症例報告

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研究雑話

症例報告

医学部腎臓・膠原病内科学准教授中島衡

２００１年３月一人の患者が入院した。北九州市立医療センターで１９９４年から度重なる難治性血管炎とその後の間質性肺炎の永い経過を持つ５９歳の女性患者であった。間質性肺炎がさらに重篤化し、免疫抑制療法を行うも右三叉神経領域の帯状疱疹が発症し、今後のさらなる治療目的で紹介された。主治医チームは九州大学病院第一内科研修医・瀧井康先生と指導医・井上久子先生であった。この二人のフットワークは非常に軽く、入院後患者の容態はみるみる改善した。

臨床検査部・服部幸子先生から患者の血液試料の検査結果について連絡が入った。血漿蛋白分画検査において、α１分画が無いというのである。α１‐アンチトリプシン（α１‐

AT）欠損症

が疑われるということで、日曜日に家族に集まってもらった。患者自身が、自分以外の家族の遺伝子検査は実施して欲しくないと強く主張され、本人以外の家族には、血漿蛋白の解析のみが行われた。本人のすぐ上の兄も患者本人と同様にα１‐

AT

欠損症であった。欧米人とは違い、日本人でのα１‐

AT

欠損症は非常に珍しく、

新規遺伝子変異の可能性もあり、臨床検査部・

山中基子・服部幸子両先生の病院業務終了後の精力的な遺伝子解析が始まった。病棟では、滝井・井上両医師の献身的な努力の甲斐あって、

患者は自宅に戻ることができるまでに回復していた。この主治医たちはこの患者と素晴らしい患者医師関係を築いており、いろいろな話を聞いていた。ある日私は、井上先生から患者が２５年以上前にも家族を集められて、採血をされた

ことがあるという話をしていたことを伝えられた。２５年以上前にもα１‐

AT

欠損症を疑われた！と思った私は、図書館にて研究論文雑誌を探した。そして、雑誌「生物物理化学」１９７５年に、我々が作成した家系図と全く同じ家系図が記載された報告を見いだした。日本で第一例目のα１‐

AT

欠損症の発見の症例報告であった^１。当時九州大学第三内科・小鶴三男先生が、北九州市立病院の患者血漿の電気泳動像の異常から今回の患者の実の兄をα１‐

AT

欠損症と診断し、

家族内解析を行っていた。兄には軽い肝機能異常があるだけであった。当時は遺伝子解析の時代ではないので、電気泳動上の異常ということで発表されていた。

炎症性の病態において、活性化された白血球が産生、放出する

Proteinase３（PR３）の主要

な制御因子であるα１‐

AT

が欠損することは、

身体中の

Protease/Protease inhibitor（Pi）のバラ

ンスが、大きく炎症惹起の方向へ傾くことを意味する。特に肺胞壁のエラスチンを分解するエラスターゼを阻害する機能が消失してしまうため、肺胞の破壊、閉塞生肺気腫を招くことが知られている。欧米の白人には

Z

変異：Pi（Z）

の遺伝子頻度が高く、それ以外の人種にはこの変異は殆ど見られないことが知られており、

PR

３‐抗好中球細胞質抗体が出現するウェゲナー肉芽腫症が白人に多く、日本人に少ない事実の理由もこの点にあるのではないかと考えられる。

７月には、臨床検査部から遺伝子解析の結果が伝えられた。遺伝子内二カ所に変異があり、

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Siiyama

Mnichinan Mnichinan

α１‐AT Pi（Mnichinan）と Pi（Siiyama）家系の分布既に日本で報告されている

Pi（Mnichinan）で

あることがわかった。（Ｍは電気泳動位置で表された蛋白多型のうちのどれであるかを示す）。新規変異ではないため、遺伝子解析を行ってくれた先生は残念そうに報告されたが、私は日南という地名に興味を持った。Pi（Mnichinan）

は、宮崎大学で見いだされたα１‐

AT

欠損症患者を１９８０年に中村東樹先生が発表され^２、その遺伝子変異が１０年後の１９９０年に九州大学遺伝情報センター服巻保幸先生のもとで明らかにされた経緯があった^３。以上のことから、１９７５年に小鶴先生が見いだされた日本で第一例目のα１

‐

AT

欠損症は、Mnichinanの遺伝子変異であることが診断から２６年後に明らかになった。お互いの家系に明らかな血縁関係は認められなかったことから、宮崎と北九州に独立に同一遺伝子変異が見つかったことになる。私と主治医の瀧井君は、Pi（Mnichinan）は、日本に特有の変異ではないかと考え、日本のα１‐

AT

欠損症を統括して報告されている順天堂大学・瀬山邦明先生に尋ねてみた。その結果、Pi（Mnichinan）

は日本特有の変異であること、日本には複数家系で明らかにされた遺伝子変異は以下の二種類しかなく、Pi（Mnichinan）が九州のみで見いだされ、今回は血管炎の形で発症しているのに比し、Pi（Siiyama）は、本州、北海道で見いだされており、肺気腫を発症しやすいことがわかった。（図）地域の偏在から、Pi（Mnichinan）

は、弥生人由来で、Pi（Siiyama）は、縄文人由来ではないかと二人で話し合った。さらに、

瀬山先生から、Pi（Siiyama）のそれぞれの患者が診断された地域や時期が記載された論文を頂き^４、詳細に読んでみると、中に私が１９９０年頃に静岡県に出張している際に診察をしたと思われる患者が記載されていた。当時その患者は、

喘息の町、富士市に住んでいたため、いわゆる公害による肺気腫と思われていたが、蛋白分画解析にてα１‐

AT

欠損症と診断されたという病

歴に興味を惹かれた記憶があった。確かに重篤な肺気腫であった。呼吸器科医でもない私が、

このような稀な疾患の異なった変異を有する患者を診察していたことに驚いた。

今回の症例に遭遇して、症例報告をされた小鶴先生、中村先生からα１‐

AT

欠損症例についてお話をうかがうことが出来たのは、非常に楽しい経験であった。お二人ともに発見時の興奮とその解析に没頭された時の様子をよく記憶しておられた。特に１９７０年代の電気泳動法の開発、

蛋白の一次構造解析法の開発、さらに１９８０年代後半からの遺伝子塩基配列解析法の開発とノーベル賞に裏打ちされた画期的な生化学的・分子生物学的手法が次々に開発された時期に遺伝子変異に基づく病態症例に遭遇され、可能な解析結果を症例報告として残されてきたことにお二人とも満足感があるように思えた。研修医の瀧井君は、患者が蛋白の構造異常から重篤な血管炎を起こしている可能性があること、１つの変

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異を明らかにするといろいろな考察が出来ることにいたく興味を持ち、多くの関連論文を読みあさり、症例報告を書き上げて来た。私が研修医の頃、指導医から、症例報告を書く人は、小さなことでもとにかく理由を付けて書くし、書かない人は、とにかく理由を付けて書かないものだと言われたことがある。今回は、主治医が書きたくて、書きたくて、書いた症例報告であった^５。

私はα１‐

AT

の研究をしていません。実際にこの症例に関しても、何の解析を行ったわけでもありません。それにも関わらず、このお話を研究雑話に投稿いたしますのは、α１‐

AT

欠損症例に出会った小鶴先生、中村先生そして研修医・瀧井君の中に芽生えた興味と同じくらいの大きい興奮を私は研究テーマとして後輩に与えることが出来てきたのだろうか？といつも自問自答していることをご報告したかったからであります。このような気持ちで毎日を過ごしております。面白い興奮を探しております。今後とも宜しくお願い申し上げます。

（文献）

１．小鶴三男他生物物理化学１９：２４０‐２４１、

１９７５

２．中村東樹他日内会誌６９：９６７‐９７４、１９８０３．Matsunaga et al. Am J Hum Genet 46: 602-612,

1990

４．Seyama K et al. Am J Respir Crit Care Med

152: 2119-2126, 1995

５．Takii Y et al. Intern Med 42: 619-623, 2003

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研究雑話

呼吸器内科学講座へ赴任して

医学部呼吸器内科学准教授藤田昌樹

２００７年１０月に福岡大学へ赴任して参りました。

昭和６３年に大学卒業してから、呼吸器内科医として２０年近い年月が経過し、大きな節目を迎えたところです。留学から帰国後、大学に戻り、

臨床、研究、教育、医局事務すべて頑張れと無理難題をふっかけられながら、何とか１０年足らず堪えてきました。このままの生活を続けていって良いのかという疑問を感じ、自分が望む範囲で頑張ることができる環境が必要ではないかと考えていました。丁度、呼吸器内科学講座が新設されたというタイミングが合致し、異動してまいりました。

呼吸器内科とは、肺癌の診断、外科療法／放射線療法が実施できない肺癌の治療、気管支喘息、肺気腫（COPD）、肺炎、肺線維症（間質性肺炎）、肺高血圧症などを診療します。腫瘍、

アレルギー、感染症、免疫、血管系と幅広い疾患のカバーが必要です。研究としては、感染症を中心に、間質性肺炎、肺気腫などの疾患を取り扱ってきました。振り返ってみると、前勤務先では、研究と臨床を行ったり来たりした生活を送ってきました。医学部教員には、たくさんのタレント（研究、臨床、教育）が求められますが、どれも中途半端にしか育たず、情けない限りです。今後はしっかりと腰を落ち着けて、

自分が進むべき道を中心として、可能な範囲内での仕事完遂、自分自身の充実を目指していく所存です。

ここ数年は非結核性抗酸菌の事について、研究しています。結核菌は、ご存知の方が多いよ

うに伝染性を持つ細菌です。発生患者数、死亡者数とも減少傾向ですが、まだまだ恐ろしい病気です。非結核性とは、まさに結核に非ずという意味で、伝染性を欠如した抗酸菌群の総称です（ただしらい菌は除く）。これらは呼吸器感染を中心とした慢性感染症を引き起こします。

結核は怖い病気ですが、治療法が確立し、治療成績も９８％が完治するなど、良好な経過を取る疾病になりつつあります。ところが、非結核性抗酸菌症の中で呼吸器感染症を起こす代表的な菌、Mycobacterium

avium-complex

は、初期治療成績は良くとも必ず再発し、治療により完治する率は３０％以下です。幸いにも進行が寛徐ですが、約一割の方は急速に進行していきます。

治療薬剤はなく、進行していく経過を、ただ手を拱いて見ておくだけという、呼吸器内科医師にとって非常に情けない病気です。この状況を何とかしようというのが、研究の動機です。まず、この発症メカニズムを検討することにより、

治療に結びつくのではないかと考えました。以前より、腫瘍壊死因子（TNF）に興味を持っており、TNF関連遺伝子改変マウスを保有していたので、これらを利用して感染マウスモデルを作成してみました。TNFレセプターには２種類存在することが知られていますが、TNF レセプター!が欠損すると、この菌に対する感受性が高まることが判明しました。この結果より、TNFレセプター!と"のシグナル伝達の差異は、アポトーシスシグナルを保有しているかどうかですので、アポトーシスが関与してい

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ると推測しました。アポトーシスを生じにくい

FasL

欠損マウス、パーフォリン欠損マウスも感受性を持つようです。実際にアポトーシスをブロックする

caspase

阻害剤を吸入させると悪化が見られました。アポトーシスが疾患感受性決定に関与する因子の一つであることが証明されました。では、治療に役立てることは可能でしょうか？アポトーシスを促進させるために

Iκ-B

を過剰発現させ、NF-κBをブロックすると、アポトーシスが誘導されたことも認められました。感染モデルに

Iκ-B

を過剰発現させる

と、M.

avium

感染はやや改善を認めました。

これらの結果は、肺非結核性抗酸菌症は肺内のアポトーシス（おそらくマクロファージのアポトーシス）を促進させると治療に結びつく可能性を示唆しています。何とか臨床応用にもっていくことができないか、頭をひねっているところです。いくつかアイデアを思いついて実行してみましたが、うまく行っていないのが現状です。

他にもまだまだ解明されていない謎も多い菌です。HIV患者では全身感染を来たす菌でもあります。真菌と同様に過敏性肺臓炎を生じるのではないかという報告もあります。肺非結核性抗酸菌症は、環境中の菌を吸入して発症すると言われていますが、患者環境中には同一の菌は存在しないことも多いようです。経過中に、

新しい

genotype

の菌が再感染するという報告

もあります。どこに菌は存在しているのでしょうか？中高年の女性に好発する（男女比１：

９）という性差にも興味を惹かれます。どうして女性を中心に発症するのでしょうか？まだ、

研究は開始されたばかりです。いろいろな疑問、

それに対する仮説が頭をよぎります。少しずつでも、時間をみつけて研究を続けていけば、何か臨床に役立つ研究ができるのではないかと、

半ば自分を騙しながら、信じ込んでいる状況です。

また、基礎研究とともに臨床研究を進めていこうと計画しています。基礎研究ばかりをしていても臨床にフィードバックできないことを踏まえての反省で、臨床研究を行いながら、臨床に役立つ情報を一つでも提供できればと思っています。感染症を中心に、前勤務先とも共同しながら、症例、菌株を集積していく予定です。

関連病院先とも良好な関係を築き上げたいと思っています。また、薬剤耐性菌については、

中国とのフィールドスタディなどを手始めに、

アジアとの関連を深めていければ良いなあという広大な展望を描いています。絵に描いた餅にならなければ良いのですが。

まだ福岡大学へ赴任してから数週間しか経過していませんが、患者さんに対する治そうという熱意を周囲の方からひしひしと感じています。研修医の方々、Co-medicalの方々、学生の方々も熱心で、私自身が引き気味になっているのが情けないところです。皆さんの熱意に負けないように、頑張っていこうとエンジンを温めている段階です。教育関連の仕事も今後増えていくと思いますが、態度は態度でしか伝わりません。嫌だと思って仕事をしている教師からは嫌な思いしか伝わらないと信じています。呼吸器内科医として充実した生活を送ること自体が、学生、研修医の教育に繋がると思い、自分自身を充実させていくことを大きな今後の目標としたいと考えています。新しい職場ですので、

周囲の方々のご援助が是非とも必要です。逆にお手伝いを必要とすることがあれば、ご遠慮なく声をかけてください。微力ながらお手伝いさせていただきます。

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研究雑話

国際社会の急務：貧困削減に向けて

経済学部講師中村由依

福岡大学経済学部に２００７年１０月に着任して１ヶ月が経ちました。学生生活を終え研究者としてスタートをしたばかりであり、研究面・教育面で試行錯誤中の身ではございますが、大学院時代から継続して取り組んでいる研究のお話をもって、ご挨拶に代えさせて頂きたいと思います。

［国際社会が直面している課題］

２０００年９月ニューヨークで開催された国連ミレニアム・サミットで１８９カ国の合意を得たミレニアム開発目標。これは２１世紀の国際社会における８つの最重要課題をまとめたものであり

（２０１５年までに達成すべき目標）、その内容は１．極度の貧困と飢餓の撲滅

２．初等教育の完全普及の達成

３．ジェンダー平等推進と女性の地位向上４．乳幼児死亡率の削減

５．妊産婦の健康の改善

６．HIV／エイズ、マラリア、その他の疾病の蔓延の防止

７．環境の持続可能性確保

８．開発のためのグローバルなパートナーシップの推進

となっています。どの目標も早期解決のために国際社会が一丸となって取り組まなくてはならない問題であり、様々な角度から細かな理論・

実証研究が行われていますが、私が特に関心を持って取り組んでいる分野は、１番目に掲げられている貧困削減問題。政策の評価や設計、また、貧困削減を促進する主な要因の分析を行っ

ています。

［貧困削減政策の流れ］

貧困削減の方法は大きく２つのタイプに分けられます。間接的な手段と直接的な手段。間接的なものとしてはトリクルダウン的な政策があり、経済成長を促すことを通じて、貧困は削減されていくというものです。すなわち、富める者が富めば、貧しい者にも自然に富が浸透するという発想です。もう１つは、トリクルアップ的とでもいいましょうか、中央政府や地方自治体または、民間主体でもいいのですが、貧困救済を行う機関が貧困者を特定して、ある一定以上の所得を補償する方法です。

前者の政策は比較的早期に取り入れられたものでいろいろな研究結果がありますが、効果が見られないという報告も多くあがっています。

一方、ここ２０年くらいの間に良い結果を示してきた後者の政策などが、最近の研究の焦点になり始め評価されてきています。バングラディシュのグラミン銀行はその成功例としては有名で、２００６年に創設者のムハマドユヌス氏と共にノーベル平和賞を受賞したのは記憶に新しいところです。

［貧困削減政策と情報の非対称性］

私の関心も後者のタイプの政策にあり、特に、

どのように貧困層を特定していくのかといったメカニズムに焦点を当てています。政策担当者と国民の間には情報の非対性の問題が存在し、

援助対象となる貧困者を特定することは難しいのです。個人は、自分は「本当に貧困状態にあ

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り、教育を受けることも銀行からの融資を受けることも不可能であるため高い生産能力を有しておらず、貧困状態から脱することができない状態である」と分かっていても、政策担当者からは個人の能力を観測することができません。

従って、国民の所得を観測しながら貧困者を見極めていかなくてはならないのですが、所得が低いからというだけで援助の対象にはできないのです。なぜなら、本来なら自力で高所得を稼ぐことのできる個人であっても、中央政府や地方自治体の救済を当てにして働くインセンティブを失い、わざと所得を下げて援助を要求するという問題が生じるからです。このスクリーニング問題は、国内外や、先進国・発展途上国を問わず発生する大きな問題であり、社会保障の分野においても（公的扶助の対象者の選別や、

年金制度改革に際して。）必ず議論される課題です。もし、本当に援助を必要としている人たちの特定に失敗したならば、以下のような深刻な問題が発生するからです。

１．本来援助を必要としている貧困層に対しての過少救済

２．本来自力で高所得を獲得できる人のインセンティブの引き下げによる経済成長の鈍化

３．援助資金運用の非効率性と援助の打ち切り

１に関しては、貧困削減政策の意味自体が問われる根本的な問題です。２は、例え貧困層が救われたとしても、貧困削減政策が国民の勤労意欲を奪うことによって経済成長を妨げるという悪影響が出ることを示唆しています。３に関してですが、貧困削減に要すことのできる財源は限られています。その限られた財源の中で、途上国政府は効率的に貧困削減をしていかなくてはなりません。援助供与国の援助疲れの問題から、途上国の援助資金の運用に関して非効率であると判断された場合の援助額の減少や打ち切

りなど、評価性の導入が議論されるようになってきました。その評価の方法や意義についての問題点は色々と挙げられていますが、（援助供与国側の政治的利用の問題や、援助被供与国側のハード面に対する供給過多の問題など）非効率的な援助政策の緊急的な見直しが迫られます。

以上の観点から、貧困層の特定化の方法を分析することには大きな意義があると考え、研究を進めてまいりました。

［貧困削減政策を研究テーマに選んだ理由］

世界の貧困の撲滅に関心を持ったのはいつだったのか？思い返してみますと、小学生の時に遡ります。その頃、将来何になりたい？とか何をしたい？とか周りの大人から質問される度に、大金持ちになって、水不足の地域に大きなお風呂を造りたいと思っていたものでした。

おそらく、アフリカの深刻な水不足の問題を取り上げたドキュメンタリーを見たのが発端だと記憶しているのですが、水不足によって子供が何キロも先の川や井戸まで水を汲みに行き、それが一日の労働の中心になっていることを知り、

また、環境汚染や水質汚染などによって疾病が蔓延している状況を見て、衛生面を改善すれば病気も減るのではないかと考えていたものでした。その後、しばらくは、別の方面に関心を向けた学生生活を送っておりましたが、大学の学部時代の卒業旅行で東南アジアに行く機会があり、主に外国の旅行者が宿泊している高級なホテルから程ないところで、浸水しかけている家屋を見かけた時に受けた衝撃が、大学院から継続している貧困削減政策の研究の源となっています。

このように幼い頃から関心を持ってきたテーマに、現在職業として取り組んでいけることに大きな喜びを感じております。福岡大学の様々なサポートのもと、国際社会に貢献できるよう研究に邁進していきたいと思っております。

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