体 外循 環 時 にお け るキニ ン系 の 変動
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(2) 116. 林. り分 沁 さ れ る ホ ル モ ン で あ り,非 液 中 を ま わ り,尿. 繁. 活 性 物 質 と して血. 中 に 排 泄 さ れ る と考 え た 。 こ の 時. 樹 を 種 々 合 成 し,つ. い に 天 然 ブ ラ ジ キ ニ ン と 同 じ活 性. を も つ ペ プ チ ドの 合 成 に 成 功 し た 。 一 方Elliott26). は 膵 が 唯 一 の 源 と考 え ら れ た こ と に 因 ん で ギ リ シ ャ. も天然 ブ ラ ジキ ニ ンの ア ミノ酸 構 造 を 詳 細 に検 討 し. 語 で 膵 と い う 意 味 のKallikreasか. Boissonasと. Kallikrein(カ. リ ク レ イ ン)と. Werle19)ら. ら語 源 を と り 命 名 さ れ た 。1937年. は カ リ ク レ イ ン を 血 液 と作 用 さ せ 平 滑 筋. 収 縮 物 質 を 生 成 させ た 。 カ リ ク レ イ ン 自 身 に は 平 滑 筋 収 縮 作 用 が な い の でWerleは. カ リ ク レ イ ンが 血. 漿 蛋 白 に 働 い て 活 性 物 質 を 生 成 す る と考 え,こ 性 物 質 をDK物 tanz)と. 質(Darm. 呼 び,カ. kontrahierende. の活. 造 が 決 定 さ れ,. Nicolaides28)に. よ り カ リジ ン の 構 よ り合 成 さ れ た.. は 新 し く メ チ ル ・ リ シ ル ・ブ. ラ ジ キ ニ ン を 抽 出,分. 離 し た 。(第1図)こ. の3者. が 代 表 的 な キ ニ ン で あ る.. れ,こ. 離,合. の 分 野 の 研 究 は 一 段 と 進 歩 し,そ. 成 が行 な わ の活性化が. 態 と い か な る 関 連 を 有 す る か,ま. す. ま す 多 くの 研 究 が な され て い る 。 そ し て こ の キ ニ ン. 命 名 し た 。(第1図). 系 が 血 液 凝 固 系,プ. 第1図. Webster27)に. そ の 後Elliott29)30)ら. 生 体 の 生 理,病. 質 を カ リ ジ ン(Ka. llidin=lysyl‑bradykinin)と. &. 以 上 の ご と くキ ニ ン の 抽 出,分. Subs. リク レ イ ンは 一 種 の 酵 素 で あ る と. し た 。1950年Werle20)はDK物. 同 じ ア ミノ 酸 構 造 を つ き と め た 。 つ い. で1961年Piece. ラ ス ミ ン 系 と密 接 な 関 係 を 有 す. る こ と も多 くの 研 究31)〜38)に よ り判 明 し て き た.. キ ニ ンの ア ミノ酸 構成. (第2図) 1. ブ ラ ジ キ ニ ン Arg‑Pro‑Pra‑Gly‑Phe‑Ser‑Pro‑Phe‑Arg 2. カ リ ジ ン(リ. 第2図. シ ル ブ ラ ジ キ ニ ン). Backの. 三角. Lys‑Arg‑Pro‑Pro‑Gly‑Phe‑ser‑Pro‑Phe‑Arg. 3. メ チ オ ニ ル リシ ル ブ ラ ジ キ ニ ン Met‑Lys‑Arg‑Pro‑Pro‑Gly‑Phe‑Ser‑Pro‑Phe‑Arg. 1949年. 炎 症 の 起 炎 物 質 を 研 究 し て い たRocha. Silva21)は. e. ヒ ス タ ミン 遊 離 物 質 と し て の 蛇 毒 を 研 究. 中,蛇 毒 静 注 時 の 犬 か ら採 集 し た 血 液 に 平 滑 筋 収 縮, 血 管 拡 張 作 用 を 有 す る物 質 の 存 在 を み た 。 ヒ ス タ ミ ンの モ ル モ ッ ト摘 出 腸 管 に 対 す るquick に対 し,こ. の 物 質 はslow. ブ ラ ジ キ ニ ン(bradykinin,ギ bradys, 1図)そ. 起すので. リ シ ャ語 のslow=. move=kineinに し てRocha. contraction. contractionを. e Silvaは. ブ ラ ジキ ニ ンは 血. 漿 中 の プ ソ イ ド グ ロ ブ リ ン 分 画 中 の 前 駆 物 質(ブ ジ キ ニ ノ ー ゲ ン)が. Back,. N. 37). よ る)と 命 名 され た 。(第. ラ. 蛇 毒 や ト リ プ シ ン に よ り活 性 化. 体 外 循 環 にお け る プ ラス ミン系 の活 性化 に よ る線 溶 の発 現,人 工 心 肺 使 用 に よ る循 環 動 態 の 変化,接 触 因子 の 活 性 化,生 体 反 応 に よ り開 心 手 術 時 に キ ニ. さ れ 生 成 され る ポ リペ プ チ ド様 物 質 で あ る と 述 べ た 。. ン系 の活 性 化 が 起 る可 能 性 が大 き く,ま た これ が プ. こ の よ う に カ リ ジ ン,ブ. ラ ス ミン系 と も関 連 して体 外 循 環 に何 らか の 変 動 を. ラ ジ キ ニ ン は ま っ た く異 な. っ た 方 法 で 発 見 さ れ た が,平 降 作 用,蛋. 滑 筋 収 縮 作 用,血. 圧下. 白分 解 酵素 に よ る分 解 な どに よ りほ ぼ 同. 一 物 質 と 考 え ら れ ,こ. もた らす 可 能 性 が あ る. 体 外循 環 時 の プ ラス ミン系 の 変動 に つ いて の 報 告. 管拡. は 多数39)〜49)あ るが,キ ニ ン系 に つ いて の 報 告 は末 だ. 張 作 用 を 有 す ポ リ ペ プ チ ドで 血 漿 蛋 白 よ り生 成 さ れ. な い 。 よ って 著 者 は体 外循 環 時 の キニ ン系 の 変 動 を. る も の を プ ラ ズ マ キ ニ ン と総 称 す る22)。 そ の 後 微 量. キ ニ ンの前 駆 物 質 で あ るキ ニ ノ ー ゲ ン量 を測 定 す る. の よ う に 平 滑 筋 収 縮,血. ペ プ チ ド取 扱 い 法 お よ び 合 成 法 の 進 歩 に よ り,ま 1960年Elliott. &. Lewis23)24)が. ノ 酸 構 造 を 提 示 し,こ. ず. ブ ラ ジ キニ ンのア ミ. れ をBoissonas25)ら. が 合成. し た 。 し か し最 初 の 合 成 ペ プ チ ドは 生 物 学 的 活 性 を 有 せ ず,彼. は 類 似 し た ア ミ ノ 酸 構 造 を もつ ペ プ チ ド. こ とに よ り追求 し,あ わ せ て プ ラス ミン系 との 関連, そ の 活 性 化 に対 す る予 防,治 療 法 に つ いて 検 討 した..
(3) 体 外 循 環 時 に お け る キ ニ ン 系 の 変動 第1表. 第2章 第1節. 対. 117 第 Ⅰ群. 研究方 法 と成績. 象. 1. 対 象 お よ び潅 流 方 法 対 象 と して 選 ん だ症 例 は 岡 山 大学 砂 田 外 科 教 室 に て行 な わ れ た人 工 心 肺 使 用手 術 例 よ り無 選 択 に選 ん だ37例 で あ り,先 天 性心 疾 患34例,後 例 で あ る。年 令 は2〜39才,性 体重 は11〜64kgで 化学 検 査,血. 天 性心 疾 患3. 別 は 男20例,女17例. あ る。 いず れ も術 前 検 査 で一 般生. 液 凝 固 系 に異 常 な し と認 め られ た もの. を手 術 し た。な お 後 述 の ご と く37例 を3群 に わ け た. 使 用 した人 工 心 肺 は ペ ン コ社 製 回 転 円 板 型 と循 研 製 膜 型 デ ィス ポ ー サ ブル型 を体 重,潅. 流 時 間.手 術. 侵 襲 の大 小 を考 え使 い わ けて 使 用 した. 装 置 充 填血 液 量 は約200〜2400mlで,こ 採 血 した新 鮮ACD血200mlに. れ は前 日. つ き使用 直前ヘ パ リン. 5mgを 加 え使 用 して い る。 ま た血 漿 代 用 剤,ア. ミノ. 酸 加低 分 子 量 デ キ ス トラ ン,ラ クテ ー トー リン ゲ ル 液 によ り血 液 量 の15〜20%に 稀釈液量/ 稀釈循 率=. 環 血 液 量(体 重. 第2表. 第Ⅱ群. 第3表. 第Ⅲ群. 血 液 稀 釈 を行 って いる.. の8%)+装. 置充填液. そ して人 工 心 肺 を 患者 に 装着 す る直 前 に患 者 に3 mg/kgの ヘパ リンを 投与 した 。 潅 流 終 了 後 に は ヘパ リ ン中和 のた め硫 酸 プ ロタ ミン5mg/kgを. 静 注 に て投 与. した.(第1〜3表) 2.. 抗線 溶剤 投 与 法. Trans‑amino‑methyl‑cyclohexane‑carboxylic‑ acid(以. 下AMCHAと. を22例 に使 用 し たが,こ. 略 す)を15例,ト. ラジ ロー ル. れ を3群 に わ け第1群. 来 砂 田 外 科 で使 用 して い たAMCHAを 時50mg/kgを 静 注 で 投与,第Ⅱ. は従. ヘパ リ ン中和. 群 は トラジ ロール 使 用. 例 の うち5例 で,一 律 に小 児10万,大 静 注 で ヘ パ リン 中和 時 投 与,第Ⅲ. 人20万 単 位 を. 群 は トラ ジ ロー ル. 使 用 例 の う ち残 りの17例 で体 重Kg当 り1万 単 位 を投 与,な 与,残 3. 採血 は. お投 与 法 と して は半 量 は 潅 流 開 始 後 点 滴 で 投 り半 量 は ヘ パ リ ン中 和 時 に静 注 で投 与 した. 採血 時期 お よび方 法 術 前,潅 流 前,潅 流 中,潅 流 後 は ヘ パ リン. 中和 後30分,. 90分, 180分 と6回 行 った 。(第3図). 採 血 は術 前 は肘 静 脈 よ り行 い,以 後 は鼠 径 部 よ り 大 伏 在 静 脈 を通 じて下 大 静 脈 へ 挿入 した カ テ ー テ ル を利 用 し た.. (体重:kg. 血 液 量:ml).
(4) 118. 林. 繁. 樹. 検 体 は 血 漿 お よ び オ イ グ ロ ブ リ ン 分 画 を 使 用 し,. 第3図. 採 血 時 間 お よ び薬 剤投 与 法. フ イ ブ リノ ー ゲ ン 液1mlを れ,こ. 直 径4.5cmの. れ に ベ ロ ナ ー ル 緩 衝 液2mlを. シ ャー レ に入 加 え,. 1滴 の ト. ロ ン ビ ン 液 を 加 え て 凝 固 さ せ る 。37℃30分 た は オ イ グ ロ ブ リ ン 液 を1滴. 々 下 し,. 後血漿 ま. 37℃20時. 間経. 過 後 溶 解 面 積 を 測 定 し た. 2). 加 熱 フ イ ブ リ ン 平 板 法49. 上 記 同 様 の 操 作 で つ く っ た 平 板 を85℃30分 た 後,検. 体 を 滴 下 し37℃20時. 溶 解 面 積 測 定 は1). 2)と. 加熱 し. 間 後 に 判定 し た。 な お も安 部50に. した が い 直 角. に 交 わ る直 径 を 乗 算 し た.. 第2節. 6.. 検査事項 および測定方法. 出 血量. 潅 流 後 胸 腔 内 に 挿 入 され た ドレ ン よ りの 出 血 量 を 1.. ヘ マ ト ク リ ッ ト値. 術 後6時. 毛 細 管 法 に よ り高 速 遠 沈11,000回. 転5分. 行 い測 定. し た.. a.. 血漿蛋白量. 屈 折 率 よ り測 定 す る 方 法 を と り,日. 立 蛋 白 計 を使. 3.. Thrombelastography46)(以. ド イ ツHellige社 C. %ク. typeを. 転5分. 血 液4mlの. 間 遠 沈 し,血. k:4.8±0.7分,. 転4分. 対 し血 液3.6mlの. 転3分. 蒸 溜 水 を 入 れ,こ. crystallized. buffer液(pH. trypsinを. 5). 7.8) 製. の2. X. 生 理 的 食 塩 水 に 溶 解 して 用. 無水 アルコール. 器具 射 針 は す べ て シ リコ ン処 理 した も の 他 の 容 器 はpolythene製. 1. 理 的 食 塩 水 混 合 液 を加 えて 振 る と約. 1分 間 で 沈 渣 は 溶 解 す る 。 こ の 溶 液 を2本. 取 し,直. ち に3,000回. 0.2mlを1.8mlの0.2%酢. の小試験. れ に トロ ン ビ を 液0.02ml. 転15分. の もの を. 脈 血 を採. 遠 沈 し た 。分 離 し た 血 漿. 酸 を 入 れ た10ml試. え る 。 つ い で30分. 離 さ れ る 。 上 清 を す て 試 験 管 内 壁 を よ くぬ ぐ い,. つ 入 れ,こ. Tris. ト リ プ シ ンWorthington社. 注 射 器 を20単 位 の ヘ パ リ ン で 湿 らせ,静. の中に血. 間 遠 沈 す る と オ イ グ ロ ブ リ ン は 沈 渣 と な り分. 管 に 各 々0.3mlず. 0.2M. 抽 出法. 間 表 面 に 流 す 。 白 濁 し た 液 を3,000回. mlの 緩 衝 液,生. 酸. 使 用 し た. 割 合 に 採 血 し,. 入 れ 内 容 を 泡 立 た せ な い よ う振 りな が ら炭. 酸 ガ ス を4分. (V/V)酢. 1N‑NaOH. の を 使 用 し,そ. 間 遠 沈 し血 漿 を 分 離 す る 。つ ぎ に50ml. 入 り フ ラ ス コ 中 に10mlの. 0.2%. 2). ガ ラ ス 器 具,注. あ る.. オ イ グ ロ ブ リ ン 溶 解 時 間47). 2重 蓚 酸0.4mlに. 漿1mlを. の各 値 の平 均 値. 信 頼 限 界 はr:9.1±1.6分,. ma:63.6±3.0mmで. に よ っ た.. い た.. 化 カ ル シ ウ ム を 加 え30秒 後 に. お よ び 信 頼 係 数95%の. 定 はDiniz50)法. 4). 割 合 で 採 血 し,. 管 時 に 測 定 し た.. 試薬. 3). Herte. 漿 分 離 後 こ の 血 漿0.3ml. 感 光 紙 を 始 動 し た 。 な お 正 常 人20人. 3,000回. 略 す). 使 用 した 。 シ リ コ ン 処 置 注 射 器 で3.8. を 容 器 に 入 れ1.29%塩. 4.. Gと. 製Thrombelastograph. エ ン 酸 ソ ー ダ1.0mlに. 1,000回. 下TE. 24時 間,抜. 抽出法. 1). 用 し た.. 12時 間,. キ ニ ノ ーゲ ン量 測 定 法. 抽 出,測. 2.. rt. 間,. 7.. 験 管 に加. 間 沸 騰 し た 湯 に つ け て 加 熱 し,そ. の 後 流 水 に て 冷 や す 。冷 却 後1N‑NaOHでpH 7.8に 調 節 し,. 0.2M. Tris. る 。 そ の 後 ト リ プ シ ン200μgを る 。 こ れ に5mlの 分 間70℃. 7.4〜. buffer液0.5mlを. 加 え. 加 え37℃30分. 培養 す. 沸 騰 し た 無 水 ア ル コ ー ル を 加 え10. 水 槽 に て 加 熱 す る 。そ れ を100ml円. 形 フ ラス. を加 え 混 和 す る と 数 秒 で 凝 固 す る 。 こ れ を37℃ 恒 温. コ に 移 し 減 圧 乾 燥 させ る。 この 際 温 度 は35℃. 以下 に. 槽 に 入 れ 凝 固 し て か ら完 全 に 溶 解 す る ま で の 時 間 を. て 行 う。 乾 燥 物 は 適 当 量 の 生 理 的 食 塩 水(原. 法で は. 測 定 す る 。 正 常 値 はvon. Kaullaに. 上 で あ る. 5. 1). フ イ ブ リン平 板 法 標 準 フ ィ ブ リ ン 平 板 法48). よ る と135分. 以. 4ml)に. 溶 か して,ラ. す る. b.. 測定法. 試 薬 お よ び動 物. ッ ト摘 出 子 宮 に てbioassay.
(5) 体 外 循 環 時 に お け る キ ニ ン系 の 変動 1). ラ ッ ト150〜200gの. 2). 合成 卵 胞 ホル モ ン 2.5mgを25mlの. 3). 処 女 ラ ッ トを 使 用 し た. 帝 国 臓 器 社製 ヘ キ ス ロ ン. 生 理 的 食 塩 水 に 溶 解 して使 用 した.. ブラジキニン. Sandoz社. 製 合成 ブ ラジ キ ニ. ン を生 理 的 食 塩 水 で 目 的 の 濃 度 に 稀 釈 し て 用 い た.. 1.. ヘ マ トク リ ッ ト. 3群. と もほ と ん ど 同 じ 変 化 を 示 し,潅. に 比 し約60%に. de. Jalon液Nacl. CaCl2 M,. 154mM,. 1.1mM, glucose. MgCl2. KCl. 3.9mMを. 2mM,. 5.6mM,. NaHCO3. 2.. 7.4. と し た も の を 使 用 し た. 5). 潅 流 後180分. に 加 え て 使 用 し た.. あ り,上. あ る 。 潅 流 中 は3群. 各 々5.5〜5.9g/dlと. 後90分 Jalon液. と も平 均 値 は7.8g/dlで. 下限. の平 均値 は. な る。 潅 流 後 は 徐 々 に回 復 し. の 平 均 値 は7.1〜7.4g/dlで. の 症 例 も ほ ぼ7.0g/dl以. ア トロ ピ ン 0.2μg/mlをde. 流 後180分. 血漿蛋白量. も6.7〜8.9g/dlで. 2.4m. 蒸 溜 水 に 溶 か しpH. 下 る が 徐 々 に 回 復 し,潅. 流中は術前. で は ほ ぼ 術 前 値 に も ど る 。(第4図). 術 前 は3群. 4). 119. あ り,個. 上 の 値 と な る 。 第1群. の 値 が 低 い が 全 体 と して は3群. 々. 潅流. の 間 に差 は な. い 。(第5図). 測定 法 150〜200gの. 処 女 ラ ッ ト に 測 定 前15〜20時. キ ス ロ ン0.05mgを. 直 ち に 子 宮 の 一 角 よ り2cmの を 糸 で 結 び,そ. 間 にヘ. 腹 腔 に 注 射 し た 。 ラ ッ トは 撲 殺 後 長 さ を 切 り取 り,両. の 一 端 をorgan. bath底. 第5図. 血漿 蛋 白量. 端. に固 定 し,. 他 端 を ヘ ー ベ ル に つ な ぎ,約1.5〜2.0gの. 荷重 をか. けて 懸 垂 した。 ヘ ー ベ ル を介 して子 宮 の収 縮 高 をキ モ グ ラ フ の 煤 紙 に 記 録 し た 。organ Jalon液10mlを. bath中. に はde. 入 れ, 29℃ に 保 た せ, 100%酸. 送 り こ ん だ 。 被 検 体 の 作 用 時 間 は1分 体 作 用 後 はde. Jalon液. で3回. 素 泡 を. 間 と し,被. 子 宮 を 洗 い,. 検. 4分 間. 休 憩 を 与 え た 。 な お 被 検 体 を作 用 さ せ る 前 後 に は 合 成 ブ ラ ジ キ ニ ン2〜10ngを た が,両. 使 用 し子 宮 の収 縮 高 を み. 者 の 間 に は そ の 量 と収 縮 高 お よ び 潜 伏 時 間. の 間 に 一 定 の 関 係 を 得 る こ と が で き た.. 3.. TEG. r値:術 第3節. 検査成績. 検 査 成 績 を 表 わ す 図 表 は 信 頼 限 界95%で 定 め た 。 成 績 の 比 較 は 危 険 率5%以. 前 第Ⅰ 群8.3±0.9分,第Ⅱ. 第 Ⅲ群9.3±2.0分 上下限 を. 内 を有 意 差 あ り. で あ り,全. 間 に 差 は な い 。 潅 流 前 も ほ ぼ 同 じ値 で あ り3群 は な い 。 潅 流 中 のTEGは. と し た.. 第4図. ヘ マ ト ク リ ッ ト値. 群8.5±2.5分,. 例 正 常 値 で あ り3群. 第6図. TEG(r値). の. の差. ヘ パ リン使 用 の た め直 線.
(6) 120. 林. を示 す 。 潅 流 後30分 で は3群. 繁. と も延 長 す るが, 90分. 後 に は短 縮 の傾 向 を 示 し, 180分 後 に は正 常 値 とな る な お3群. の 間 に は有 意 の差 は な い 。(第6図). k値:術. 前 は3群. と もほ ぼ正 常 値 で あ る。 潅 流 前. は ほ とん ど延 長 を 示 さな い 。潅 流後30分 で は3群 も延 長 を示 す が第2群. で延 長 が一 番 著 しい 。 しか し. 3群 の間 に有 意 の 差 は な い 。90分 後 に は3群 や 短 縮 の傾 向 を 示 し,. と. と もや. 180分 後 に は 全例 正 常 値 とな. る 。(第7図). 樹 4.. オ イ グ ロ ブ リン溶 解 時 間. 術 前 は3群. と も正 常 値 で,ほ. とん ぼ差 は な い 。潅. 流 前 には す で に3群. と もか な りの減 少 を示 し,こ の. 時 第 Ⅲ群 は他 の2群. よ り溶 解 時 間 の 短 縮 が 軽 度 で あ. るが少 な い 。 しか し潅 流 中 の 溶解 時 間 は3群. と もほ. ぼ等 し く20〜30分 に集 中 して い る。 潅 流 後30分 で は 第Ⅰ, Ⅲ 群 はか な りの 回 復 を 示 す が,第Ⅱ. 群 は他 の. 2群 に 比 し有 意 の 差 を もっ て 回復 が お そ い 。90分 後 に は第Ⅰ, Ⅲ群 は ほ とん ぼ正 常 値 に 回 復 して い る が, 第Ⅱ 群 で は 回 復 の お くれ が あ る。 そ して第Ⅱ 群 と第. 第7図. Ⅲ群 の 回復 には有 意 の 差 が 認 め られ る。潅 流 後180. TEG(k値). 分 で は3群. と もす べ て 正 常 値 に回 復 し, 3群 の 間 に. 有 意 の差 は ない 。(第9図). 第9図. ma値:術. 前57.0〜73.5cmで. オ イ グ ロ ブ リン溶 解 時 間. ある が潅 流 前 に軽 度 に. 減 少 す る。 潅 流 後30分 で も っ と も減 少 が 著 し く,術 前 に 比 較 し3群 と も有 意 の差 が あ る。90分, 180分 後 で は 徐 々 に 回 復 し, 180分 後 に は3群. と もほ ぼ正 常. 値 とな る。 な お 潅 流後90分 で第Ⅲ 群 が第Ⅱ 群 に くら べ 有 意 の差 を も って減 少 して い るが,そ の他 に は有. 5.. 意 の 差 は な い 。(第8図). 1) 標 準 フ ィブ リン平 板 法(オ. フ ィブ リン平 板 法 イ グ ロブ リン分 画. 使 用). 第8図. TEG(ma値). 術 前 第 Ⅰ群 は67.0±46.2mm2,第Ⅱ 第Ⅲ 群55.4±19.6mm2の. 群44.6±9.Smm2. 溶 解 面積 を 示 した が, 3群 の. 間 に差 は な い 。潅 流 前 に は軽 度 に溶 解 面 積 の 拡 大 が 認 め られ る。 な お 第Ⅲ 群 の 溶 解 面 積 が 他 の2群 よ り や や小 さい が 有意 の 差 は な い。 潅 流 中 の溶 解 面 積 は 各群 と も最 大 で あ り,術 前 と は非 常 な有 意 の 差 を示 す 。 また3群 を 比 較 す る と第Ⅲ 群 の 溶 解 面 積 が もっ と も小 さい 。 潅 流 後30分 で は潅 流 中 の ほ ぼ半 分 の 溶 解 面積 に 回 復 す るが,第Ⅱ. 群 は他 の2群. 解 面積 が大 きい 。 潅 流後90分,. よ りやや 溶. 180分 で は全 例 す で. に術 前 値 に 回 復 し, 3群 の 間 に差 もな い。(第10図) 2) 加 熱 フ ィブ リン平 板 法(オ. イ グ ロ ブ リン分 画. 使 用) 標 準平 板 法 に お け る成 績 とほ ぼ 同 じ傾 向 を示 し,.
(7) 体 外 循 環 時 に お け る キ ニ ン系 の 変 動 3). 第10図. 標準 平 板 法(オ イグ ロブ リン分 画使 用). 121. 標 準 フ イ ブ リン平 板 法(血 漿 使 用). 血 漿 中 に はanti‑plasminが. 共 存 して い るの で オ. イ グ ロブ リン分 画 を使 用 した平 板 に 比 し溶 解 面 積 は 小 さい が,そ の成 績 は ほ ぼ 同 じ傾 向 を示 した.潅 流 前 軽 度 に溶 解 面 積 拡 大 し,潅 流 中 が も っ と も溶 解 が 著 しい.な お第 Ⅱ群 の拡 大 が もっ と も大 き く,つ い で 第 Ⅰ群,第 Ⅲ群 の順 に な っ て い る が, 3群 の 間 に 有 意 の 差 は な い.潅 流 後 は30分 後 で は第 Ⅱ群 に や ゝ 回 復 の お くれ て い る症 例 が あ る が, 90分, 180分 後 に は3群 4). と もほ とん ど溶 解 しな くな る.(第12図) 加 熱 フ ィ ブ リン平 板 法(血 漿 使 用). 溶 解面 積 の変 化 が非 常 に小 さ くな って は い る が他 の 平板 法 と同様 の成 績 で あ る.潅 流 中,潅 流 後30分 で 第 Ⅲ群 の溶 解 面 積 が他 の2群. よ りや ゝ小 さい が,. 潅流 前 よ り潅 流後30分 ま で の 溶 解 面 積 が 術 前 値 よ り. 3群 の 間 に有 意 の差別 な い.ま た潅 流 後30分 で第 Ⅱ. 大 とな っ た.た だ し加熱 平 板 を使 用 す る と溶 解 面積. 群 に回復 の お そ い症 例 が あ る.(第13図). が小 さ く3群 の 間 に 有意 の 差 は 認 め られ なか った. しか し潅 流 後 に お い て 第 Ⅱ群 の 回 復 が や ゝお くれ,. 第13図. 第 Ⅰ, Ⅲ 群 は差 が な い とい う結 果 を示 した.(第11図). 第11図. 加 熱平 板 法(オ イグ ロブ リン分 画使 用). 6.. 第12図. 加 熱平 板 法(血 漿 使 用). 標 準 平 板 法(血 漿 使 用). 術後出血量. 胸 腔 に入 れ た ドレン よ りの 出 血量 を術後6,. 12,. 24時 間,抜 管 時 に測 定 した.術 後6時 間 で は 第 Ⅰ群 第14図. 術後 出血 量.
(8) 122. 林. 平 均4.6ml/kg,第. Ⅱ群5.7ml/kg,第. 繁. Ⅲ群5.4ml/kgで. 樹. 第4表. 第 Ⅰ群 キ ニ ノ ー ゲ ン量. μg/ml. 第5表. 第 Ⅱ群 キ ニ ノ ー ゲ ン量. μg/ml. 第6表. 第 Ⅲ群 キ ニ ノー ゲ ン量. μg/ml. あ り,各 群 と も抗 線 溶 物 質 を用 い て い る の で有 意 の 差 は な い.そ の 後 も3群 の 間 に差 は認 め られ なか っ た.(第14図) 7.. キ ニ ノー ゲ ン量. 術 前 は第 Ⅰ群5.7±0.6μg/ml,第 μg/ml,第 Ⅲ 群5.9±0.6μg/mlで3群 流 前 は3群. Ⅱ 群5.9±1.6 に差 はな い.潅. と も軽 度 に 減少 す る.術 前 値 を100%と. る と平 均 で86〜87%に. 潅 流 中 は術 前 値 に比 し第 Ⅰ群 の平 均 値44.8%,第 群44.9%と. す. な り, 3群 の 間 に 差 はな い. Ⅱ. ほ とん ど同 じ減 少 率 で あ り,実 測値 もほ. とん ど2μg/ml台 で あ る.第 Ⅲ群 は術 前 値 に比 し平 均 54.6%で. あ り,実測 値 も3μg/ml台 が 多 い.よ っ て第. Ⅰ, Ⅱ群 と第 Ⅲ群 の 間 に は明 らか な有 意 差 が あ る. 潅 流 後3群. と もキ ニ ノ ー ゲ ン量 は徐 々 に増 加 して. い くが 第 Ⅰ, Ⅱ群 と第 Ⅲ群 の 間 に は すべ て有 意 の差 が 認 め られ る.第. Ⅰ群 と第 Ⅱ群 の 比 較 で は第 Ⅱ群 の. 値 が 分 散 して い るの で 有 意 の 差 は な いが,第 減 少 率 が 少 な い.潅 流 後180分. の 値 は3群. Ⅰ群 の と も未 だ. 術 前 値 に 回 復 して い な い が,術 後24時 間 の キニ ノ ー ゲ ン量 を少 数 例 で 測定 した 成 績 で は ほぼ 術 前 値 に回 復 して い る.(第15, 8.. 16図,第4〜6表). 人 工 心 肺 充 填用 保 存 血 液 中 の キ ニ ノ ーゲ ン量. 体 外 循 環 時 に人 工 心 肺 充 填 に 使 用 す る血 液 は 前 日 採 血 した新 鮮ACD血. で あ る.こ の 血 液 の キ ニ ノー. ゲ ン量 を使 用 直 前 人 工 心 肺 内 に充 填 した時 採 血 し測 定 した.前 述 の ご と く使 用 血 液 は 症 例 によ り200〜 第15図. キ ニ ノ ー ゲ ン量.
(9) 体 外 循 環 時 にお け る キ ニ ン系 の 変 動 2,400mlで. μg/ml,最. 9.. あ り,採 血 時 は 何 本 か の 血 液 が 混 合 し た 状. 態 で あ る.平. 均 は3.98±0.14μg/mlで. 高4.65μg/mlで. あ っ た.こ. 間 に 差 は な い.(第15図,第4〜6表). れ ら は 当 然3群. し,こ. キ ニ ノ ー ゲ ン 量(%). 人 血 液 にSK100u/mlを. れ をTEGで. 25,. 50μg/ml,. (EACAと. 0.1,. 500u/mlを. AMCHA. た が,ト. お この 線 溶 を抑 制. acid. AMCHA. トラ ジ ロ ー ル250, 50μg/ml,. 加 え線 溶 を起. 記 録 し た.な. す る た めE‑aminocaproic 10,. 第16図. ト ラ ジ ロ ー ル の 抗 プ ラ ス ミ ン作 用. in vitroで. あ り,最 低3.15. 123. 10.0μg/ml. 使 用 し た.EACA. 10.0μg/mlで. ラ ジ ロ ー ル は250u/mlで. 略 す). 1.0,. 線 溶抑 制 力 を示 し 良 くこれ らに比 適. す る.(第17図) 第3章. 総 括 な らび に 考 按. 線 溶 の 発 現 機 序 に 関 して は1948年Mac &. Biggs12)が. Farlane. 血 漿 中 の プ ラ ス ミノ ー ゲ ン が活 性 化 し. プ ラ ス ミ ン に な る と発 表 し(第18図)つ rtz. &. Lassen52)が. プ ラ ス ミ ノ ー ゲ ン活 性 化 物 質,. (ア ク チ ベ ー タ),さ ク チ ベ ー タ)の. い でMulle. ら に は そ の 前 駆 物 質(プ. 存 在 を指 摘 し,. SKの. ロア. 作 用で プロア. クチ ベ ー タが ア クチ ベ ー タに 活 性 化 され る こ と を確 認 し, 1956年Astrup10が (第19図)こ. そ の 模 式 図 を 発 表 した.. れ に 安 部14)が 組 織 由 来,血. 液 由 来 その. 他 の プ ロ ア ク チ ベ ー タ を 追 加 し た.(第20図) 第17図. 抗 プラスミン剤の線溶阻止効果 (TEG). 第18図. Mac. Farlane. &. Biggsの. Plasma. 第19図. Astrupの. 説(1956年). 説(1948年).
(10) 124 林. 繁. 樹 あ るが ま だ確 認 され て い な い.し か し体 外 循 環 で は 接 触 因 子 の活 性 化 が大 きい だ け に興 味 深 く,キ ニ ン が接 触 因 子 で活 性 化 され る こ と と も関連 す る. 線 溶 の測 定 法 につ い て はvon. Kaulla47)が 種 々 の. 方 法 につ い て そ の得 失 を述 べ て い る が, TEGと. オ. イ ブ ロブ リン溶 解 時 間 の併 用 を 推 奨 して い る.こ れ は比 較 的 短 時 間 で結 果 が判 明 す る こ と,記 録 性 の あ る こ と,鋭 敏 で あ る こ とに よ る.著 者 は この2検 査 法 に フ イ ブ リ ン平 板 法 を併 用 して 行 な っ た. キ ニ ンの発 見 よ り合 成 に至 る過 程 は緒 言 で す で に 述 べ た が,そ の生 理 的作 用,病 態 生 理 的 役 割 に つ い て も1950年 頃 よ り多 くの研 究 が な され,そ. の主 た る. 生理作用 は 一 方 体 外 循 環 後 の 出血 傾 向 の原 因 と して は ヘ パ リ. 1). 平 滑 筋 収 縮 ま た は施 緩 作 用. 2). 血 管 拡 張 お よ び血 圧 下 降作 用. 管因. 3). 毛細血管透過性亢進作 用. 子 障 害58)62)な ど と共 に 線 溶 が 大 き な 要 因 と考 え ら れ. 4). 白血 球 血 管 外 遊 走 作 用. 5). 疼痛発現作用. ン中 和 の 不 完 全,お. よ びRebound現. 象,53〜55)血 小. 板 因 子 障 害53)56〜59),凝 固 因 子 障 害53)54)60)61),血. る. 体 外 循 環 に お け る 線 溶 に つ い て は1958年von ulla39)が. ヘ パ リ ン 中 和 の た め の プ ロ タ ミ ン投 与60分. 後 にTEGで. (0.25%)に. 本16)は 一 般 外 科 手 術3218例. 比 し,体. 中7例(24.1%)の. ア レル ギ ー78)などの 病 因 々 子 と して 関 与 して い る こ. 時に女性. 天 性 心 疾 患 よ り後 天 性 心 疾 患 に 多 い と報. 告 し て い る.そ. の 後 も体 外 循 環 手 術 に よ る 線 溶 の 発. 現 を 認 め た 論 文 が 多 数 発 表 さ れ て い る.線 原 因 は い ろ い ろ あ る が,. Gans41)は. 時 線 溶 が 激 し い と述 べ て い る.し. 溶発現の. 循環 時 間が長い か し重 本 は 否 定 的. た潅 流 量 の低 下 や低 体 温 法 が 線 溶 を誘 発. とが推 測 され,気 管 支 喘息79), angioneurotic ma80,肝. 硬 変,ダ. ede. ン ピン グ症 候 群81),カ ル チ ノ イ. ド81‑83)に お い て 血 中 キ ニ ン量 の 増 加 が指 摘 され て い る.し か しな おmediatorと. して の 地 位 が確 固 と し. て いな い 理 由 は キ ニ ンが超 微 量 活 性 物 質 で あ り,生 成,分 解 系 の 複 雑 な こ と,そ の作 用 が局 所 的 な こ と, 遊 離 キ ニ ン検 出 の 困 難 な こ と に よ る.. の 他 に も臨 床 使 用 量 に あ. 以上 の ご と くキ ニ ンの 生 理 作 用 は一 定 の見 解 に達. 後 の ヘ パ リ ン が プ ラス ミノ ー ゲ ン ・ ア. して い ないが, Hilton84〜85)らに よ る腺 組 織 の機 能 的. す る と い う 報 告 も あ る.そ た る30μg/ml前. つ た め の 緩衝 系 に の り,血 液 凝 固 系 や 線 溶 系 と密 接 に 関連 して い る.ま た シ ョ ック31)67〜70),炎 症71〜77),. 中8例. 外 循 環 手 術 で はTEGで29例 高 率 で 線 溶 を 認 め,同. して重 要 な 役 割 を果 して い る と考. え られ る.と くに そ の遊 離 機 構 は 血 液 の 恒 常 性 を保. が 体 外 循 環 後 に 線 溶 が 発 現 した 例 を. 報 告 し て い る.重. で あ る.ま. 持 のmediatorと. 線 溶 を 認 め た こ と に 始 ま り, Wurzel63). Ollendorff42)ら. に 多 く,先. の5つ で あ る.こ れ らの作 用 に よ り生 体 の機 能 維. Ka. ク チ ベ ー タ の 活 性 化 を き た す 報 告 が あ り,ヘ 中 和 剤 で あ る プ ロ タ ミ ン,ポ. パ リン. 血 管 拡 張 作 用 が 妥 当 な もの と考 え られ て い る.す な. リブ レ ン もプ ラス ミノ. わ ち猫 の 唾 液腺 の潅 流 を行 い,そ の 時 腺 に刺 激 を与. ー ゲ ン ・ア ク チ ベ ー タ の 活 性 化 を お こ す .ま. た血管. え る と カ リク レ イ ンが 分 泌 され 組 織 間 隙 に 出,組 織. 内 凝 固 に よ る凝 固 因 子 の 消 粍 に 対 す る生 体 防 禦 反. 液 内 の プソ イ ドグ ロ ブ リン と反 応 しキ ニ ンを産 生 し,. 応39)53)60)61),血 小 板 減 少 に よ る血 小 板 が 有 す る と い うantifibrinolysinの. 減 少64),機. 械 的 操 作39)60)等. も. この キ ニ ンが 唾 液腺 の 機 能 的 充 血 に お け る局 所 血 流 の 調 節 を行 う と述 べ た.そ の 後 同 様 な作 用 を ヒ ト汗. 原 因 の 一 つ と考 え ら れ,シ ョ ッ ク65),ア チ ド ー ジ ス60) 65)麻 酔65)な ど も誘 因 と考 え ら れ る .そ の 他 胸 線,肺. 腺 その 他 の 腺 組 織 に 認 めて い る. 一 方 病 態 生 理 的 役 割 の 主 要 な領 域 は シ ョ ッ ク. に プ ラ ス ミ ノ ー ゲ ン ・ア ク チ ベ ー タ が 多 量 に 存 在 す. 症,ア. る こ と をAbrechtsen66)が. 指 摘 し て い る が,こ. ,炎. レル ギ ーで あ る.. れは. 炎 症 の 作 用 物 質 と して は ヒス タ ミン,セ ロ トニ ン. 心 臓 手 術 の 線 溶 に も 関 与 す る と考 え られ る.最 近 は 接. が 良 く知 られ て い るが,こ れ の み で 炎 症 の す べ て を. 触 因 子 の 活 性 化 が 線 溶 を も亢 進 す る と い う 説42)44が. 解 決 で きず,血 管 透 過 性 亢 進,白 血 球 凝 集,疼 痛 発.
(11) 体 外 循 環 時 に お け るキ ニ ン系 の変 動 現 作 用 を 有 す る キ ニ ン が 起 炎 物 質 と考 え ら れ た.そ. が 急 性 膵 炎 に お い て 活 性 化 さ れ 血 中 に 入 りキ ニ ン を. し て 炎 症 局 所 に お け る キ ニ ン の 証 明 はRocha Silea72)87)が. ラ ッ ト後 肢 で45℃. 中 に遊 離 キ ニ ン を 証 明 し た.. e. の温 熱浮 腫 の潅 流 液. Lewis71)88)は85℃15秒. 害 前 の リ ン パ 液 に 比 し2〜9倍. の,. キ ニ ン 活 性 能 を み て い る.. ペ プ トン シ ョ ッ ク 時 血 中 に 遊 離 ブ ラ. ジ キ ニ ン を 見 い だ し た こ と に 始 ま り, 1961年 鈴 木89) も犬 の ア ナ フ ィ ラ キ シ ー シ ョ ッ ク 時 ブ ラ ジ キ ニ ン の 増 量 を み て い る が,症 と述 べ て い る.つ モ ッ ト,ラ. い でBrocklehurst90は. 感作 モ ル 2〜. 5分 以 内 に 血 中 ブ ラ ジ キ ニ ン の 増 加 を み,シ. ョッ ク. 時 の 肺 潅 流 液 中 に キ ニ ン 自 身 は み られ な い が 犬 の プ ソ イ ドグ ロ ブ リ ン と培 養 す る と キ ニ ン 生 成 が お こ る こ と を み た.ま. た シ ョッ ク時 血 中 の キ ニ ン前駆 物 質. で あ る キ ニ ノ ー ゲ ン が30〜50%減 し た.. 1963年Diniz51)は. 少 す る こ と を報 告. ブ ラ ジ キ ニ ノ ーゲ ンが ウサ. 器 中 の カ リク レ. お カ リ ク レ イ ン は 血 液,膵18),唾. 尿17)な ど に 非 活 性 の 前 駆 物 質(カ と し て 存 在 し,ト PH酸. と な る が,上. ン の2種. 液 腺93),汗86). リ ク レ イ ノ ー ゲ ン). リ プ シ ン の 作 用94),ガ. ラ ス 面 との. 性 化96)な ど に よ り活 性 カ リ ク レ イ ン 記 の ご と く血 液 中 に 存 在 す る プ ラ ズ マ. カ リ ク レ イ ン と腺,臓. 器 に存 在 す る組 織 カ リク レイ. 類 が あ る.. つ い で 各 系 に つ い て 詳 し く検 討 す る. 1). 状 の強 さ と は一 致 しな か った. ッ トお よ び ウ サ ギ に 抗 原 を 静 注 し,. 4)は 腺,臓. イ ン と キ ニ ノ ー ゲ ン の 組 合 せ に よ る キ ニ ン遊 離 で あ. 接 触95),. シ ョ ッ ク 時 に お け る キ ニ ン 系 の 関 与 に つ い て は1950 年Beraldo31)が. 遊 離 す る と考 え ら れ る.. る.な. の 温 熱 処 理 した 犬 の 後 肢 の リン パ 液 を キ ニ ノー ゲ ン と 反 応 さ せ,傷. 125. ハ ー ゲ マ ン 因 子 に よ り活 性 化 さ れ る 系. ハ ー ゲ マ ン 因 子 は 血 液 凝 固 系 の 第 ⅩⅡ因 子 と して 発 見 さ れ,ガ. ラ ス 表 面 と の 接 触,カ. 活 性 化 さ れ る.. オ リン吸 着 に よ り. 1958年Margolis95)は. 血液 とガラス. を 接 触 させ る と血 液 凝 固 系 の 活 性 化 と 同 時 に カ リ ク レ イ ン も活 性 化 され る こ と を 報 告 し た.不 触 因 子(Component active. A)が. Component. Component. Bに. な り,キ. ニ ン基質 で ある. 作 用 し キ ニ ン遊 離 を 起 し,こ. のCo. ギ の ア ナ フ ィ ラキ シー シ ョ ックで 非 常 に減 少 す る こ. mponent. と を 述 べ,キ. 系 両 者 に 作 用 す る と 述 べ た.し か し1960年 彼97)は ハ ー ゲ マ ン 因 子 とComponent Aは 別 の 物 で , Comp. み る1つ. ニ ノ ー ゲ ンの 変 動 を キニ ン系 の 動態 を. の 測 定 法 と し て 提 唱 し た,そ. Corrado92),. Nies69),. ン シ ョ ッ ク時 の サ ル,犬. の 後 もThal91) が エ ン ド トキ シ. onent. な どで 血 中 に遊 離 キ ニ ンの. 21図). Erdos68)ら. Aが. Aと. 活性な接. ガ ラ ス 接 触 で 活 性 化 し,. Aは. ハ ー ゲ マ ン 因 子 で あ り凝 固 系,キ. ニ ン. カ リク レイ ノ ー ゲ ン で あ る と言 っ た.(第. 増 加 す る こ と,血 中 キ ニ ノ ー ゲ ン 量 の 消 粍 の あ る こ と よ り キ ニ ン 遊 離 を 推 測 し,ゼ. プ テ ィッ ク シ ョッ クの. 血 行 動 態 と動 物 ヘ キ ニ ン を 注 入 し た 時 の 血 行 動 態 の. 第21図. Margolisの. 説(1960年). 類 似 か ら シ ョ ッ ク に お け る キ ニ ン の 重 要 性 を指 摘 し て い る が,い. ま だ そ の 確 た る 根 拠 は 判 明 して い な い.. 以上 の ご と くキ ニ ンの 関与 す る様 々 な 病 態 が 指 摘 さ れ る が,シ. ョ ッ ク 時 に お け る が ご と く血 行 動 態 の. 変 動 に 密 接 に 関 連 し て い る よ う に 考 え ら れ る. つ い で キ ニ ンの活 性 化 をお こす そ の 遊 離 機構 と し て は 下 記 の も の が 知 ら れ て い る. 1). ハ ー ゲ マ ン 因子 に よ って活 性 化 され るキ ニ ン. 1963年Margolis98)は. た.こ. 遊離系 2) 3). プ ラ ス ミン に よ る キ ニ ン遊 離 系 ト リ プ シ ン に よ る キ ニ ン遊 離 系. 4). に 大 別 され る が. レ イ ン と キ ニ ノ ー ゲ ン, 2)は. 2種. れ に 注 目 し たJacobsen99)は. キ ニノーゲンは. 類 あ る こ と に 気 づ き キ ニ ノ ー ゲ ン Ⅰ,. し た.す. Ⅱ と命 名. な わ ち キ ニ ノ ー ゲ ン Ⅰは プ ラ ズマ カ リク レ. イ ン,組 織 カ リ ク レ イ ン 両 者 に よ り活 性 化 さ れ る が,. 組 織 の キ ニ ン遊 離系. 以 上 の4系. ガ ラス 接触 で遊 離 す るキ ニ. ン量 は ア セ トン 処 理 し た 時 の1/3で あ る こ と を 発 見 し. 1)は プ ラ ズ マ カ リ ク プ ラス ミン とキ ニ ノー. キ ニ ノー ゲ ン Ⅱ は組 織 カ リク レ イ ンの み に よ って 活 性 化 さ れ る.そ. して ハ ー ゲ マ ン因 子 が 活 性 化 す る の. ゲ ン の 組 合 せ に よ る キ ニ ン遊 離 で あ り, 3)はRocha. は プ ラ ズ マ カ リ ク レ イ ン で あ り,キ. eSilvaが. ら の み キ ニ ン 遊 離 を 行 う.こ. 始 め て ブ ラ ジ キ ニ ンの存 在 を指 摘 した 時. か らキ ニ ン遊 離 物 質 と して知 られ て い る トリ プ シン. 明 さ れ て い る.(第21図). ニ ノ ー ゲ ン Ⅰか. れ は 鈴 木10)に. よ り証.
(12) 126. 林. 2). 繁. 樹 ーゲン. プ ラ ス ミン に よ る 系. ,キ ニ ノ ー ゲ ンを使 用 しキ ニ ン生 成 を み た.. プ ラ ス ミ ン が シ ョ ッ ク性 血 圧 下 降 を お こ す こ と や. そ して 森 口105)106)は プラス ミノー ゲ ン を活 性 化 す る. ガ ラ ス 接 触 に よ り血 液 中 に プ ラ ス ミ ン 活 性 と キ ニ ン. SKが. 遊 離 が 同時 に お こ る こ とよ りプ ラス ミン系 とキ ニ ン. キ ニ ン生 成 能 が で て く る と報 告 して い る.(第22図). 系 の 関 連 が 注 目 さ れ だ し た が,プ. ラス ミンの キ ニ ン. 3). 少 量 で は キ ニ ン生 成 能 な い が, SK多. 量 では. トリプ シ ン に よ る系. ウ シ プ ラス. ト リプ シ ン は正 常 の 血 液 中 に は ほ とん ど存 在 しな. ミン を 血 清 グ ロ ブ リ ン に 作 用 さ せ ブ ラ ジ キ ニ ン 類 似. い が,膵 炎 の 時 組 織 の炎 症 破 壊 に よ り自己 触 媒 的 に. 遊 離 作 用 に つ い て は1950年Beraldo31)が. 物 質 が 生 成 さ れ る こ と を 報 告 し た の が 最 初 で あ り, 1956年Schachter101)も 1957年Lewis32)33)も を 生 成 し,プ お こ らず,. 同様 の結 果 を報 告 して い る. 症 状 は ト リプ シ ンで 活 性 化 され た キ ニ ン遊 離 に よ る. ヒ トプ ラ ス ミン が キ ニ ン様 物 質. と考 え られ て い る.こ の 時 は キ ニ ノ ー ゲ ン Ⅰ, Ⅱ と. ラ ス ミノ ー ゲ ン の み で は キ ニ ン生 成 は SKを. ト リプ シ ノ ー ゲ ン よ り生 成 され る.膵 炎 の シ ョ ック. もに活 性 化 され る.(第23図). 加 え て 始 め て キ ニ ン生 成 が お こ る. こ と を 示 し た.こ. れ は プ ラス ミンそ の もの が キ ニ ン. 生 成 を お こ す こ と を 示 し て い る.し. か しそ の後 プ ラ. 第23図. プ ラ ス ミン に よ る キ ニ ン 遊 離. ス ミ ン に は キ ニ ン 生 成 能 は な い と い う報 告 が つ ぎ つ ぎ に 発 表 され た. 1960年Bhoola102)は. ヒ トプ ラ ス ミン を グ ロ ブ リン. と反 応 させ て も キ ニ ン 生 成 能 は な い こ と を 示 し た. 1963年Eisen103)104)は トン,酸. 処 理,. ヒ ト血 漿 に ガ ラ ス 接 触,ア. SK附. と キ ニ ン 生 成 能 は 平 行 し な い こ と を 示 し た. Vogt34)はSK活. セ. 加 と 様 々 な 処 理 を 加 え線 溶 能 1964年. 性 化 プ ラ ス ミン は 直 接 キ ニ ン を 生. 成 す る の で は な く,カ. リ ク レ イ ン の 活 性 化 を お こ し,. こ れ が キ ニ ノ ー ゲ ン に作 用 しキ ニ ン生 成 が お こ る と 報 告 し た. 一 方Backはin. vivoに. て プ ラ ス ミン 投 与 時 や 線. 溶 出 現 時 に 血 管 作 動 物 質 の 生 成 を 報 告35)し て い た が, 1965年36)純. 化 プ ラ ス ミノ ー ゲ ン を ウ ロキ ナ ー ゼ で活. 性 化 し た プ ラ ス ミ ン と 純 化 ウ シ キ ニ ノ ー ゲ ン を反 応 させ キ ニ ン 生 成 を 認 め た,藤. 第22図. 井38)も 精 製 プ ラ ス ミノ. ハ ーゲマン因 子 に よ るキ ニ ン遊 離. 4). 組 織 の キ ニ ン遊 離 系. 血 液 以 外 に も膵,唾 液 腺,汗 腺,尿. な ど に もカ リ. ク レイ ン が存 在 し,こ れ らは キ ニ ノ ー ゲ ン Ⅰ, Ⅱ と もに作 用 し,キ ニ ン遊 離 を お こす こ とが知 られ て い る.. 第24図. トリプ シ ン に よ るキ ニ ン 遊 離. 以 上 線 溶 系,キ ニ ン系 の遊 離 機 構,病 態 生 理 につ いて 考 察 した..
(13) 体 外 循 環 時 に お け るキ ニ ン系 の変 動 つ いで その 抑 制 剤 に つ い て 検 討 す る.抗 線 溶 剤 と して はす で にEACA,. AMCHA製. 127. づ け る.. 剤 が 市 販 され. 潅 流 中 は全 例 線 溶 亢 進 を認 め るが そ の 原 因 と考 え. 体 外 循 環 の 線 溶 防 止 に も使 用 され て い る.キ ニ ン系. られ る もの につ い て は す で に述 べ た.な お 潅 流 中 第. につ いて は蛋 白分 解 酵 素 阻害 剤 で あ る トラ ジ ロ ー ル. Ⅲ 群 の み は トラ ジ ロー ル が 投与 きれ て い るが,オ. が抗 キ ニ ン剤 と して知 られ る.この 蛋 白 分 解 酵 素 阻 害. グ ロ ブ リン溶 解 時 間 で は3群 の 間 に ま った く差 は な. 剤 は1930年Kraut107)ら. い.こ れ はMammen118)も. が 牛 の 耳 下 腺,脾 臓,肝 臓. イ. すで に同様 の結 果 を報 告. で見 つ けたカ リクレイン 阻害 剤 が最 初 の もの で, 1936. して い る.フ. 年 に はKunitz108)が. 均 値 が 一 番低 く,オ イ グ ロブ リン分 画 使 用 の標 準 平. 牛 の 膵 臓 よ り トプ シ ン阻 害 剤 を. ィブ リン平 板 法 で は3群 中第 Ⅲ群 の 平. 分 離 した.こ の両 者 は と もに抗 ト リプ シ ン,抗 カ リ. 板,血 漿 使用 の加 熱 平 板 で は と くに平 均 値 が他 の2. クレ イ ン作 用 を有 す る こ とが判 明 し109),ま た 牛 肺. 群 よ り小 さい.有 意 の差 で は な いの で断 言 は 出来 な. 臓 よ り も抗 トリプ シ ン,抗 カ リク レ イ ン作 用 を有 す. い が トラジ ロー ルの 線 溶 抑 制 が 考 え られ る.. る物 質 が 分110)さ. れ た.そ して これ らの阻害 剤 は す. 潅 流後30分 は ヘ パ リン中 和 に使 用 し た プ ロ タ ミン. べ て 抗 線 溶 作 用111)を も有 す る こ と も判 明 した .そ. の影 響 で線 溶 能 亢 進 を お こ しや す い時 期 で あ るが,. して この 牛 肺 臓,耳 下 腺 よ り得 られ た 阻 害剤 を トラ. ほ ぼ全 例 潅 流 中 よ り線 溶 は抑 制 され て い る.こ の 時. ジ ロ ー ル と命 名 し市 販 され るに 至 った.最 初 臨 床 的. 期 は3群 と も抗 線 溶 剤 が 使 用 され て い るた め で あ ろ. に は膵 炎 の 予 防,治 療112)113)に使 用 され た が,抗線 溶. う.な お この 時 期 で は第 Ⅰ, Ⅲ群 に は ほ とん ど検 査. 作 用 を有 す る こ とが判 明 して か らは体 外 循環114〜115). 成 績 に差 が認 め られ ず,第Ⅱ. 群においてオ イグロブ. に も使 用 され る よ うに な った.し か し体 外 循環 に使. リン溶 解 時 間,フ. 用 した成 績 は少 数 で,使 用 量,使 用 方 法 も一 定 の も. 立 つ.こ れ は トラ ロ ー ジル の投 与 量 が や ゝ不充 分 で. の が な い. Tice114)115)ら は トラジ ロール を1万 〜2. あ っ た こ と に よ る と考 え られ る.. 万 単 位 使 用 して 術 後 異 常 出血 を 軽 減 させ た と報 告 し て い る. Mammen118)は 単 位 投 与 しTEGで. ィブ リン平板 法 に 回復 の遅 れ が 目. 潅 流 後90分 で は検 査 成績 は正 常 値 に 回復 して い る. トラ ジ ロー ル を20万, 30万. もの が 多 く,第 Ⅱ群 の 回復 の遅 れ もあ ま りな くな っ. 線 溶 の減 少 を み て い る.な お オ. て い る.す な わ ち フ ィブ リ ン平 板 法 は ほ とん ど全 例. イ グ ロ ブ リン溶 解 時 間 に は トラ ジ ロー ル は あ ま り影. 正 常 値,オ. 響 を与 えな い と述 べ て い る.. 正 常 値,第 Ⅱ群 で半 数 の 回復 が や ゝ遅 く, TEGは. さて 砂 田 外 科 で は体 外 循 環 時 の線 溶 防止 に はAM CHAを. 使 用 して い た が,今 回著 者 は トラ ジ ロー ル. を使 用 し,両 者 の 効 果 を比 較 した.ま た互 に深 い関 連 を有 す る線 溶 系,キ. ニ ン系 を 同時 に抑 制 す る トラ. ジ ロ ール と,線 溶 の み に抑 制 効 果 を有 す るAMCH. イ グ ロ ブ リ ン溶 解 時 間 で は第Ⅰ,. Ⅲ群 は. 3群 と も正常 に 近 い値 を示 して い る. 潅 流 後180分. で は3群. と も全 例 正 常 値 に 回復 し,. 第 Ⅱ群 に も回復 の遅 れ は な い. 以 上 の ご と き結 果 を示 し潅 流 中 は3群 と も線 溶 亢 進 を示 す.第 Ⅲ群 の み は トラ ジ ロ ー ル を投 与 して い. Aと 比 較 し,線 溶 系,キ ニ ン系 に何 らか の変 化 が現 わ. るが オ イ グ ロ ブ リン溶 解 時 間 で は効 果 は表 われ て い. れ るか 否 か を追 求 し た.. な い.フ. AMCHAに. つ い て は 砂 田119)ら に よ り投 与 法 が. 確 立 され て い るの で それ に従 い ヘ パ リン 中和 時50mg. ィブ リン平 板 法 で は第 Ⅲ 群 の 溶 解 面 積 が 小. さ く トラ ジ ロ ール の効 果 を考 え させ る. 潅 流後 は第Ⅰ,. Ⅲ群 の線 溶 抑 制 力 はほ とん ど差 が. /kgを 静 注 で投 与 した.ト ラ ジ ロ ー ルの 投 与 法 は1群. な い.す な わ ち トラ ジ ロール の 充 分 量 を投 与 す れ ば. はや は りヘ パ リン中 和 時 一 律 に小 児10万,大. AMCHAの. 単位 を静 注 で投 与 した.他 の1群. 人20万. は1万u/kgを. 半量. 線 溶 抑 制 能 と同 程 度 の 効 果 が 期 待 で き. る とい え る.第Ⅱ 群 は他2群. に比 し潅 流 後30分,. 90. を潅 流 中点 滴 で,半 量 を ヘ パ リン中 和 時 静 注 で 投 与. 分 で線 溶 抑 制 力 にや ゝ弱 さ を示 して い る.し か し第. した.. Ⅱ群 に与 えた量 で もか な りの 線 溶 抑 制 力 を 示 して お. 線 溶 系 の変 動 はTEG,オ. イ グ ロ ブ リン溶 解 時 間. フ ィブ リン平 板 法 で追 求 した.結 果 は3法. と もほ ぼ. り,臨床 的 に は何 ら不 都 合 は な く.術後 の 出 血 量 も3 群 の間 に は ほ とん ど差 は認 め られ な か った.以 上 体. 同様 の傾 向 を示 した.術 前 は正 常 範 囲 内 にあ り,潅. 外 循 環 中,ヘ パ リン中 和 後30分 で は か な りの 線 溶 能. 流前 は や ゝ線 溶 能 の亢 進 を 示 した.な お 潅 流前 の採. 亢 進 が お こる が,こ れ はAMCHA50mg/kg,ト. 血 時 期 は体 外 循 環 開 始 直 前 で あ り,胸 腺,そ. ロー ル1万u/kgに. の 他胸. 部 へ の 手 術 侵 襲 よ り考 え,軽 度 の線 溶 能 亢 進 は うな. ラジ. よ り充 分 に 抑 制 され,中 和 後90. 分, 180分 とた つ 間 に完 全 に 正 常 に復 す る.ト ラ ジ.
(14) 128. 林. 繁. 樹. ロ ール の 投 与 量 の 少 な い第Ⅱ 群 で は術 後30分 の 成 績. い.潅 流 中 の両 群 に は ほ とん ど差 が な い こ と を考 え. が 劣 るが, 180分 で は完 全 に 正 常 に復 す る.そ して今. る と,潅 流後 の両 群 の 条件 の 違 い を考 え るべ きで あ. 回 の 症 例 で は各 群 と も臨床 的 な 線 溶 発 現,異 常 出血. ろ う,す な わ ち第Ⅰ 群 はAMCHA使. を示 し た例 は な く術 後 出血 量 も正 常 域 で あ っ た.. 第Ⅱ 群 は トラ ロー ル10万,. ヘ トマ ク リ ッ ト値,血 漿 蛋 白 量 は3群 の 間 に差 は な く,体 外 循 環 中血 液 に15〜20%の. 稀 釈 液 を加 え る. た め潅 流 中減 少 を み せ,そ の 後 は徐 々 に 回復 す る. キニ ンの正 常 血 中濃 度 は わ ず か 数ng/mlで あ り,し か も遊 離 と同時 に 分 解 酵 素(キ. とで あ る.ト. 用 群 で あ り,. 20万 単 位 使 用 群 で あ る こ. ラ ジ ロー ル使 用 の 第Ⅱ 群 の 減 少 率 が低. け れ ば トラジ ロー ル の キ ニ ン系 抑 制 力 に よ る と云 え る が逆 の結 果 で あ る.よ. って 両 群 の 間 の違 い と して. 潅 流 後 の線 溶 系 に対 し第Ⅰ 群 の 方 が 抑 制 力 に 勝 る と. ニ ナ ー ゼ)に よ り破. こ ろ が あ っ た こ とが指 摘 され る.す な わ ち第Ⅱ 群 が. 壊 され,そ の半 減期 は20〜30秒 で あ る.こ の よ うに. 第Ⅰ 群 よ り線 溶 系 が亢 進 して い る こ と で あ る.こ の. 超 微 量 ペ プ チ ドで あ るキ ニ ンの 測 定 法 は種 々研 究 さ. 点 よ り潅 流 後 の線 溶 能 亢 進 が キ ニ ン系 の 活 性 化 に 関. れ つ つ あ るが 実 用 に 供 し難 く一 定 した値 を得 る こ と. 与 して い る と考 え られ る.第 Ⅲ群 が 第Ⅰ, Ⅱ群 に有. が で きず,著 者 は 前 駆 物 質 で あ る キ ニ ノ ー ゲ ン量 の. 意 差 を もつの は線 溶,キ ニ ン両系 に た い し トラ ジ ロ ー ルが 充 分 な抑 制 力 を発 揮 した た め と考 え られ る.. 変 動 を追 求 しそ の 増 減 に よ りキ ニ ンの 変 動 を推 測 し た.キ ニ ノー ゲ ン量 は第4〜6表,第14,. 15図 に示. 以 上 線 溶,キ. ニ ン両 系 が体 外 循 環 手 術 に お い て 著. す ご と く潅 流 時 か な りの 減 少 を み,こ れ は キ ニ ンの. 明 に活 性 化 され,キ. 遊 離 を 物 語 る もの と考 え られ る が,見 か け の キ ニ ノ ー ゲ ン量 の 減 少 を否 定 す る心 要 が あ り ,体 外 循 環 時. す る と考 え られ る.な お キ ニ ン系 の 活 性 化 に は線 溶. 充 填血 と して 使 用 す る多 量 の 保 存 血, 15〜20%に. 与 え る こ とは充 分 考 え られ る.. 使. わ れ る稀 釈 液 の 影 響 を考 慮 して み た.充 填 血 は前 日 採 血 したACD血. で あ る が,血 中 キ ニ ノ ー ゲ ン量 は. 平 均3.98±0.14μg/mlで. あ り,最 小 値3.15μg/ml,最. ニ ン系 の活 性 化 に線 溶 系 も関与. 系 のみ で な くハ ー ゲ マ ン因 子 そ の他 が 重 大 な影 響 を. ま た体 外 循 環 中 に活 性 化 され た キ ニ ン系 物 質 が血 管 拡 張,血 圧 下 降,血 管 透 過 性 亢 進 作 用 に よ り生 体 に大 きな影 響 を与 え る こ と も考 え られ る.し か し線. 大 値4.65μg/mlで あ っ た.正 常 値(術 前 値)に 比 し軽. 溶 系,血 液 凝 固 系 と も関 連 し複 雑 な機 構 の キニ ン系. 度 の 減 少 を示 す が,こ の 減 少 は ガ ラ ス接 触 に よ りハ ー ゲ マ ン因 子 の 活 性 化 が お こ りキ ニ ン遊 離 が お こっ. と これ ま た複 雑 な生 体 反 応 を示 す 体 外 循 環 手 術 で あ. た と考 え られ る.(第21図)ま. 待 たれ る.. の はMargolisも. た減 少 が軽 度 で あ る. 述 べ て い る ご と くComponent. る だ け に未 だ 多 くが 疑 問 の ま ま で あ り今後 の 解 明 が. A 第4章. が 消粍 され一 定 以 上 の キ ニ ン遊 離 が お こ らな い た め と考 え られ る.. 結. 論. 体 外 循 環 手 術 症 例37例 に対 しAMCHAお. 以上 の ご と く潅 流 中 使 用 され る保 存 血,稀 釈 液 に. ラ ジ ロ ール を投 与 し,そ の 線 溶 系,キ. よびト. ニ ン系 に 与 え. よ るキ ニ ノー ゲ ン量 の 減 少 を考 慮 す る と,潅 流 中の. る影 響 を比 較 検 討 し,キ ニ ノ ーゲ ン量 の変 動 を 測 定. キ ニ ノー ゲ ン量 は 理 論 的 に は次 式 で 計 算 され る.. し キニ ン系 の 動 きを推 測 し た.そ の結 果 次 の結 論 を 得 た.. キ ニ ノー ゲ ン量(ug/ml)=. 1.. 患者血液量ml×潅流前キニノーゲン量(υg/ml)+充 填血ml× 同キニノーゲン量(υg/ml). /患 者 血 液 量(ml)+充. 填血 液 量(ml)+稀. 釈 液 量(ml). この理 論 値 を潅 流 中 の実 測 値 と比 較 す る と第4〜. 潅 流 中 お よび 潅 流 後30分 で は線 溶 亢 進 著 し い. が, AMCHA. 50mg/kgで 抑 制 され る.. トラ ジ ロー ル1万u/kgを. 6表 に み る ご と く実 測 値 が低 くキ ニ ン遊 離 の あ った. ジ ロー ル一 律小 児10万,大. こ とを示 して い る.そ. 線 溶 抑制 力 がAMCHA. して3群. を比 較 す る と潅 流 前. ま で は ほ と ん ど同 じ変 化 を示 した が,潅 流 中 か らは 第Ⅲ 群 の減 少 率 が低 くな る.よ って 潅 流 中 の キ ニ ン. 投 与 し た時,. AMCH. A 50mg/kgに 匹 適 す る線 溶 抑 制 効 果 を示 した.ト. ラ. 人20万 単 位 投 与 で は や ゝ 50mg/kgに 劣 る 症 例 が あ る. しか し臨床 的 に は 不都 合 は な か っ た. 2. 体 外 循 環 手 術 に お い て キ ニ ノ ーゲ ン量 の減 少. 遊 離 が トラ ジ ロー ル の抗 カ リ ク レ イ ン作 用 に よ り抑. が起 った.こ れ に よ りキ ニ ン遊 離 が 推 測 され る.ま. 制 され た と考 え られ る.潅 流 後 で は 第ⅠⅡ 群 と,第. た キ ニ ン遊 離 に は 線溶 系 の亢 進 も関 与 す る.. Ⅲ群 の 間 に は常 に有 意 差 が存 在 す る.第 Ⅰ群 と第 Ⅱ 群 の 比 較 で は有 意 差 は な い が,第. Ⅰ群 の減 少 率 が 低. 3.. トラジ ロー ル は キ ニ ン系 に対 して もその 活 性. 化 を抑 制 す る効 果 が あ っ た..
(15) 体 外 循 環 時 に お け るキ ニ ン系 の変 動 4.. トラ ジ ロ ール の キ ニ ン系 抑 制 に よ る体 外 循 環. 129. 御 指 導,御 教 示 を い た だ い た志 水 浩 博 士 に衷 心 よ り. 手 術へ の影 響 は末 だ 不 明 で あ り,今 後 の 解 明 が 必 要. 感 謝 の 意 を表 します.ま. で あ る.. 輸 血 研 究 班 な ら びに心 臓 研 究班 の 諸 氏 に 厚 く感 謝 の. た終 始 御 援 助 を い た だ い た. 意 を表 し ます. 稿 を終 る に 臨 み,御 指 導,御 校 閲 を 賜 わ った 恩 師 砂 田 輝 武 教 授 に深 甚 の謝 意 を捧 げ る と と もに,直 接. 1) Gibbon,. J. H.:. circulation. Artificial. during. of pulmonary. maintenance. experimental. artery,. Arch. (本論 文 の 要 旨 は,第10回. 文. 献. of. 11) Mac Farlane,. occlusion. A:. Arch de Physiol. 6:. 464,. 1893.. dans. Norm.. le. sang,. - Blood,. et Path.,. 文 献Mac. Farlane. (12)よ. Des modifications. lation du sang pation du foie, 3:. 1,. Arch Internat.. 1905.文. 4) Nolf, P.:. de la coagu. chez le chien apres 献(12)よ. L'action. 5) Nolf,. P.:. 374,. le plasma. 文 献(12)よ. り引 用. du chlorof Arch. S.,. 7) Milstone,. H.:. Med.,. A factor. Nature. L.:. human. and role. of the. Exper.. fi. Biol.. Streptococcal. serum enzyme fibrinolysin,. activated J.. reaction. fibri. due to a. by streptococcal. Gen. Pphysiol.,. 28: 363,. Blood,. T.:. Fibrinolysis. 11: 781, 1956.. in the organism.. 1101,. H.:. Ein neues. seine Wirkung,. Pharmakol.,. Arch. 133: 1, 1928.. 18) Frey, E. K., Kraut, H., & Schultz, F. : Uber eine neue innersekretorische Fu Arch expth.. E.,. isolierten. Pathol.. 158: 334, 1930. Gotze,. W.,. & Keppler,. Uber die Wirkung des Kallikreins Darm und. A.:. auf den. uder eine neue dar. Substanz,. Biochem.. Z.,. 289: 217, 1937. E.,. & Berek,. U.:. Uber Kallidin,. Biochem. Z., 320: 136, 1950. 21) Rocha e Silva, M., Beraldo, Rosenfeld,. G.:. Bradykinin,. and smooth muscle leased. 1945. 10) Astrup,. 16:. 1962.. & Kraut,. Pathol.. 20) Werle,. A proteolytic. 869,. K.,. mkontrahierende &. 57: 40, 1944, R.:. 74:. E.. 19) Werle,. 42: 109, 1941.. 本 臨 床,. 科 領 域 に お け る線 維 素 溶 解 現 象. in normal. streptococcal. L.. 重 本 弘 定:外. Pharmakol.,. Proc.. nolysis;. 16). nktion des Pankreas,. in hemolytic. 9) Christensen,. ィブ リノ リー ジ スの 研 究 … 特. 58: 485, 1933.. brinolysis, Med.,. The. strepto. 95: 717, 1952.. 本 医 師 会 雑 誌,. 1961.. Kreislaufhormon und. lytic factor. Soc.. & Obst.,. diathes. 1958.. 17) Frey,. in streptococcal. J. Immunol.,. M. H.:. R.. of hemolytic. blood which participates fibrinolysis,. 435,. 松 岡 松 三,他:フ. expth.. & Garner,. Gynec.. Fib. I. Possib. to a hemorrhagic. 維 素 溶 解 現 象,日. 岡 山 医 誌,. Inte. 18: 549, 1921.. activity. J. Exper.. 8) Kaplan,. 献)12よ. Fibr. P. E.:. patients.. に そ の 測 定 法 に つ い て,日. り引 用. W.. fibrinolytic cocci,. du chloro Arch Internat. de chien,. de Physiol.,. 6) Tillett,. 1921.文. 15). Surg.. 安 部 英:線 46:. de Physiol.. coagulante. Action coagulante. orme sur rnat.. 16:. 14). り引 用. forme sur le plasma doideau, Physiol.,. is,. extir. & Hodgson,. in surgical. le relationship. 3) Nolf, P.:. R.:. and significance,. 3: 1167, 1948.. rinolysis. り. follo. 10, 1937.. &Biggs,. mechanism. 13) Coon, W. W.,. 引用. de. R. G.,. inolysis-Its. Fibrinolyse. Fibrinolysis. Lancet, 1:. 12) Mac Farlane,. 34: 1105, 1937. 2) Dastre,. R. G.:. wing operation,. Surg.,. 日本 脈 管 学 会 総 会 に お. いて 発 表 した.). stimulating. from plasma globulin. noms and by trypsin, 156: 261, 1949.. W. T.,. &. a hypotensive factor. re. by snake ve. Am. J. Physiol.,.
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