ボティリエリ博士講演セミナー
「オムニカの
SAM-e 酵母、SAM-e と、変形性関節症」
2012 年 5 月に開催された「ifia/HFE JAPAN 2012」にて、サミーの世界的権
威であるテオドロ・ボティリエリ博士に、サミーの最新知見と変形性関節症
（OA）との関係についてご講演いただいた。その中で、サミーの OA に対する
効果について講演された部分を抜粋し、以下のようにまとめた。
１． サミーの
OA に対する効果（前臨床）
２． サミーの
OA に対する効果（臨床試験）
３． まとめ
Dr. Teodoro Bottiglieri
ロンドン大学神経科学にて修士号および博士号を取得。 ベイラー大学(テキサス州ダラス)で教鞭を執る一方で、ベイラ ー大学メディカルセンター神経薬理研究室主任・主任調査官を 務める。 研究対象について130 報以上の論文を執筆している。 主な研究対象：サミー、葉酸、ビタミンB12、 メチル化の中枢神経系への作用1 １．サミーの変形性関節症（OA）に対する効果（前臨床） 以下に5 つの前臨床試験を示す。 【①DNA のメチル化と OA】 下図のマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）を見ると、OA が病理的にどのように 進行しているかを累積的に見ることができる。MMP が凝集していくと、それだけ OA の重 篤度が高まるということが、Mankin スコア（Ms）で示されている。 ※Mankin スコア：相対的重篤度尺度に関して等級付けられた関節あたりのスコア
出展：Roach HI, Aigner T. OsteoArthritis and Cartlage 2007: 15, 128-137１）
サミーが欠乏すると、部位特異的プロモーター領域における低メチル化が起こり、それ によってMMP が活性化する。そこで、サミーを投与することによって、DNA 領域、また は部位特異的な領域でのメチル化を活性化させ、MMP の累積を避ける、またはその活性に 影響をおよぼし得る。
2 【②ヒト関節軟骨細胞におけるサミーの効果】
こちらのグラフはin vitroの細胞培養の試験結果である。
Proteoglycan synthesis Protein synthesis
出展：Harmand et al. AM J Med 1987:83 (suppl 5A);48-54.２）
様々な濃度のサミーで細胞培養したところ、関節軟骨細胞においてはタンパクの合成、 そしてプロテオグリカンの合成が増えていることがわかる。さらに、タンパクの合成にお いてはセリンのタンパクへの取り込みが、プロテオグリカンの合成においては硫酸塩の取 り込みがおこなわれているということがわかった。これらは硫黄移動経路に関連するもの である。
3 【③ウサギ関節軟骨の厚み・細胞増殖に対するサミーの効果】 次に動物試験の結果を示す。 ここでは OA モデルとしてウサギの足部を用いて実験した。ウサギの右膝の半月板部分切 除をおこない、ギプスで固定した。1 週間後にギプスを取り除き、それを OA モデルとして、 そして左膝をコントロールとした。その後サミー30 mg/kg 投与群、60 mg/kg 投与群、プラ セボ群の3 群を設定し 12 週間サミーまたはプラセボを筋注投与した。その結果、60 mg/kg 投与群で、右膝（OA モデル）の脛骨、大腿骨の軟骨の厚みが増しているということが確認 され、これはコントロールである左膝の厚みに匹敵するほどであった（下図 A-1）。さらに 細胞数も、サミー投与群において上昇がみられ、このことからも右膝軟骨の改善が示され た（下図B-1）。 これは治療の影響で、軟骨が改善した、厚みを増したということを研究で示している、 数少ないもののひとつである。 右膝（OA モデル） 左膝（コントロール） 図A-1 関節軟骨 (脛骨、大腿骨) の厚みに対するサミーの効果 右膝（OA モデル） 左膝（コントロール） 図B-1 関節軟骨 (脛骨、大腿骨) の細胞増殖に対するサミーの効果
4
また、ヘマトキシリン・エオシン（HE）染色をおこなった結果、サミー投与群で大腿骨 における細胞質の増加がみられ、細胞数の増殖も確認された（下図C-1）。
Placebo treatment SAMe (60 mg/kg) treatment
Femoral condyle with fissuring of the cartilage. Femoral condyle with increased cellularity. Hematoxylin & eosin staining Hematoxylin & eosin staining
図C-1 関節軟骨（大腿骨）細胞の HE 染色結果
出展：Barcelo et al. AM J Med 1987:83 (suppl 5A);55-59.３）
【④ウサギ滑膜の細胞増殖に対するサミーの効果】 こちらのin vitro細胞培養試験では、ウサギ滑膜細胞におけるサミーの効果が確認された。 TNF-α100 U/mL 存在下で 24 時間細胞培養をおこなったところ細胞数は減少した。しかし、 サミーを投与すると細胞増殖がおき、サミーの投与量を増やすことによってさらに細胞増 殖がおこり、TNF-αのみと比べ有意な差を示した。このことから、サミーには抗炎症作用 があるということが示された。
5 【⑤ウサギ滑膜の細胞増殖に対するサミーの効果】 こちらの試験では、浮腫に対するサミーの効果を確認するため、カラゲニンまたはナイ スタチンをウサギの足の肉球に投与して浮腫を誘発させた。その後、サミー投与群には50 mg/kg、100 mg/kg のサミーを皮下注射し、ポジティブコントロール群にはインドメタシン を投与してモニタリングをおこなった。その結果インドメタシンほどではないものの、対 照群と比べて100 mg/kg サミー投与群で有意な浮腫の低減がみられた。
6 ２．サミーのOA に対する効果（臨床試験） 【ヒト臨床試験の概略】 2002 年にサミーに関するヒト臨床試験のすべてを対象にしたメタアナリシスがおこなわ れた。その内訳は、47 件がうつ、14 件が変形性関節症（OA）、21 件が肝疾患の研究であ った。 OA に関する報告の多くはサミーに対して良好な結果を示していた。 1980 年～87 年に行われた OA の臨床試験が以下のようにリスト化されている。サミー対 照群として、イブプロフェン、プラセボ群、またはナプロキセンが用いられている。この 中には 2 万人以上を対象におこなったドイツにおける大規模な多施設オープンフィールド 試験もある（下図の赤○）。
出展：Di Padova, C. AM J Med 1987:83 (suppl 5A);60-65.６）
7 【①サミーとインドメタシンの比較】 １つ目は無作為化二重盲検試験の報告である。 OA 患者それぞれ 18 人ずつに、サミー1200 mg/day またはインドメタシン 150 mg/day を、4 週間投与した。その結果、4 週間の期間全体にわたって、インドメタシンのレベルに は及ばないものの、サミー投与群で有意な改善が確認された（下図A-2）。 さらに臨床スコアの平均をとってみると、サミー投与群において、膝関節、股関節、脊 椎でも改善がみられた（下図B-2）。 図A-2 期間全体にわたるスコア平均値の変化 図B-2 サミー投与前後の臨床スコア平均値
出展：Vetter G. Am J Med 1987:83 (suppl 5A);78-80７）
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0 2 4 6 8 10 12 14 16Knee Hip Spine
Pre Post
8 【②サミーとイブプロフェンの比較】 ２つ目の試験はサミーとイブプロフェンを比較している。 上記したサミーとインドメタシンの比較と同様に、膝関節、股関節、脊椎において、OA 患 者それぞれ18 人ずつに、サミー1200 mg/day またはイブプロフェン 1200 mg/day を投与 した。その結果4 週間にわたってサミーはイブプロフェンと相当の効果を示した（下図 A-3）。 図A-3 期間全体にわたるスコア平均値の変化 図B-3 サミー投与前後の臨床スコア平均値
出展：Muller-Fassbender H. Am J Med 1987:83 (suppl 5A);81-83８）
0 5 10 15 20 25
Knee Hip Spine
Pre Post
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Knee osteoarthritis Cervical spine osteoarthritis
Hip osteoarthritis Lumbar spine osteoarthritis
Mean
T
otal
Sc
ore
Time (weeks) Time (weeks)
Time (weeks) Time (weeks)
Clinical score for each symptom: 0 = no abnormality 1 = slight abnormality 2 = moderate abnormality 3 = marked abnormality 【③サミーの長期臨床試験】 ３つ目は2 年間に及ぶ長期臨床試験の結果である。 これも上記二つの臨床試験と同様に、膝関節、股関節、脊椎について OA 患者 108 人を 対象として試験した。 始めの2 週間はサミーを高用量（3×200mg）投与して、3～24 ヶ月目は低用量（2×200mg） 投与した。その結果は有意なスコアの改善であった。膝関節、頸椎、股関節、腰椎でも同 様に24 ヶ月という長期間にわたって、疼痛スコアの改善がみられた（下図 B-4）。さらに安 全性と認容性を確認したところ、悪心、そのほか消化管に関連する副作用、アレルギー反 応が数件あったが、それ以外重傷な副作用は今回の試験ではみられず、認容性のプロファ イルは非常に良好であった（下表C-4）。 表A-4 被験者の特徴 図B-4 期間全体にわたるトータルスコア平均値の変化
10 表C-4 サミーの安全性と認容性
出展：Konig B. Am J Med 1987:83 (suppl 5A);89-94９）
【④サミーとセレコキシブの比較】 ４つ目は比較的最近おこなわれた試験の一つで、サミーとセレコキシブの有効性を比べ たものである。 こちらは二重盲検クロスオーバー比較試験の設計で行われ、サミーとセレブレックス（商 品名）を比較した。クロスオーバー試験なのでA 群では第 1 フェーズでサミーを 1200 mg、 第2 フェーズでセレブレックスを 200 mg 投与し、B 群では第 1 フェーズでセレブレックス、 第2 フェーズでサミーの投与をおこなった。 結果をみると、サミーを先に投与した A 群において、有意な改善をみることができ、そ してまた第1 フェーズにセレブレックスを投与された B 群においても同様に、有意な改善 を示した。2 ヶ月までの結果をみると、セレブレックスとサミーは同等の効果を示している （下図赤○）。
11 【⑤MRI イメージを用いた試験】 ５つ目はドイツにおける研究で、手指のOA について MRI イメージを用いて観察した結 果が報告されている。手指のOA を発症している 21 人の患者が対象となり、そのうち 14 人にサミー400mg を経口投与、残りの 7 人はコントロールとした。その後手指の軟骨レベ ルをMRI を用いて可視化し、さらに信号強度の変化も確認した。その結果、加齢によって 軟骨信号は低減することが確認され、さらにサミー投与群においてはその軟骨信号強度が 改善されており、有意な軟骨量の上昇がみられた（Konig et al. Akt Radiol 1995; 5:36-40１１））。
３． まとめ サミーは天然から産生されるものであり、多くの重要な代謝経路に関連している。近年 安定した形態のサミーが開発され、それが医薬品、栄養補助食品用途として使用すること ができる。特にうつ、肝疾患、変形性関節症（OA）の治療に特異的に使用することができ る。サミーを経口摂取することによって、OA の疾患において非常に重要な要素である、滑 液中のサミーが上昇するということが確認されており、サミーは OA の治療に有効である ということが示唆されている。その作用機序はサミーのもつ細胞増殖の促進、軟骨の再生、 などによるものと考えられる。そしてこれらは、メチル化、硫黄移動経路、ポリアミン転 化によって引き起こされると示されている。その他の OA 治療策に比べると、サミーは比 較的副作用が少なく、認容性は良好であり、OA 患者に対して健康のベネフィットを提供す ることができる。さらに、うつや、機能の向上といったベネフィットも期待されている。 参考文献
１）Roach HI, Aigner T., DNA methylation in osteoarthritic chondrocytes: a new molecular target. Osteoarthritis Cartilage., 2007 Feb;15(2):128-37. Epub 2006 Sep 5. PMID: 16908204.
２）Harmand MF., Vilamitjana J., Maloche E., Duphil R., Ducassou D., Effects of
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３）Barceló HA., Wiemeyer JC., Sagasta CL., Macias M., Barreira JC., Effect of
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４）Gutierrez S., Palacios I., Sánchez-Pernaute O., Hernández P., Moreno J., Egido J., Herrero-Beaumont G., SAMe restores the changes in the proliferation and in the synthesis of fibronectin and proteoglycans induced by tumour necrosis factor alpha on cultured rabbit synovial cells, Br. J. Rheumatol, 1997 Jan;36(1):27-31. PMID:
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５）Stramentinoli G., Pharmacologic aspects of S-adenosylmethionine.,
Pharmacokinetics and pharmacodynamics, Am. J. Med., 1987 Nov 20;83(5A):35-42. Review. PMID: 3318439.
６）di Padova C., S-adenosylmethionine in the treatment of osteoarthritis. Review of the clinical studies, Am. J. Med., 1987 Nov 20;83(5A):60-5. PMID: 3318441.
７）Vetter G., Double-blind comparative clinical trial with S-adenosylmethionine and indomethacin in the treatment of osteoarthritis, Am. J. Med., 1987 Nov 20;83(5A):78-80. PMID: 3318444.
８）Müller-Fassbender H., Double-blind clinical trial of S-adenosylmethionine versus ibuprofen in the treatment of osteoarthritis, Am. J. Med., 1987 Nov 20;83(5A):81-3. PMID: 3318445.
９）König B., A long-term (two years) clinical trial with S-adenosylmethionine for the treatment of osteoarthritis, Am. J. Med., 1987 Nov 20;83(5A):89-94. PMID:3318447. １０）Najm WI, Reinsch S, Hoehler F, Tobis JS, Harvey PW. S-adenosyl methionine (SAMe) versus celecoxib for the treatment of osteoarthritis symptoms: a double-blind cross-over trial. [ISRCTN36233495]. BMC Musculoskelet Disord. 2004 Feb 26;5:6. PMID: 15102339; PubMed Central PMCID: PMC387830.
１１）König H., Stahl H., Sieper J., Wolf KJ., [Magnetic resonance tomography of finger polyarthritis: morphology and cartilage signals after ademetionine therapy]. Aktuelle Radiol. 1995 Jan;5(1):36-40. German. PMID: 7888428.
