，制酸薬，OTC 薬は GERD の治療に有効か？
制酸薬の連続投与試験における内視鏡的治癒率は，プラセボと有意な差はない1,2）と指摘 されているが，自覚症状においてはプラセボより改善が認められ3,4），その有用性が証明さ れている．ただし，制酸薬の作用発現は速やかであるが，酸中和薬であることから胃排泄 と同時に消失するため，作用時間は 30 分程度である5）．したがって，連続投与試験では 1 日 7 回投与が行われている1,2）．症状発現が頻回で，QOL に支障をきたしている中等症や 重症の GERD 患者では，制酸薬のみによる治療は現実的ではない． アルギン酸塩は，酸逆流を有意に抑制することが証明されており6,a,b），また症状改善効 果も認められている4,5,c）．ただし，1 日 4 回あるいはそれ以上の投与が必要であり，重症例 には適していないc）．OTC 薬としての H 2RAは，低用量であり，標準量の半量である． H2RAは服薬後 30 分以内に胃内 pH の上昇が始まり，服薬後 30∼45 以内に胸やけ症状は 消失するd）．プラセボとの比較では H 2RAは速やかにそして継続的に胸やけ症状を消失さ せ，有用性が認められている4,7,e,f）．しかし，重症例では有用性は低い8,d）． 2．治療手段【薬物療法（1）― 制酸薬など】
クリニカルクエスチョン
ステートメント
解 説
検索式で 951 の文献が検索され，そのうち 8 編が採用された．
1） Graham DY, Patterson DJ. Double-blind comparison of liquid antacid and placebo in the treatment of symptomatic reflux esophagitis. Dig Dis Sci 1983 ; 28 : 559-563（レベルⅡ） 2） Grove O, Bekker C, Jeppe-Hansen MG, et al. Ranitidine and high-dose antacid in reflux
oesophagitis : a randomized, placebo-controlled trial. Scand J Gastroenterol 1985 ; 20 : 457-461（レベルⅡ）
3） Weberg R, Berstad A. Symptomatic effect of a low-dose antacid regimen in reflux oesophagi-tis. Scand J Gastroenterol 1989 ; 24 : 401-406（レベルⅡ）
4） Tran T, Lowry AM, El-Serag HB. Meta-analysis : the efficacy of over-the-counter gastro-oesophageal reflux disease therapies. Aliment Pharmacol Ther 2007 ; 25 : 143-153（レベルⅠ） 5） Mandel KG, Daggy BP, Brodie DA, et al. Review article : alginate-raft formulations in the
treatment of heartburn and acid reflux. Aliment Pharmacol Ther 2000 ; 14 : 669-690（レベル
Ⅰ）
6） Castell DO, Dalton CB, Becker D, et al. Alginic acid decreases postprandial upright gastroe-sophageal reflux. Comparison with equal-strength antacid. Dig Dis Sci 1992 ; 37 : 589-593 （レベルⅡ）
7） Galmiche JP, Shi G, Simon B, et al. On-demand treatment of gastro-oesophgeal reflux symp-toms : a comparison of ranitidine 75mg with cimetidine 200mg or placebo. Aliment Pharma-col Ther 1998 ; 12 : 909-917（レベルⅡ）
8） Vivian EM, Thompson MA. Pharmacologic strategies for treating gastroesophageal reflux disease. Clin Ther 2000 ; 22 : 654-672（レベルⅥ）
［参考文献］
a） Buts JP, Barudi C, Otte JB. Double-blind controlled study on the efficacy of sodium alginate (Gaviscon) in reducing gastroesophageal reflux assessed by 24h continuous pH monitoring in infants and children. Eur J Pediatr 1987 ; 146 : 156-158（レベルⅡ）
b）Stanciu C, Bennett JR. Alginate/ antacid in the reduction of gastro-oesophageal reflux. Lancet 1974 ; 1 : 109-111（レベルⅡ）
c） Poynard T, Vernisse B, Agostini H. Randomized, multicentre comparison of sodium alginate and cisapride in the symptomatic treatment of uncomplicated gastroesophageal reflux. Ali-ment Pharmacol Ther 1998 ; 12 : 159-165（レベルⅡ）
d）Ciociola AA, Pappa KA, Sirgo MA. Nonprescription doses of ranitidine are effective in the relief of episodic heartburn. Am J Ther 2001 ; 8 : 399-408（レベルⅡ）
e） Paul K, Redman CM, Chen M. Effectiveness and safety of nizatidine, 75mg, for the relief of episodic heartburn. Aliment Pharmacol Ther 2001 ; 15 : 1571-1577（レベルⅡ）
f） Freston JW, Malagelada JR, Petersen H, et al. Critical issues in the management of gastroe-sophageal reflux disease. Eur J Gastroenterol Heptol 1995 ; 7 : 577-586（レベルⅥ）
CQ4-04
酸分泌抑制薬は GERD の治療に有効か？
1．ステートメント
逆流性食道炎（びらん性 GERD）の重症度は，食道の酸曝露時間ならびに逆流胃内容物の pHに相関する1）．酸曝露時間は，粘膜傷害の程度と直接的に相関し2-4,a），また症状の重症 度に相関している5）．より強力かつ持続的な酸分泌抑制作用を有する薬剤は，より早期の 症状消失とより高い治癒率をもたらす1,6,7）．PPI は H 2RAよりも胃内 pH を 4 以上に長く保 持することから，逆流性食道炎の患者において PPI は H2RAよりも高い治癒率1,6-8）と早期 の症状寛解をもたらす1,6,7,9）．メタアナリシスの 12 週治癒率は，プラセボ 28％，スクラル ファート 39％，H2RA 52％，PPI 84％である10）．胸やけの 12 週寛解率は，H2RA 48％， PPI 77％である10）．6 週間の標準量の H 2RA投与で胸やけが消失しない患者に H2RAの倍 量投与に切り替えても効果はない11）．逆流性食道炎の軽症例12），重症例13）をそれぞれ対象❶
2．治療手段【薬物療法（2）― 酸分泌抑制薬】
クリニカルクエスチョン
ステートメント
解 説
にした比較試験において，H2RA倍量投与より標準量の PPI のほうが優れていた．また，日 本での H2RA抵抗性逆流性食道炎を対象とした臨床試験において PPI の優れた有用性が示 されている14,15）．PPI は H 2RAより優れた効果を発揮するが，酸分泌抑制という点ではま だ改善すべきである．すなわち，投与後，速やかに酸分泌を抑制し，24 時間にわたり酸分 泌をコントロールする薬剤はいまだにないb）．
2．ステートメント
NERD（非びらん性 GERD）を対象とした 9 試験のメタアナリシスによると，PPI はプラ セボより 35％，H2RAより 20％，それぞれ高い胸やけ消失率が得られている16）．酸曝露
時間が逆流性食道炎より短く，約半数の患者において酸逆流時間が正常範囲内にある NERD 患者3）でも酸分泌をより強力に抑制することはより高い症状消失をもたらす17-19）．ただ，
症状消失率は，逆流性食道炎患者に比べて NERD 患者のほうが治療 4 週目では約 20％低 い20）．標準量の PPI 投与で症状消失しない NERD 患者に高用量の PPI を投与してもさらな
る改善は認められていない17,18）．粘膜傷害のない NERD は，さまざまな病態が包括されて
いると考えられる21）．この病態の相違が治療効果の差になっていると考えられる．特に，
酸逆流が胸やけ症状発現に関与しない functional heartburn（機能性胸やけ）が NERD に包 括されたために症状消失率が逆流性食道炎より低下する原因になっていると考えられる．
検索式で 951 の文献が検索され，そのうち 13 編が採用された．さらに 8 論文が検索式外 で追加された（文献番号青字は日本人の論文）．
1） Hunt RH. Importance of pH control in the management of GERD. Arch intern Med 1999 ;
159: 649-657（レベルⅥ）
2） Pujol A, Grande L, Ros E, et al. Utility of inpatient 24-hour intraesophageal pH monitoring in diagnosis of gastroesophageal reflux. Dig Dis Sci 1988 ; 33 : 1134-1140（レベルⅢ）
3） Masclee AA, de Best AC, de Graaf R, et al. Ambulatory 24-hour pH-metry in the diagnosis of gastroesophageal reflux disease : determination of criteria and relation to endoscopy. Scand J Gastroenterol 1990 ; 25 : 225-230（レベルⅢ）
4） Kasapidis P, Xynos E, Mantides A, et al. Differences in manometry and 24-H ambulatory ph-merty between patients with and without endoscopic or histological esophagitis in gastroe-sophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 1993 ; 88 : 1893-1899（レベルⅢ）（検索式外文献）
❷
8）Soga T, Matsuura M, Kodama Y, et al. Is a proton pump inhibitor necessary for the treatment of lower-grade reflux esophagitis? J Gastroenterol 1999 ; 34 : 435-440（レベルⅢ）
9） van Pinxteren B, Numans ME, Lau J, et al. Short-term treatment of gastroesophageal reflux disease : a systematic review and meta-analysis of the effect of acid-suppressant drugs in empirical treatment and in endoscopy-negative patients. J Gen Intern Med 2003 ; 18 : 755-763 （レベルⅠ）
10） Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, et al. Speed of healing and symptom relief in grade Ⅱ to Ⅳ gastroesophageal reflux disease : a meta-analysis. Gastroenterology 1997 ; 112 : 1798-1810（レベルⅠ）（検索式外文献）
11） Kahrilas PJ, Fennerty MB, Joelsson B, et al. High- versus standard-dose ranitidine for control of heartburn in poorly responsive acid reflux disease : a prospective, controlled trial. Am J Gastroenterol 1999 ; 94 : 92-97（レベルⅡ）
12） Festen HP, Schenk E, Tan G, et al. Omeprazole versus high-dose ranitidine in mild gastroe-sophageal reflux disease : short and long-term treatment. Am J Gastroenterol 1999 ; 94 : 931-936（レベルⅡ）
13） Jansen JB, Van Oene JC. Standard- dose lansoprazole is more effective than high-dose raniti-dine in achieving endoscopic healing and symptom relief in patients with moderately severe reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 1999 ; 13 : 1611-1620（レベルⅡ）
14）関口利和，遠藤光夫，本郷道夫，ほか．H2受容体拮抗剤抵抗性の逆流性食道炎に対する Omepra-zoleの臨床評価（第 1 報）―治癒効果と安全性の検討．臨医薬 1999 ; 15 : 91-106（レベルⅢ） （検索式外文献） 15）遠藤光夫，関口利和，中村孝司，ほか．H2受容体拮抗剤抵抗性の逆流性食道炎に対する AG-1749 の臨床的有用性の検討―第一報 治癒効果の検討．臨成人病 1999 ; 29 : 805-817（レベ ルⅢ）（検索式外文献）
16） van Pinxteren B, Numans ME, Bonis PA, et al. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease (review). Cochrane Database Syst Rev 2006 ;
19(3) : CD002095（レベルⅠ）
17） Miner P Jr, Orr W, Filippone J, et al. Rabeprazole in nonerosive gastroesophageal reflux disease : a randomized placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol 2002 ; 97 : 1332-1339（レベルⅡ） （検索式外文献）
18） Armstrong D, Talley NJ, Lauritsen K, et al. The role of acid suppression in patients with endoscopy-negative reflux disease : the effect of treatment with esomeprazole or omepra-zole. Aliment Pharmacol Ther 2004 ; 20 : 413-421（レベルⅡ）
19） Damiano A, Siddique R, Xu X, et al. Reductions in symptom distress reported by patients with moderately severe, nonerosive gastroesophageal reflux disease treated with rabepra-zole. Dig Dis Sci 2003 ; 48 : 657-662（レベルⅡ）（検索式外文献）
20） Tack J, Fass R. Review article : Approaches to endoscopic-negative reflux disease : part of the GERD spectrum of a unique acid-related disorder? Aliment Pharmacol Ther 2004 ; 19 (Suppl 1) : 28-34（レベルⅥ）（検索式外文献）
21） Fass R. Epidemiology and pathophysiology of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2003 ; 98 (Suppl) : S2-S7（レベルⅥ）（検索式外文献）
［参考文献］
a） Johansson KE, Ask P, Boeryd B, et al. Oesophagitis, signs of reflux, and gastric acid secretion in patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 1986 ;
21: 837-847（レベルⅣ b）
b）Tytgat GN. Are there unmet needs in acid suppression? Best Prac Res Clin Gastroenterol 2004 ; 18 (Suppl) : 67-72（レベルⅥ）
CQ4-05
PPI は GERD の第一選択薬か？
CQ4-06
常用量の PPI で治療ができない場合はどうするか？
CQ4-07
GERD の長期治療戦略は何か？ 維持療法，間欠療法，オンデマンド療法，
ステップダウン療法はどう使い分けるか？
CQ4-08
GERD 治療薬の長期維持療法は安全か？
【薬物療法（3）― PPI】
クリニカルクエスチョン
ステートメント
1．ステートメント
逆流性食道炎の初期治療について，PPI は H2RAより優れた症状改善ならびに食道炎治 癒をもたらし1-4），H2RA単独やステップアップ治療と比較して効果が高く，費用対効果に 優れている5-10）．症状により診断された GERD の初期治療について，ランソプラゾール群 では H2RA群と比較して症状の有意な改善が認められ11），オメプラゾールはラニチジンを 第一選択とするステップアップ治療と比較して効果が高く，（ドイツの場合を除いて）費用 は低額であった（有意差はなし）12）．NERD の治療についても PPI は症状改善において消化 管運動賦活薬や H2RAよりも優れている13,14）．したがって，GERD の初期治療において PPI は他剤と比較して優れた症状改善ならびに食道炎治癒をもたらし，費用対効果にも優れて おり，GERD の第一選択薬として推奨される． 各 PPI 間の直接比較を行った無作為比較対照試験（RCT）のメタアナリシスでは，エソメ プラゾールを除いた PPI の間で効果に有意の差はなく，逆流性食道炎の初期治療について， 現在日本で使用可能な PPI の間で効果に有意の差はみられない3,15,16）．投与早期の症状の寛 解について，PPI 間で差を認めるとする報告と認めないとする報告があり，一定の傾向は みられなかった17-19）． ランソプラゾール 30 mg 8 週間投与による逆流性食道炎の治癒率は，治療前のロサンゼル ス分類 grade A で高く，grade C または D では有意に低いとする報告20），ランソプラゾー ル 30 mg およびオメプラゾール 20 mg 8 週間投与では，治療前の内視鏡的重症度が高いほど， 治癒率は低くなるとする報告21）がある．したがって，逆流性食道炎の初期治療として通常 行われている PPI の 8 週間投与では，治療前の内視鏡的重症例では軽症例と比較して治癒 しにくい傾向があることが示されている．PPIは肝の薬物代謝酵素チトクローム P450（CYP）2C19 による代謝を受ける．CYP2C19
❶
2．治療手段
には遺伝子多型が存在し，その酵素活性が遺伝子型により異なり，代謝活性の高い順に homo-zygous extensive metabolizer（homEM），heterozygous extensive metabolizer（hetEM）， poor metabolizer（PM）の 3 群に分類される．ランソプラゾール 8 週間投与による逆流性食 道炎の治癒率は，PM と homEM で有意差を認める，または PM と homEM，hetEM と homoEMの間でそれぞれ有意差を認めるとする報告がある20,22）．したがって PPI によって は，8 週間投与による逆流性食道炎の治癒率は CYP2C19 遺伝子多型に影響を受けることが 示されている．
2．ステートメント
標準量の PPI 治療に反応しない患者でも，倍量投与により食道炎治癒および症状消失が 得られるとする報告がみられ23），常用量の PPI の 1 日 1 回投与で十分なコントロールが得 られない場合の現実的な対応として推奨される．日本で使用可能な PPI のうち，ラベプラ ゾールでは，添付文書上，「通常 1 日 1 回 10 mg を経口投与するが，病状が著しい場合及び 再発性・難治性の場合に 1 日 1 回 20 mg を投与することができる」とされている一方，「再 発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の維持療法には 1 日 1 回 20 mg の投与を行わないこと」， と記載されている．他の PPI も含め，保険診療上，PPI の倍量投与や分割投与が認められ るか否かは，個々の症例においての各都道府県の国民健康保険あるいは社会保険支払い基 金の判断にゆだねられているのが現状である．3．ステートメント
就寝前の H2RAの追加投与は，nocturnal gastric acid breakthrough（NAB）の抑制効果が
あることが明らかになっているが，これが GERD 患者の症状改善や QOL 改善に寄与する か否かは十分に検討されていない．この方法により，長期に症状のコントロールが可能で あったとする報告24）がみられる一方，H
2RAの夜間分泌に対する耐性は 1 週間程度で発現
するため，長期投与では NAB 抑制の効果が減弱することも指摘されているa）．PPI と H2RA
の同時併用投与が保険診療上認められるか否かについても，個々の症例においての各都道 府県の国民健康保険あるいは社会保険支払い基金の判断にゆだねられているのが現状であ る．
4．ステートメント
❹
❸
❷
に重症の逆流性食道炎では，維持療法の再発防止による医療費の節減効果も高く，特に費 用対効果に優れていることが報告されており29），重症の逆流性食道炎では積極的な維持療
法が推奨される．症状により診断された GERD の維持療法についても，オメプラゾールは ラニチジンと比較して効果が高く，直接医療費はほぼ同一で総医療費は低額であったとす る報告30）がある．
PPI初期治療に反応する NERD や軽症の逆流性食道炎の長期管理については PPI による オンデマンド療法について検討が行われている．PPI 初期治療に反応する NERD の管理 （6 ヵ月間）について，ラベプラゾール 10 mg 31），エソメプラゾール 20 mg 32,33），オメプラ ゾール 20 mg または 10 mg 34）によるオンデマンド療法は，プラセボより効果が高いとする 報告がみられる．費用対効果の点では，エソメプラゾール 20 mg によるオンデマンド療法 は，ランソプラゾール 15 mg の継続維持療法より効果が高く，かつ直接費用は 36 ％少な かったとする報告35），オメプラゾール 10 mg または 20 mg によるオンデマンド療法は episodic treatmentと比較して効果が高く，費用の増分は患者の支払い意志の点から合理性 があるとする報告36）がある．症状により診断され，PPI 初期治療に反応する GERD の管理 （6 ヵ月間）について，エソメプラゾール 20 mg によるオンデマンド療法は，ラニチジン 300 mg 継続維持療法より寛解維持に優れていたとする報告37），ランソプラゾール 15 mg に よるオンデマンド療法は，プラセボより効果が高いとする報告38），オメプラゾール 20 mg によるオンデマンド療法は，継続維持療法には劣るものの，前治療と比較して症状，生活 の質を改善したとする報告39）がある．費用については，エソメプラゾール 20 mg によるオ ンデマンド療法は，エソメプラゾール 20 mg 継続維持療法，ラニチジン 300 mg 継続維持療 法より直接医療費は低額であったとする報告37），エソメプラゾール 20 mg によるオンデマ ンド療法は，エソメプラゾール 40 mg 間欠療法より総医療費は低額であったとする報告40） がある．したがって PPI 初期治療に反応する NERD や軽症の逆流性食道炎の長期管理につ いて，PPI によるオンデマンド療法の有用性が示唆されている．ただし，年単位の長期管 理に関するエビデンスは十分ではない．
5．ステートメント
GERD患者に対するアンケート調査において，患者は，効果（症状の寛解），安全性，費 用，剤形（服用しやすさ），服用回数などを重視していた41）．剤形については，小型の錠剤 が，飲みやすさの点で優れているとする報告がみられた41,42）．また，すでに多くの患者が 支払額に負担感を感じている一方，十分な症状改善が得られない患者では，症状が改善す るのであればさらに医療費の追加支払い意志が存在することも報告されている41）．PPI は 初期治療，長期管理において高い患者満足度を示し43,44），H 2RAより優れていたとする報 告もみられる45）．❺
2．治療手段6．ステートメント
PPIは GERD をはじめとする酸関連疾患治療に優れた効果を示し，高く評価されてきた 一方，その強力な酸分泌抑制作用がゆえ，特に長期使用に際してさまざまな懸念が示され てきた．それらの懸念には，高ガストリン血症によるカルチノイド腫瘍の発生，ビタミン などの吸収障害や萎縮性胃炎の進展などがあげられるが，海外および日本でも長期使用の 成績から，長期投与による臨床的に問題となる有害事象はほとんどないことが明らかにさ れてきた46,47）．近年，特に高齢者において，消化管感染の増加，肺炎の増加，大腿骨頸部 骨折の増加などが注目され，報告されている．いずれも PPI 投与との直接的な因果関係が 明らかにされているとはいいがたいが，今後とも注意が必要と思われるb）．臨床では，薬 剤投与によるベネフィットと可能性のあるリスクを勘案して薬剤が使用されることになる． 実際の使用においては，PPI は CYP による代謝を受けるため，ワルファリン，ジアゼパム， フェニトイン，ジゴキシン，テオフィリンをはじめとする CYP による代謝を受ける他剤と の相互作用には十分な注意を要するc）． 検索式で 582 の文献が検索され，そのうち 44 編が採用された．さらに 3 論文が検索式外 で追加された（文献番号青字は日本人の論文）． 1）川野 淳．逆流性食道炎に対する PPI と H2受容体拮抗薬の無作為比較試験．Therapeutic Research 2000 ; 21 : 1330-1332（レベルⅡ） 2）羽生泰樹，清田啓介，浅田全範，ほか．軽症逆流性食道炎治療におけるオメプラゾールと ファモチジンの無作為比較対照試験．新薬と臨 2000 ; 49 : 1072-1078（レベルⅡ）3） Caro JJ, Salas M, Ward A, et al. Healing and relapse rates in gastroesophageal reflux disease treated with the newer proton-pump inhibitors lansoprazole, rabeprazole, and pantoprazole compared with omeprazole, ranitidine, and placebo : evidence from randomized clinical tri-als. Clin Ther 2001 ; 23 : 998-1017（レベルⅠ）
4） Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, et al. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease : a meta-analysis. Gastroenterology 1997 ; 112 : 1798-1810 （レベルⅠ）
5）Habu Y, Maeda K, Kusuda T, et al. “Proton-pump inhibitor-first” strategy versus “step-up” strategy for the acute treatment of reflux esophagitis : a cost-effectiveness analysis in Japan. J Gastroenterol 2005 ; 40 : 1029-1035（レベルⅠ）
❻
ロトンポンプ阻害剤と H2受容体拮抗剤の比較評価．日臨 2000 ; 58 : 1881-1885（レベルⅡ） 9）羽生泰樹，ほか．胃食道逆流症治療の費用効果分析―プロトンポンプ阻害剤（PPI）と H2受 容体拮抗剤（H2RA）の比較評価．消化器科 2000 ; 30 : 191-196（レベルⅡ） 10）羽生泰樹，渡邊能行，川井啓市．GERD 治療の医療経済．Medicina 2005 ; 42 : 22-24（レベ ルⅢ） 11）原澤 茂，三輪 剛，西元寺克禮，ほか．逆流性食道炎に対する Lansoprazole の有用性の 検討― H2-RAとのクロスオーバー比較試験．Prog Med 1999 ; 19 : 931-939（レベルⅡ）
12） Stålhammar NO, Carlsson J, Peacock R, et al. Cost effectiveness of omeprazole and ranitidine in intermittent treatment of symptomatic gastro-oesophageal reflux disease. Pharmacoeco-nomics 1999 ; 16 : 483-497（レベルⅠ）
13） van Pinxteren B, Numans ME, Bonis PA, et al. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease (review). Cochrane Database Syst Rev 2006 ;
19(3) : CD002095（レベルⅠ）
14） Richter JE, Campbell DR, Kahrilas PJ, et al. Lansoprazole compared with ranitidine for the treatment of nonerosive gastroesophageal reflux disease. Arch Intern Med 2000 ; 160 : 1803-1809（レベルⅡ）（検索式外文献）
15） Klok RM, Postma MJ, van Hout BA, et al. Meta-analysis : comparing the efficacy of proton pump inhibitors in short-term use. Aliment Pharmacol Ther 2003 ; 17 : 1237-1245（レベルⅠ） 16） Raghunath AS, Green JR, Edwards SJ. A review of the clinical and economic impact of using
esomeprazole or lansoprazole for the treatment of erosive esophagitis. Clin Ther 2003 ; 25 : 2088-2101（レベルⅠ）
17） Bytzer P, Morocutti A, Kennerly P, et al. Effect of rabeprazole and omeprazole on the onset of gastro-oesophageal reflux disease symptom relief during the first seven days of treatment. Scand J Gastroenterol 2006 ; 41 : 1132-1140（レベルⅡ）
18） Pace F, Annese V, Prada A, et al. Rabeprazole is equivalent to omeprazole in the treatment of erosive gastro-oesophageal reflux disease : a randomised, double-blind, comparative study of rabeprazole and omeprazole 20 mg in acute treatment of reflux oesophagitis, followed by a maintenance open-label, low-dose therapy with rabeprazole. Dig Liver Dis 2005 ; 37 : 741-750（レベルⅡ）
19）三浦幸彦，細井董三．逆流性食道炎患者を対象にした服薬日誌による PPI7 日間投与におけ る自覚症状改善の比較．消化器科 2006 ; 42 : 227-234（レベルⅡ）
20）古田隆久，白井直人，杉本光繁，ほか．CYP2C19 遺伝子多型の Lansoprazole による GERD 治療への影響．Therapeutic Research 2004 ; 25 : 844-849（レベルⅣ a）
21） Mee AS, Rowley JL. Rapid symptom relief in reflux oesophagitis : a comparison of lansopra-zole and omepralansopra-zole. Aliment Pharmacol Ther 1996 ; 10 : 757-763（レベルⅡ）（検索式外文 献）
22）川村昌司，大原秀一，小池智幸，ほか．PPI による逆流性食道炎の初期治療における薬剤代 謝酵素 CYP2C19 遺伝子多型の影響に関する検討．Ther Res 2004 ; 25 : 837-843（レベルⅣ a） 23） Holloway RH, Dent J, Narielvala F, et al. Relation between oesophageal acid exposure and
healing of oesophagitis with omeprazole in patients with severe reflux oesophagitis. Gut 1996 ; 38 : 649-654（レベルⅣ a）
24）Adachi K, Komazawa Y, Mihara T, et al. Administration of H2receptor antagonist with pro-ton pump inhibitor is effective for long-term control of refractory reflux esophagitis. J Clin Gastroenterol 2004 ; 38 : 297-298（レベルⅣ a）（検索式外文献）
25）維持療法期の試験成績．新薬承認情報集平成 15 年 No.18 ラベプラゾールナトリウム，薬事 日報社，p70-87，2003（レベルⅡ）
26）関口利和，遠藤光夫, 本郷道夫，ほか．H2受容体拮抗剤抵抗性の逆流性食道炎に対する Omeprazoleの臨床評価（第 2 報）―再発予防効果と安全性の検討．臨医薬 2000 ; 16 : 1387-1404（レベルⅡ） 27）遠藤光夫，関口利和，中村孝司，ほか．H2受容体拮抗剤抵抗性の逆流性食道炎に対する AG-1749 の臨床的有用性の検討―第二報 維持効果の検討．臨成人病 1999 ; 29 : 959-977（レベ ルⅡ） 28）羽生泰樹，吉野琢哉，塩せいじ，ほか．GERD の維持療法― PPI と H2RAの役割と領域．日 臨 2004 ; 62 : 1504-1509（レベルⅡ） 29）羽生泰樹，池浦 司，塩せいじ，ほか．内視鏡所見に基づいた逆流性食道炎治療の費用効果 分析．消化器科 2003 ; 36 : 46-50（レベルⅡ）
30） Kaplan-Machlis B, Spiegler GE, Zodet MW, et al. Effectiveness and costs of omeprazole vs ranitidine for treatment of symptomatic gastroesophageal reflux disease in primary care clin-ics in West Virginia. Arch Fam Med 2000 ; 9 : 624-630（レベルⅡ）
31） Bytzer P, Blum A, De Herdt D, et al ; The Trial Investigators. Six-month trial of on-demand rabeprazole 10 mg maintains symptom relief in patients with non-erosive reflux disease. Ali-ment Pharmacol Ther 2004 ; 20 : 181-188（レベルⅡ）
32） Talley NJ, Venables TL, Green JR, et al. Esomeprazole 40 mg and 20 mg is efficacious in the long-term management of patients with endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux dis-ease : a placebo-controlled trial of on-demand therapy for 6 months. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002 ; 14 : 857-863（レベルⅡ）
33） Talley NJ, Lauritsen K, Tunturi-Hihnala H, et al. Esomeprazole 20 mg maintains symptom control in endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux disease : a controlled trial of ‘on-demand’ therapy for 6 months. Aliment Pharmacol Ther 2001 ; 15 : 347-354（レベルⅡ） 34） Lind T, Havelund T, Lundell L, et al. On demand therapy with omeprazole for the long-term
management of patients with heartburn without oesophagitis --a placebo-controlled ran-domized trial. Aliment Pharmacol Ther 1999 ; 13 : 907-914（レベルⅡ）
35） Tsai HH, Chapman R, Shepherd A, et al. Esomeprazole 20 mg on-demand is more acceptable to patients than continuous lansoprazole 15 mg in the long-term maintenance of endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux patients : the COMMAND Study. Aliment Pharmacol Ther 2004 ; 20 : 657-665（レベルⅡ）
36）羽生泰樹，前田和男，楠田武生，ほか．症候性 GERD 治療の費用対効果分析．消化器科 2005 ;
40: 286-290（レベルⅡ）
37） Norman Hansen A, Bergheim R, Fagertun H, et al. A randomised prospective study compar-ing the effectiveness of esomeprazole treatment strategies in clinical practice for 6 months in the management of patients with symptoms of gastroesophageal reflux disease. Int J Clin Pract 2005 ; 59 : 665-671（レベルⅡ）
38） Bigard MA, Genestin E. Treatment of patients with heartburn without endoscopic evaluation : on-demand treatment after effective continuous administration of lansoprazole 15 mg. Ali-ment Pharmacol Ther 2005 ; 22 : 635-643（レベルⅡ）
39）原田容治，家冨克之，岩崎至利，ほか．胃食道逆流症（Gastroesophageal Reflux Disease ： GERD）に対する Proton Pump Inhibitor（PPI）であるオメプラゾールによる On-demand
査から．Prog Med 2004 ; 24 : 1133-1145（レベルⅣ b）
42）長見晴彦，中山信一，藤邑俊克，ほか．逆流性食道炎患者を対象としたオメプラゾール錠と ランソプラゾール口腔内崩壊錠の患者満足度調査．Prog Med 2007 ; 27 : 1007-1013（レベル
Ⅳ a）
43） Pace F, Negrini C, Wiklund I, et al. Quality of life in acute and maintenance treatment of non-erosive and mild erosive gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2005 ; 22 : 349-356（レベルⅡ）
44） Ponce J, Arguello L, Bastida G, et al. On-demand therapy with rabeprazole in nonerosive and erosive gastroesophageal reflux disease in clinical practice : effectiveness, health-related quality of life, and patient satisfaction. Dig Dis Sci 2004 ; 49 : 931-936（レベルⅣ a）
45）佐藤信紘，大草敏史，三田地泰司，ほか．再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎患者へのオメ プラゾール錠投与 1 ヵ月後の患者満足度の評価―患者自己記入式調査票による満足度調査． 薬理と治療 2003 ; 31 : 163-175（レベルⅣ a）
46）関口利和．PPI による逆流性食道炎の薬物療法―主にヒスタミン H2受容体拮抗薬との比較
において．Prog Med 2003 ; 23 : 2335-2342（レベルⅣ a）
47） Klinkenberg-Knol EC, Nelis F, Dent J, et al. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease : efficacy, safety, and influence on gastric mucosa. Gastroen-terology 2000 ; 118 : 661-669（レベルⅣ a）
［参考文献］
a） Fackler WK, Ours TM, Vaezi MF, et al. Long-term effect of H2RA therapy on nocturnal gas-tric acid breakthrough. Gastroenterology 2002 ; 122 : 625-632
b）Cote GA, Howden CM. Potential adverse effects of proton pump inhibitors. Curr Gastroen-terol Rep 2008 ; 10 : 208-214
c） 岡崎和一，森 茂生，田橋賢也．プロトンポンプ阻害薬の有害事象と薬物間相互作用をみる． 実地診療のためのプロトンポンプ阻害薬ハンドブック，先端医学社，東京，p275-283，2006
