Meniere's Disease a Possible Mechanism of the Formation of Endolymphatic Hydrops and its Clinical Pictures Taizo Takeda Department of Otolaryngology K

教育講座

メ ニ エ ー ル 病 の 成 因 と病 態 生 理

竹 田

泰三

Meniere's Disease

a Possible Mechanism of the Formation of Endolymphatic Hydrops

and its Clinical Pictures

Taizo Takeda

Department of Otolaryngology

Kochi, Medical School

In our previous reports we hypothesized that both vertigo and deafness in Meni ere's disease could be explained by high potassium levels in the scala tympani, not in the scala vestibuli. High potassium levels in the scala tympani may be caused mainly by the increased diffusion of potassium through the distended Reissner's membrane. A relative decrease in the perilymphatic space due to endolymphatic hydrops might also play an important role in the elevation of potassium levels in the scala tympani. Thus, the ag gravation of vertigo and deafness is closely linked to the degree of hydrops.

In Meniere's disease, vertigo and deafness is often induced by stress. Stress is well known to promote the release of vasopressin, resulting in an increase in plasma vasopressin. We previously reported that an increase in plasma vasopressin was ob served in Meniere's disease. Although histological and surgical findings support the hypothesis that the dysfunction of the endolymphatic sac is one of the important factors in Meniere's disease, we speculated that a high concentration of plasma vasopressin may be the other causative factor in the formation of endolymphatic hydrops.

Key words: Meniere's disease, pathogenesis, endolymphatic hydrops, vasopressin

は じめ に Prosper Meniereが 没 し て か ら 約140年 が 経 過 し て い る 。 こ の 間,臨 床 面 に お い て も,基 礎 面 に お い て も 多 く の 知 見 が 集 積 さ れ た 。 恐 ら く,メ ニ エ ー ル 病 の 病 態 生 理 を 解 く鍵 は これ ら の 知 見 の 中 に ほ ぼ 出 そ ろ っ て い る も の と考え ら れ る 。 し か し,未 だ に 我 々 は,「 ど う し て メ ニ エ ー ル 病 に な る の か?」,「 メ ニ エ ー ル 病 の め ま い,難 聴 の 機 序 は 何 か?」 な ど の 疑 問 に 明 快 に 答 え る こ と が で き な い。 なぜ この よ うな基 本 的 な問 題 が 未 だ に 解 明 で き な い のか 。 単 に パ ズ ル を解 く鍵 の組 み 合 わ せ 方 を 間違 え て い る にす ぎな い のか 。 そ れ とも,何 か 失 わ れ た鍵 が存 在 す るか 。 本 稿 では,先 人 た ち が 取 り組 み,解 明 して きた こ とを踏 ま え,著 者 が 行 って きた実 験 結 果 を交 え て検 討 しなが ら,メ ニ エ ー ル病 の病 態生 理 で何 が分 か り,何 が 未 解 明で あ るか を 論 じて み た い 。 な お,本 稿 の要 旨は,第 59回 日本 め まい 平 衡 医 学 会 総会 に お け る ラン チ ョ ンセ ミナ ー 「内 リンパ水 腫 の成 因 と治 療 」の 中 で, 私 が担 当 した 講 演 内 容 を も とに した もの で あ る。 高知医科大学耳鼻 咽喉科学教 室

Equilibrium Res Vol.60(3) メニ エー ル 病 研 究 の 出 発 点 メ ニ エ ー ル病 に関 す る過 去 の研 究 成 果 の 中 で 最 も重 要 な もの は,山 川,Hallpikeら の 内 リン パ 水 腫 の報 告 で あ ろ う。 メ ニ エ ー ル病 の 側 頭 骨 病 理 の報 告 は,そ の 後100例 前 後 を 数 え るが,初 期 の3例 の報 告 を除 けば,全 て に内 リ ンパ 水 腫 が 見 られ る。 よっ て,メ ニ エ ー ル病 の本 態 は 内 リ ンパ 水 腫 で あ る と断 言 して もよ い と考 え られ る。 メ ニ エ ー ル病 は この形 態 学 的 特 徴 で あ る 内 リ ン パ 水 腫 を 中 心 に 多 くの 人 に よ っ て 議 論 され て き た 。 本 稿 で も,こ の 内 リ ンパ 水 腫 を 原 点 に メ ニ エ ー ル病 の成 因 と病 態 生 理 につ い て議 論 を進 め て い く。 話 を分 か りや す くす る ため,前 半 と後 半 で 論 旨 を二 分 す る。 前 半 で は メニ エ ー ル病 の特 徴 的 な臨 床 症 状 で あ る反 復す る 回転 性 め ま い,変 動 す る 難 聴,蝸 電 図 の 異常-SP増 大 現 象 な どが 内 リ ンパ 水 腫 に よ っ て 説 明 で き るか ど うか を 検 討 す る。 そ して,後 半 で は メ ニエ ー ル病 の 内 リンパ水 腫 が どの よ うに して形 成 され る の か,そ の機 序 に つ い て検 討 す る。 内 リンパ 水腫 とめ ま い ・難 聴 メ ニエ ール病 の 主 症状 で あ る め ま い発 作 と難 聴 の 機 序 は,従 来,内 リンパ 圧 亢 進 説(圧 説)と 鼓 室 階 の高K説(化 学 説)の 二 大 仮 説 で 議 論 され て きた 。 前 者 は,内 リンパ 水 腫 とい う形 態 学 的 な 特 徴 よ り内 リンパ 圧 の 亢 進 を 前提 に 置 い て い る。 この 仮 説 で は,難 聴 は 内 リンパ圧 の 亢進 に よる基 底 膜 の振 動 障 害に よ っ て,ま た,め まい は 急 激 な 内 リンパ 圧 の 上 昇に よ って 生 じた ク プ ラの偏 位 に 起 因す る と して い る 。 一 方,化 学 説 は,内 リ ンパ 水 腫 の 組 織 標 本 に 時 と して 見 られ る膜 迷 路 の 瘻 孔 また は 瘻 孔 痕 を 根 拠 と して い る。 す なわ ち, 内 リ ンパ 圧 亢 進 に よって 膜 迷 路 が 過 剰 に 伸 展 す る と,内 リ ンパ 水 腫 で脆 弱 に な って い る膜 迷 路 が 破 れ て,高Kの 内 リ ンパ 液 が 外 リンパ 腔 に 漏 れ 出 す 。 この 結 果,高K化 した 外 リンパ 液 は 前 庭 神 経 や 蝸 牛 神 経 に神 経 毒 と作 用 してめ まい や 難 聴 が 生 じ る とす る説 で あ る。 以 下 に これ らの 仮 説 の妥 当性 を検 討 してみ る。 A)圧 説 につ い て 1)内 耳圧 亢 進 は存 在 す る のか? まず,内 リンパ 水腫 に圧 説 の大 前 提 で あ る 内耳 圧 の亢 進 は存 在 す るか ど うか に つ い て検 討 してみ る。 確 か に,内 リンパ 水腫に 見 る ライ ス ネ ル膜 の 膨 隆 を見 れば,内 ・外 リ ンパ間 に は 圧 差 が あ り, 内 リンパ 圧 が 亢 進 して い る と考 え る のは ご く自然 で あ る。 そ して,内 リンパ 圧 が 外 リンパ 圧 よ り高 け れば 基 底 膜 は 下 方 に 偏 位 す る。 こ の基 底 膜 の 歪 み は,よ り基 底 膜 の幅 が 広 い上 方 回 転 で 顕 著 に な ろ う。 そ うで あ れば,Tondorfの モ デ ル 実 験 が 示 す よ うに,低 音 域 を 中 心 と した 難 聴 の 説 明 は 容 易 に 付 く 。 ま た,基 底 板 の 下 方 偏 位 に よ って 蝸 電 図 検 査 に 見 る-SPの 増 大 現 象 も都 合 よ く説 明 で き る。 た だ,内 リ ンパ圧 亢 進 説 には1つ の重 大 な疑 義 が あ る。 も し,内 リ ンパ圧 が 外 リ ンパ圧 よ り高 い とす れば,側 頭 骨 病 理 に見 る進 展 した ライ ス ネル 膜 は 理 論 的 に は 完 全 な弧 を 描 か な け れば な らな い 。 しか し,山 川 の組 織 標 本 に見 る よ うに(図 1),多 くの 組 織 標 本 の ラ イ ス ネ ル 膜 は 外 リンパ 腔 で 揺 ら ぐ よ うな形 状 を して い る。 時 に皺 壁 さ え 見 る こ と も あ る。 組 織 固定 の過 程 で生 じた ア ー チ フ ァ ク トを考 慮 して も,こ の よ うな ル ー ズ な ライ ス ネ ル膜 で 内 ・外 リンパ 間 に圧 差 を想 定 す る のは 難 しい。 2)内 ・外 リンパ圧 差 の実 験 的検 証 内 リンパ圧 亢 進 説 の妥 当性 を探 る に は,内 ・外 リンパ圧 差 が 実際に 存 在 す る か ど うか を 実験 的 に 検 証 して み る必 要 が あ る。 正常 動 物 で は,内 ・外 リンパ 間 に 圧 差 が な い こ とは 既 に 確 認 済 み で あ る。 そ こで,我 々は 実験 的 内 リンパ 水腫 動 物 に お 図1内 リ ンパ水 腫 の ラ イ ス ネ ル膜 の伸 展 度 も し,内 リ ンパ圧 が 亢進 して,ラ イ ス ネ ル 膜 が 進 展 して い る の で あれ ば,点 線 の よ う に弧 を描 き,山 川 の組 織 標 本 に 見 る よ う な皺 壁 は生 じな い。

け る 内 ・外 リンパ圧 差 に つ い て検 討 した。 内 ・外 リンパ圧 の計 測 に はservo nuUing systemを 用 い た。 本 装 置 は,圧 計 測 の過 程 で容 積 変 化 が 生 じる こ とが な い よ うに工 夫 され て い る の で,内 ・外 リ ンパ腔 の よ うな微 小腔 の圧 測 定 に は最 適 で あ る。 i)慢 性 内 リンパ 水腫 に お い て まず,内 リンパ 水腫 が徐 々に形 成 され,恒 常 状 態 に な った慢 性 内 リンパ 水腫 につ い て 内 ・外 リン パ圧 差 が あ るか ど うか を検 討 して み る。 この実験 で は,内 リンパ嚢 を 閉塞 して作 製 した 実 験 的 内 リ ンパ水 腫 動 物 を用 い,正 円窓 下 よ りマ イ ク ロ ピペ ッ トを刺 入 して外 リンパ圧 の測 定 を した後,基 底 板 を穿 刺 し内 リンパ圧 を測 定 した 。 この方 法 で 内 リンパ圧 を測 定 す る場 合 に,基 底 板 穿 刺 が 内 リン パ圧 に何 らか の影 響 を与 え な い こ とは予 備 実 験 で 確 認 し た 。 我 々 の 実 験 で は,Itoら やLong ら の結 果 と異 な り,基 底 板 を 穿 刺 す る前 後 で 有 意 の圧 変 化 は 見 られ な か った 。 よ っ て,慢 性 内 リ ンパ 水 腫 には 内 ・外 リ ンパ 圧 差 は 存 在 しない と結 論 した 。 ii)急 性 内 リンパ 水 腫 に お い て Longら に よ る と,水 腫 形 成 の 初 期 では 内 リ ンパ 圧 が 亢 進 して 圧 差 が 生 じる とい う。 そ こ で, 内 リ ンパ 水 腫 の形 成 過 程 で の内 ・外 リンパ圧 差 を 計 測 す る こ とが 必 要 と な っ て くる。 この 目的 のた め,人 工 内耳 液 を 中央 階 に 注 入 す る こ と に よ って 急 性 の内 リ ンパ水 腫 を 作 成 した 。 そ して,内 ・外 リンパ 圧 を 同 時 計 測 して,水 腫 の形 成 過 程 で 内 ・ 外 リン パ 圧 差 が 生 じる か ど うか を検 討 した(図 2)。 組 織 学 的 に は 人 工 内 リ ンパ 液 の 注 入 に よ っ 図2人 工 内 リンパ 液 の 中 央 階 注 入 に よ る水 腫 形 成 と内 耳 圧 変 化 2μlの 人工 内 リンパ 液 注 入 に よ って形 成 され た 水腫 と内 ・外 リンパ 圧。 内 ・外 リンパ に は有 意 の 圧 差 は生 じな か った 。(文 献11よ り改 変)

Equilibrium Res Vol.60(3) て ライ スネ ル膜 の伸 展 が 見 られ る。 しか し,圧 測 定 で は,人 工 内 リンパ液 の注 入 中 こそ 内 ・外 リン パ圧 と も上 昇 す るが ,両 者 間に有意 の圧差 は生 じ なか った。Saltら も,同 様 の 実 験 を 行 い,内 ・ 外 リン パ 間 に圧 差 が 生 じ な い こ とを 確 認 して い る。 これ らの実 験 結 果 か ら,圧 差 は 存 在 しな い か,も し仮 に圧 差 が存 在 して も現 時 点 で の測 定 装 置 の 誤 差 範 囲 内 に あ る微 小 圧 差 とい う こ とに な る 。 最 近,Witら は 同 様 な 実 験 を 行 い,我 々 の注 入 速 度(6nl/s)よ りか な り早 い50nl/sの 注 入速 度 で 人 工 内 リンパ 液 を 注 入 した 場 合,10Pa オ ーダ ー の 内 ・外 リンパ圧 差 が生 じる と述 べ て い る。 実 際,人 工 内 リンパ 液 を注 入 して い る と,数 mVで あ るが,一 過 性 にEPが 増 大 す る こ とが, 我 々の追 試 で確 認 され て い る。 お そ ら く,ラ イ ス ネ ル膜 が 伸 展 す る過 程 で,内 ・外 リンパ 間 にわ ず か な圧 差 が 生 じ,一 過 性 に基 底 板 が 下 方 偏 位 し た可 能 性 が 考 え られ る。 しか し,内 リンパ 腔 と外 リンパ 腔 を 隔 て る ライ ス ネ ル膜 は,基 底 膜 を極 め て薄 い細 胞 膜 が挟 む だけ の構 造 で あ る こ とか ら, 内 リンパ腔 の急 速 な増 加 に よ って ライ ス ネ ル膜 が 比 較 的 短 時 間 に伸 展 して も,上 昇 した 圧 を 維 持 す る のは 難 しい 。Witら も上 昇 した 内耳 圧 が 持 続 さ れ る と は述 べ て い な い。 注 入 量 が4μlを 越 す と 逆 に圧 は 降 下 して い る。 これ は膜 破 裂 に よ る と思 わ れ る。 i)ii)の 結果 を総 合 して考 え る と,慢 性 の 内 リンパ 水 腫 に 内 ・外 リンパ圧 差 を 想 定 す る のは 極 め て難 しい と結論 した。 また,内 リンパ 腔 の 容 積 が増 大 す る場 合(急 性 期)も,生 体 で 通 常 起 こ る と想 定 され る よ うな 内 リンパ 腔 の 容 積 増 大 で内 ・ 外 リ ンパ 腔 の 間 に圧 勾 配 が 生 じる こ とは 考え づ ら い。 メ ニ エ ール病 に み る持 続 す る難 聴 を 圧 説 で 説 明す る には 内 ・外 リンパ 圧 差 が 永 続 す る こ とが 必 須 で,上 述 した実 験 デ ー タ とは 相 容 れ な い 。 3)急 性 内 リソバ水 腫 と前 庭 反 応 圧 説 に よ るめ まい発 症 機 序 は 必 ず しも明 快 で は な い。 急 激 な 内 リンパ圧 の上 昇 に よ って 生 じた ク プ ラの偏 位 が 原 因 だ とす る 。 しか し,上 述 した 実 験 結 果 か ら,内 リンパ 水 腫 が 急 速 に 形 成 され て も有 意 の圧 勾配 が 内 ・外 リンパ間 に 生 じる こ とは な い と考 え られ るか らで あ る。 た だ,内 ・外 リン パ 間 に 測 定 限外 の微 小 圧 差 が 存 在 し,ク プ ラを 僅 か に 偏 位 させ て,前 庭 神 経 を 刺 激 して い る可 能 性 は 残 る。 そ こ で,人 工 内 耳 液 を 中央 階 に 注 入 す る こ と に よ って 急 性 の内 リンパ 水 腫 を 作 成 し,前 庭 神 経 の単 一 神 経 ユ ニ ッ ト自発 放 電 を 計 測,注 入前 後 の 変 化 を 検 討 した 。 前庭 器 の 適正 刺激 は ず れ 力 (shearing force)で あ る の で,当 初 の予 想 どお り 人 工 内 リ ンパ 液 の 中 央 階 注 入 は 前庭 神経 の 自発 放 電 に は 何 ら影 響 を及 ぼ さな か った。 本 実 験 で の 人 工 内 リ ンパ 液 の 注 入 速 度 は2μV分 で,1分 間 で ほ ぼ 蝸 牛 管 容 積 に 匹 敵 す る容積 を 注入 した こ と に な る。 この 容積 変化 が 生体 に と って多 い のか 少 な い の か は 定 か で な い が,仮 に め ま い の発 作 時 に 内 リンパ 腔 容 積 の 増 加 が あ る と して も,そ れ は本 実 験 に 用 い た 値 よ り遥 か に 小 さ い も の と予 測 さ れ,水 腫 の急 性増 悪 で め まい発 作 を説 明す るの は 無 理 が あ る と判 断 した 。 B)化 学説 に つ い て 化 学説 は,も と も と膜 迷 路 の破 裂 を前 提 と して い た が,現 在 で は 必 ず し も膜 迷 路 の瘻 孔 の存 在 を 必 要 とは しな い。 化 学 説 で は,め ま い ・難 聴 の 機 序 は 以下 の よ うに理 解 され て い る。 何 らか の理 由 で膜 迷 路 の 透 過 性 が亢 進 し,高Kの 内 リンパ 液 が 中 央 階 よ り前庭 階 に透 過 す る と,前 庭 階 外 リン パ 液 が 高K化 す る。 高K化 した 外 リンパ 液 は, 前 庭 方 向 に も,蝸 牛頂 部 の方 向 に も拡 散 す るが, 前 庭 に達 す る と前 庭 神 経 に神 経 毒 と作 用 して め ま い の 原 因 とな る。 一 方,高K化 した 外 リ ンパ液 が 蝸 牛頂 部 に 拡散 し,蝸 牛 孔 を経 由 して,鼓 室 階 に 達 す る と難 聴 を 誘 発 す る こ と に な る。 この 場 合,鼓 室 階 のK濃 度 の上 昇 は 蝸 牛 頂 部 よ り始 ま る 。 高K化 し た 鼓 室 階 外 リン パ 液 はhabenula perforataを 経 由 して 蝸 牛 神 経 に 神 経 毒 と して作 用 して,低 音 域 を 中心 と した 難 聴 を もた らす 。 また,高K化 した 鼓 室 階 外 リン パ液 は 蝸 牛 遠 心 繊 維 に も影 響 を及 ぼ し,蝸 牛 チ ュ ー ニ ン グ機 構 を 破 綻 させ,聴 覚 過 敏 や 複 聴 の 原 因 に もな る と考 え ら れ る 。 で は,外 リン パ 液 の高K化 に よ る め ま い ・難 聴 の機 序 は実 験 的 に 立証 で きる の で あ ろ うか? 1)め ま い と外 リンパ の 高K 外 リン パ液 の 高K化 で め まい が 生 じ るか? この 命 題 に関 しては,既 に い くらか の実 験 的 検 討 が な され た 。 そ の 結 果,め ま い は 前 庭 階 の高K 化 で生 じる とほぼ 結 論 が 出 た もの と一 般 に考 え ら れ て い る。 そ の 歴史 を振 り返 る と,古

くは,Doh-lmanとJohnsonの 実 験 が よ く知 られ て い る。 リス ザ ル の ア ブ ミ骨 を は ず し,内 リン パ 液 のK イ オン 濃 度 とほ ぼ等 張 の1.1%KCI溶 液 を 前 庭 腔 に 注 入 して,眼 振 の 発 現 を 観 察 した 。 この 実験 で は,KC1溶 液 の注 入 後,4-10分 で麻 痺 性 の 眼 振 が 観 察 さ れ て い る 。 た だ,KCI溶 液 の 注 入 量 は 少 量 と記 載 され て い る のみ でKCI溶 液 負 荷 の 詳 細 は 不 明 で あ る。 一 方_{,有 名 なSilversteinの 実 験 で は,正 円} 窓 と卵 円窓 の近 傍 に小 孔 を作 製,こ の小 孔 よ り鼓 室 階 か ら前 庭 階 に か け て人 工 内 リンパ液 で灌 流 を 行 った。 実験 成 績 の 中 に は,メ ニエ ー ル病 の発 作 で よ く見 る刺 激 性 か ら麻 痺 性 に変 化 す る 眼振 が 発 現 した場 合 もあ り,メ ニエ ー ル病 の め ま い発 作 機 序 を示 唆 して い る よ うに も思 わ れ る。 しか し,こ の刺 激 法 は生 理 的 条件 か らほ ど遠 く,メ ニエ ー ル 病 の め まい 発 作 時 の病 態 を 類 推 す るの は 不適 切 で あ る。 そ こ で,我 々 は微 量 の人 工 内 リンパ 液 を 前 庭 階 と鼓 室 階 に注 入 して,前 庭 神 経 の 自発 放 電 に 与 え る影 響 を検 討 した(図3)。 人 工 内 リンパ 液 の 注 入 は,前 庭 窓,蝸 牛 窓 よ りマ イ ク ロ ピペ ッ ト を 挿 入 し て1,μl/分 の 注 入 速 度 で 行 った 。 注 入 量 の 上 限 は2μ1と した 。 実 験 前 に は,人 工 内 リン パ 液 の鼓 室 階 へ の注 入 は対 照 実験 とな る で あ ろ う と予 測 し,前 庭 窓 へ の 注 入 が 自発 放 電 の発 火頻 度 に 及 ぼ す で あ ろ う影 響 を,対 照 実 験 の結 果 と比 較 検 討 す れば よい と考え て い た 。 しか し,得 られ た 結 果 は 全 く予 想 に反 した。 す なわ ち,前 庭 階 へ の注 入 は 前 庭 神 経 の 自発 放 電 に 何 ら影 響 を 及 ぼ さ なか った が,鼓 室 階 に 人 工 内 リンパ 液 を 注 入 した 場 合 に は 前 庭 神 経 の 自発 放 電 は 注 入 よ り数10秒 後 に 急 激 に 増 大 し,数 分 後 に 徐 々 に減 少 ・消 失 し た。 モ ル モ ッ トの 鼓 室 に高K液 を 注 入 す る と眼振 図3人 工 内 リンパ液 の 前庭 階,鼓 室 階 注 入 時 の 前 庭 神 経 自発 放 電 へ の 影響 微 量 の 人工 内 リンパ液 を鼓 室 階 に注 入 す る と,前 庭 神 経 の 自発 放 電 は一 過性 に 増大 し,そ の後 消失 す る。 一 方 ,前 庭 階に人工内 リンパ液 を注入 しても前庭神経 の 自発放 電は変化 しない。(文 献15よ り改変)

Equilibrium Res Vol.60(3) が誘 発 され る こ とや,前 庭 神経 一 次 ニ ュ ー ロン の 自発 放 電 が 増 大 す る こ とはHozawaら の報 告 で よ く知 られ てい た 。 この機 序 は,鼓 室 階外 リン パ 液 が 高K化 す る こ と が イ オ ン電 極 で確 認 され て い る の で,高K化 した外 リンパ 液 が 蝸 牛 孔 を 経 由 して前 庭 に達 す るた め と考え られ て い た。 我 我 の 実験 結 果 は従 来 の考え を真 っ向 か ら否 定 す る もの で あ るが,上 述 したHozawaグ ル ー プ の仕 事 も鼓 室 階 外 リンパ 液 の 高K化 で 十 分 説 明 可 能 とい うこ とに な る。 で は,基 底 回転 の 鼓 室 階 に 注 入 され た 高K液 が 前庭 神 経 に作 用 す る経 路 と して は どの よ うな も の が考 え られ るの で あ ろ うか?前 庭 神 経 と鼓 室 階 外 リンパ腔 との間 の前 庭 階 を経 由 しな い 交通 路 は 2つ 考え られ る。habenula perforataか ら骨 ラセ ン板 の 蝸 牛 小管(cochlear canaliculus)を 経 由 し て 直 接 内 耳道 底 の 前 庭 神経 に達 す る経 路 と蝸 牛 水 管 を 介 して前 庭 神 経 に 作 用 す る経 路 で あ る。 この うち 後者 は,蝸 牛 水 管 を 閉 鎖 して も前 庭 神 経 の 自 発放 電 は 同様 に変 化 す る こ とか ら否 定 され る(未 発 表 デ ー タ)。 人 に お い て も こ の よ うな 現 象 が 起 こ るか ど うか は不 明で あ るが,少 な く と もモ ル モ ッ トで は鼓 室階 の 高K化 で 前 庭 神 経 に 障 害 を与 えうる こ とが分 か った 。 2)難 聴 と外 リンパ の 高K 鼓室 階 外 リンパ が高K化 す る と蝸 牛 神 経 の 障害 を もた らす こ とはSaltとStoppの 実 験 で 知 ら れ て い る。彼 らの実 験 結 果 か ら,蝸 牛 頂 部 よ り外 リンパ 液 の 高K化 が 広 が って くる と考え れば, 低 音 域 の難 聴 は容 易 に 説 明 可能 で あ る。 で は,鼓 室 階 の 高K化 で メ ニ エ ー ル病 難 聴 の最 も特 徴 的 な 所 見 で あ る-SPの 異 常 増 大 現 象 は 説 明 可 能 で あ ろ うか?こ の こ とを検 証 す るた め,鼓 室 階 に 人 工 外 リ ンパ 液 と人 工 内 リンパ 液 を20cmH2Oの 水 圧 で 注 入 し,モ ル モ ッ トの 蝸牛 電 位 の 変 化 を 比 較 検 討 した 。-SPは 鼓 室 階 に 人 工 外 リン パ液 を 注 入 して も幾 分 増 大 す るが,20cmH2O程 度 の 注 入 圧 で は 著 明 な 変 化 は しな い 。 しか し,人 工 内 リ ンパ 液 を 同 じ よ うに注 入 す る と,-SPの 増 大 と APの 減 少 が 認 め られ る(図4)。 同 様 の 所 見 はKlisら の報 告 に も見 られ,内 リんパ 水腫 の 難 聴 の 特 徴 で あ る 低 音 域 の 難 聴 と-SPの 異 常 増 大 現 象 は 鼓 室 階 の 高K化 で説 明可 能 で あ る。 以 上 よ り,め まい 発作 の み な らず,低 音 域 の難 聴,お よび 蝸 電 図 に 見 る-SPの 異 常 増 大 も鼓 室 階 の高K化 で一 元 的 に説 明 可 能 で あ る こ とが 分 か った 。 メ ニエ ール病 は も う1つ 反 復 す る難聴 と い う特 徴 的 な聴 覚 症 状 を 有す る。 も し メ ニエ ール 病 難 聴 が 鼓 室 階 の 高K化 に 起 因 す る とす るな ら, 反 復 す る聴 力 変 動 も同様 の機 序 で説 明 で き る と都 合 が よい 。 次 の 項 で は,メ ニエ ー ル病 の聴 力変 動 の 機 序 に つ いて 検 討 して み る。 3)グ リセ ロールに よ る聴 力変 動 の機 序 メ ニ エ ール 病 の 聴 力 変 動 は 自発 的 に も 生 じる が,グ リセロー ル テ ス トで知 られ て い る よ うに, グ リセ ロ ール 負 荷 で も誘 発 さ れ る。 聴 力変 動 の機 序 の 実 験 的 検 討 に は,グ リセ ロー ル負 荷 に よ って 誘 発 され る聴 力 変動 を検 討 す るの が 容 易 で あ る。 以 下 は,グ リセ ロ ール 負 荷 に よっ て生 じる聴 力 変 動 す る機 序 に つ い て実 験 的 に検 討 してみ る。 i)内 耳 圧 一 般 に_{,メ ニエ ール病 に見 る グ リセー ル に よ} 図4人 工 外 リンパ液 と人 工 内 リン パ液 の鼓 室 階 注 入 に よ る蝸 電 図変 化 人 工 内 リンパ液 を鼓 室 階 に注 入 す る と,-SPの 増 大 が認 め られ る。(文 献20よ り引 用)

る聴 力 閾値 の低 下 は,グ リセロー ル負 荷 によ っ て 内 ・外 リ ンパ 間 に 浸 透 圧 勾 配 が 生 じる こ とに よ り,亢 進 した 内 リンパ 圧 が 更 正 され るた め であ る と考え られ て きた。 実 際,正 常動 物 に グ リセ ロー ル を負 荷 す る と ライ スネ ル膜 は虚 脱 す る こ とが 知 られ て お り,こ の 仮 説 を側 面 よ り支 持 す る と され て い た。 しか し,実 験 的 内 リ ンパ 水 腫 に グ リ セ ロー ル を負 荷 した 組 織 像 を見 る と,伸 展 した ラ イ ス ネ ル膜 は 極 め て 多 数 の皺 壁 を 生 じて い る 。 この組 織 像 か ら考 え て,仮 に,内 外 リ ンパ 圧 差 が 存 在 す る と して も,そ の 圧 差 の更 正 は か な り唐 突 に起 こる と考 え られ,グ リセ ロール 負 荷 後 に 観 察 され る緩 徐 な聴 力変 化 を 反 映 す る現 象 とは 結 び つ か な い。 さ らに 現 時 点 で は,内 リ ンパ 水 腫 に 有 意 の 内 ・外 リン パ圧 差 は な い と考 え られ,グ リセ ロー ル に よる聴 力 改 善 の 成 因 を内 ・外 リンパ圧 差 の解 消に 求 め る こ とに は 無 理 があ る と分 か った 。 ii)内 耳 循 環 グ リセ ロ ー ル に よ る聴 力 改 善 効 果 を,グ リセ ロール の血 管 拡 張作 用に 求 め る立 場 が あ る。 す な わ ち,血 管 拡 張 に よ っ て 内 耳 循 環 が 増 大 した 結 果,内 耳 好 気 性 代謝 の 改 善 が もた ら され るた め だ とす る説 で あ る。 我 々は この 真偽 を 確 か め るべ く レー ザ ー ド ップ ラ ー血 流 計 を 用 い て 内 耳血 流 を 計 測 した 。 確 か に,内 耳血 流 は グ リセ ロ ール 負荷 に よ って 増 大 す る(図5)。 しか し,そ の 効 果 は グ リセ ロー ル負 荷 直後30分 以 内 に 限 られ,数 時 間 に 及 ぶ 聴 力 改善 を説 明 す るに は説 得 力 に欠 け る。 iii)内 リンパ腔 容積 グ リセ ロ ール テ ス トは,グ リセロー ル 負荷 後2 -3時 間 後 に生 じ る聴 力 閾値 の 低 下 を指 標 とす る が,こ の数 時 間後 に は む しろ聴 力 閾値 は上 昇 し, 浸 透 圧 利 尿 剤 に 特 有 な反 跳 現 象 を 示 す。 グ リセ ロー ル に よ って生 じ る聴 力 変動 の機 序 を解 明す る に は,反 跳 現 象 も包 括 的 に説 明 でき な くては な ら な い 。 この反 跳 現 象 の 時 間経 過 は,上 述 した よ う に,グ リセ ロ ール負 荷 に よ って生 じる 内耳 血 流 の 変 化 とは 時 間 的 に一 致 しな い。 しか し,負 荷 後に 生 じる 内 リンパ腔 容 積 の変 化 を正 常 モル モ ッ トで 経 時 的 に追 跡 す る と,そ の 時 間経 過 は聴 力 閾 値 の 変 化 と極 め て類 似 した経 過 を た ど る(図6)。 す な わ ち,グ リセ ロー ル 投 与2-3時 間 後 に は 内 リン パ腔 容 積 は減 少 して虚 脱 を呈 す るが,投 与6 時 間 後 に は 内 リ ンパ腔 容 積 は増 大 し,水 腫 を 形成 す る。 この容 積 増 加 は そ の後 徐 々 に軽 減 す るが, 12時 間 経 過 した 時 点 で は い まだ 残 存 して い る。 こ の 実 験 事 実 よ り,グ リセロー ル に よ って 生 じる聴 力 変 動 の成 因 を解 明す る に は 内 リンパ 腔 容積 と密 接に 関 連 した 機 序 を考え る必 要 が あ る。 iv)聴 力 変 動 の機 序 上 述 の実 験 事 実 に重 きを 置 く と,内 リンパ水 腫 の 聴 力 閾 値 は,水 腫 の程 度 と相 関 す る こ とに な る。 実 際,メ ニ エ ール 病 の病 理 組織 に見 る水 腫 の 程 度 と生 前 の聴 力 閾 値 には 相 関 が あ る こ とが指 摘 図5グ リセ ロ ール 負 荷 に よ る内 耳血 流 と内耳 圧 内耳 血 流 は グ リセ ロ ール 負 荷 に よ って一 過 性 に増 加 す る 。 しか し,そ の 効 果 は 内 耳 圧 変 化 に 比 す る と比 較 的短 時 間 に 消 失 す る。(文 献25よ り改 変)

Equilibrium Res Vol.60(3) 図6グ リセ ロ ール 投 与 後 の 中 央 階 容 積 の変 化 中 央 階 容 積 の 経 時 変 化 は 聴 力 閾 値 の変 化 と 極 め て 類 似 して い る。(文 献27よ り引 用) さ れ て い る 。 また,著 者 の 行 っ た 動 物 実 験 で も,内 リンパ嚢 を 硝 酸 銀 で焼 灼 して作 成 した 実 験 的 内 リ ンパ水 腫 の 難 聴 は 形 成 され た 水 腫 の程 度 と 統 計 的 に 有 意 の 関 係 が あ った 。 そ こ で,メ ニ エ ー ル病 の 聴 力が 内 リンパ腔 容 積 に相 関 す る な ら ば,メ ニ エ ー ル病 難 聴 の 機 序 は 以 下 の よ うに推 論 され る。 1)ラ イ ス ネ ル膜 に は あ る程 度Kイ オ ンの 透 過 性 が あ り,前 庭 階 は 鼓 室 階 に比 較 す る と幾 分 K濃 度 が 高 い状 態 に あ る。 2)水 腫 が 形 成 され る と,ラ イ ス ネ ル膜 は伸 展 し,膜 表 面 積 が 増 大 して,Kイ オ ンの 透 過 量 が 増 大 す る。 3)内 耳 に お い て 外 リンパ腔 容 積 の 占 め る比 率 は,水 腫 形 成 に よ り相 対 的 に低 下 す る。 4)ラ イ ス ネ ル膜 を透 過 したKイ オ ン の増 大 と,外 リンパ腔 容 積 の相 対 的 な低 下 の た め,鼓 室 階 のK濃 度 は 亢 進 し,蝸 牛 神 経 に 神 経 毒 と して 作 用 して難 聴 が生 じる。 メ ニエ ー ル病 難 聴 の成 因 を 上記 の よ うな 仮説 に 立 脚 して考 え る と,グ リセ ロ ール 負荷 に よ って 生 じ る聴 力 改 善 は 次 の よ うに 理 解 で き る。 す な わ ち,グ リセ ロ ール 負 荷 に よ って 内 ・外 リンパ 間 に 浸透 圧 勾 配 が 生 じ,内 リンパ 腔 容 積 が 減 少 す る。 そ の 結 果,高K化 した 鼓 室 階 の 外 リ ンパ液 は 蝸 牛 水 管 よ り流 入す る新 た な 外 リンパ 液 で 洗 い 流 さ れ る。 外 リンパ 液 の イ オ ン組 成 の 更 正 は 中 音 域 よ り起 こ る の で,中 ・低 音 域 よ り聴 力 が 改 善 す る (図7)。 この 周 波 数 帯 は グ リセロー ル テ ス トで 最 も顕 著 な 聴 力改 善 が 見 られ る とこ ろで あ る とと も 図7グ リセロー ル テ ス トに 見 る聴 力 改 善 の 機 序 グ リセ ロール 負 荷 に よ って 内 ・外 リンパ 間 に 浸 透 圧 勾 配 が 生 じ,内 リンパ 腔 容 積 が 減 少 す る と,高K化 した 鼓 室 階 の 外 リ ンパ 液 は 蝸 牛 水 管 よ り流 入 す る 新 た な 外 リンパ 液 でwash outさ れ る 中 ・低 音 域 よ り聴 力 が 改 善 す る。(文 献30よ り引 用) に,メ ニ エ ー ル病 の聴 力変 動 の 中 心 周 波 数 帯 域 で もあ る。 この よ うに 考 え る と,グ リセ ロー ル テ ス トに見 る聴 力変 動 を 都 合 よ く説 明 す る こ とが で きる。 小 括 メ ニエ ー ル病 のめ ま い ・難 聴 は,多 彩 な 症 状 を 呈 す る事 で 有 名 で あ る。 特 に難 聴 は,1)低 音 域 を 中心 と した 内耳 性 難 聴,2)変 動 す る難聴,3) -SPの 異 常増 大 を 伴 う,4)聴 覚過 敏,複 聴 な ど の症 状 を有 し,他 の 内耳 疾 患 と比 較 して も極 め て 特 徴 的 で あ る。 しか し,上 述 して きた よ うに,こ の よ うな 多 彩 な 症 状 も鼓 室 階 の 高K化 に よ って 極 め て単 純 に説 明 で き る。 す なわ ち,水 腫 の 増 大 と と もに 前 述 した 理 由 で 鼓 室 階 の 高K化 が 頂 回 転 よ り基 底 回転 に拡 大 す る。 そ して,鼓 室 階 が 高 K化 す る に つ れ て,難 聴 は 低 音 域 よ り中 音 域に 進 行 す る。 鼓 室 階 の 高K化 は,Zennerが 指 摘 す る よ うに,コ ル チ リンパ を 介 して 外有 毛細 胞 に も障 害 を 及 ぼ す。 そ の結 果,蝸 牛 チ ュー ニ ン グ機 構 も破 綻 し,聴 覚 過 敏,複 聴 な どの 症 状 が 生 じ る。 内 リ ン パ水 腫 が さ ら に 進 行 し,鼓 室 階 の 高 K化 が 基 底 回 転 まで に 及 ぶ と,難 聴 は よ り高 度 とな る と同 時 に め まい 発 作 が 発症 す る。 多 様 な メ ニ エ ール 病 の 臨 床 像 を一 挙 に説 明 で き る上 記 の 推 論 が 成 り立 つ た め に は,さ らに ライ ス ネ ル膜 の 透 過 性 の 検 証,第2回 転 以 上 の 鼓 室 階 外 リ ン パ 液 のK濃 度 測 定 な ど 補 完 す べ き 多 くの

デ ー タが 必 要 で あ る。 今 後,さ ら な る研 究 が 必 要 で あ る。 内 リンパ 水 腫 形 成 の 機 序 前 章 では メ ニ エ ー ル病 のめ まい と難 聴 の 機 序 を 内 リンパ 水 腫 とい う形 態 学 的 特 徴 を 中 心 に 考 えれ ばどの よ うに推 論 で き るか を 考 え てみ た 。 こ の章 では,内 リンパ水 腫 は ど う して生 じる のか につ い て検 討 す る。 内 リンパ水 腫 は,内 リンパ 液 の産 生 と吸 収 との不 均 衡 の形 態 学 的 表 現 と考 え られ る の で,内 リンパ液 の吸 収 障 害 また は 産 生 過 剰 に関 与 す る要 因 を検 索 す る必 要 が あ る。 しか し,内 耳 液 の ホ メオ ス タ シス は不 明 の点 が多 い。 こ こでは, 現 在 判 明 しつつ あ る 内 リンパ嚢 の機 能 不 全 と内耳 の液 性 制 御 機 構 を手 掛 か りと して 内 リンパ水 腫 形 成 の機 序 を考 え て い く。 1)内 リンパ嚢 の機 能 不 全

Saltら は 内 リンパ の10ngitudinal flowは 確 か な 根拠 に 立 脚 した説 で は な い とす るが,一 般 的 に は,内 リンパ は蝸 牛 の 血管 条,前 庭 の 感 覚 上 皮 で 産 生 され,内 リンパ嚢 で 吸 収 され る と考 え られ て い る。 実 験 的 に も,モ ル モ ッ トの 内 リンパ嚢 を 閉 塞 させ る と内 リ ンパ 水 腫 が 形 成 され るの で,内 リ ンパ 嚢 が 内 リ ンパ の 吸 収 機 能 を 有 す る こ とは 間 違 い な い と思 わ れ る。 実 際,メ ニエ ー ル病 患 者 に お いて は,内 リ ンパ 嚢 の 発 育 が 不 良で あ った り, も し くは 内 リ ンパ嚢 が 繊 維 化 して,内 リ ンパ嚢 の 吸 収 機 能 は 低 下 して い る と考 え られ る よ うな所 見 が,術 中や 病 理 組 織 で しば しぼ認 め られ る。 レ線 学 的 に も,前 庭 水 管 の発 育 不 良が あ る こ とは 我 々 も確認 して い る。 この よ うな デ ー タ の集 積 よ り,メ ニエ ー ル病 の成 立 機 序 に 内 リンパ嚢 の機 能 不 全 が潜 在 して い る と考 え られ る。 よ って,メ ニエ ール病 の本 態 で あ る 内 リンパ 水腫 は 内 リンパ 嚢 の 吸 収障 害 に よ る貯 留 水腫 が基に あ る こ とは 否 め な い。 しか し,メ ニエ ー ル病 の変 動 す る症 状 は 単 に 受動 的 な 貯留 水腫 だ け で説 明す る こ とは 難 しい 。 何 か 積 極 的 に 内 リンパ 液 の産 生 も し くは 吸 収 を 制 御 して い る系 を 想 定 す る こ とが 必要 と考 え られ る。 2)内 耳 液 性 制 御 の 関 与 近 年,内 耳 液 の ホ メ オ ス タ シ スが ホ ル モ ン制 御 され て い る可 能 性 が 示 唆 され る よ うに な った 。 内 耳 液 を制 御 す る ホ ル モ ンと しては,バ ゾプ レ ッシ ン(以 下VP),ア ル ドス テ ロ ン,グ ル コ コル チ コイ ド,心 房 性 ナ ト リウム利 尿 因子(ANP)フ ァ ミリーな どが 有 力 で あ る。 これ らの ホ ル モ ンは, そ の 受 容 体 を 内 耳 に 持 つ こ とが,分 子 生 物 学 的 手 法 ま た は 組 織 科 学 的 手 法 で 確 認 され た 。 特 に,VPと ア ル ドス テ ロ ンは,Na負 荷 に よ っ て メ ニ エ ー ル病 発 作 が 誘 発 され る こ と よ り内 リンパ 水 腫 の 形 成 に 深 く関 与 す る もの と注 目さ れ て い た。 実 際,メ ニエ ール 病 を は じめ とす る 内 リン パ水 腫 関 連 疾 患 で 血 漿VP値 が 有 意 に 高 値 を 示 す。 このVPの 高 値 は め まい発 作 期 で よ り著 明 に な る。 また,メ ニエ ール 病 発 作 は しば しば ス ト レス で誘 発 され る こ とが 多 い が,ス トレス が あ る と訴 え る メ ニ エ ー ル 病 患 者 で血 漿VPが よ り高 い傾 向 に あ った。 さ らに,こ の血 漿VPの 高値 は遅 発 性 内 リンパ水 腫 の準 備 段 階 に あ る と考 え ら れ る若 年 性 片 側 聾 に お いて も認 め られ た こ とは 注 目に 値 す る 。 実 験 的 に は,VPを 長 期 投 与 す る と用 量依 存症 に 水 腫 が 形 成 され る こ と(図8), 実 験 的 内 リ ンパ 水 腫 はVPに 拮 抗 剤 負 荷 で虚 脱 す る こ とな ど よ り,VPが 内 リンパ 水 腫 形 成 の 一 翼 を 担 って い る こ とは疑 う余 地 は な い 。VPが 内 耳 で作 用 す るに は,V2-レ セ プ タ ー と水 チ ャネ ル 蛋 白で あ るア ク アポ リン2が 内耳 に あ る こ とを 証 明 しな け れば な ら な い 。RT-PCR法 で は これ らのmRNAが 蝸 牛(球 形嚢 を 一 部 含 む)お よび 内 リ ンパ 嚢 に 発 現 して い る こ とは部 分 的 に報 告 さ れ て い る し,我 々 も 確 認 して い る 。 しか し,そ の 局 在 は,ま た,実 際 に蛋 白 が発 現 して い 図8バゾ プ レ ッシ ン長 期 投 与 に よる 内 リンパ 水 腫 バ ゾプ レ ッシ ンを 長 期 投 与 す る と用 量 依存 症 に 水 腫 が 形 成 され る。(文 献44よ り引 用)

Equilibrium Res Vol.60(3) る の か?そ の 蛋 白 量 は?な ど 未 解 明 の 部 分 も 多 い 。 内 耳 に は,VP以 外 に,ア ル ドス テ ロ ン, グ ル コ コ ル チ コ イ ド,ANPフ ァ ミ リ ー 受 容 体 も 存 在 し て い る 。 ま た,ア ク ア ポ リン2以 外 の 水 チ ャ ネ ル が 血 管 条 や 内 リ ン パ 嚢 に あ る こ と も 確 認 さ れ て い る 。 内 耳 の 水,電 解 質 代 謝 は こ れ ら の 制 御 系 が 複 雑 に 関 与 して い る こ と が 容 易 に 予 想 さ れ る 。 メ ニ エ ー ル 病 に お け る内 リンパ 水 腫 は,こ れ ら の 制 御 系 が 破 綻 した1つ の 表 現 で あ る と 思 わ れ る。 小 括 メ ニ エ ー ル 病 の 成 立 機 序 に 内 リ ン パ 嚢 の 機 能 不 全 が 潜 在 し て い る こ と は,多 くの 根 拠 も あ り,間 違 い の な い 事 実 で あ ろ う。 た だ,反 復 す る め ま い ・難 聴 は 内 リ ンパ 嚢 の 吸 収 障 害 に よ る貯 留 水 腫 の み で は 説 明 不 能 で あ る 。 前 項 で 推 論 した こ と か ら 考え る と,反 復 す る め ま い ・難 聴 は 水 腫 の 増 減 を 伴 う と考 え られ る 。 厚 生 省 特 定 疾 患 「前 庭 機 能 異 常 調 査 研 究 班 」 の 疫 学 調 査 で は,め ま い ・難 聴 発 作 は ス ト レ ス で誘 発 さ れ る こ と が 多 い と の 結 論 に 達 し た 。 こ の 事 を 踏 ま え る と,内 リ ン パ 水 腫 は ス ト レス で 増 大 す る こ と に な る。 そ こ で,ス ト レス が 関 与 し た 内 リ ン パ 水 腫 を 制 御 す る 系 を 考 慮 す る 必 要 が 生 じ る 。 本 稿 で 検 討 し たVPは 水 代 謝 を 制 御 す る ホ ル モ ン で あ る が,corticotropin release hormoneと 並 ん で ス ト レ ス 時 に 上 昇 す る い わ ゆ る ス ト レス ホ ル モ ン で も あ る 。VPはV2-レ セ プ タ ー を 介 し て ア ク ア ポ リン2を 誘 導 し,水 チ ャ ネ ル を 形 成 す る。 水 は この 水 チ ャ ネ ル を 通 し て 移 動 す る が,そ のdrive powerは 浸 透 圧 勾 配 で あ る 。 内 リ ン パ 腔 は 外 リ ン パ 腔に 比 し て 幾 分 高 浸 透 圧 に あ る の で,水 チ ャネ ル が 増 加 す る と外 リ ン パ 腔 よ り内 リ ンパ 腔 に 水 が 流 入 し,水 腫 が 増 大 す る こ とが 予 測 さ れ る 。 ス ト レス と 内 リ ン パ 水 腫 の 関 わ りを こ の よ う に 考え る と理 解 し や す い が,ま だ 多 く の 解 決 す べ き 問 題 が 散 在 し て い る の も 事 実 で あ る 。 総 括 と 結 語 メ ニ エ ー ル 病 の 病 態 生 理 を 解 明 す る た め に 多 く の 仮 説 が 立 て られ て き た 。 そ れ ら の 仮 説 は,大 き く分 け る と,圧 説 と 化 学 説 に 二 分 さ れ る 。 前 者 は,メ ニ エ ー ル 病 の 本 態 で あ る 内 リ ンパ 水 腫 の 組 織 像 か ら 連 想 され る 内 リ ン パ 圧 亢 進 を 基 礎 に 置 く 説 で あ る 。 後 者 は 膨 隆 し た 膜 迷 路 の 瘻 孔 所 見 よ り,内 耳 圧 の異 常 亢 進 の結 果 生 じた 膜 迷 路 の破 裂 に よ っ て起 こ る外 リンパ のK濃 度 の 上 昇 に め ま い ・難 聴 の原 因 を求 め る説 で あ る。 これ ら2つ の 説 は と もに 内 リンパ水 腫 に よる内 リ ンパ 圧 の上 昇 を基 盤 に持 つ が,膜 迷 路 の破 裂 を 中心 と して,前 者 の説 で は聴 力 の改 善 を,後 者 の 説 では 聴 力 の 悪 化 を意 味 し,真 っ 向か ら対 立 す る説 で もあ る。 以 前 著 者 は,め ま い の前 後 で難 聴 の 原 因 が 置 き換 わ る よ うに考 え て,こ の 矛 盾 を 克 服 した。 す な わ ち,め ま い発 作 の間 歇 期 に認 め る聴 力 変動 は圧 説 で,め ま い時 に生 じる高 度 な 難 聴 は 化 学説 に原 因 を求 め た。 しか し,1つ の 疾 患 に起 こ る症 状 を2 つ の相 異 な る現 象 で 説 明 す るの は,い か に も,場 当 た り主 義 の 誹 りは 免 れ な い 。 本 稿 で は,メ ニ エ ー ル病 の病 態 生 理 を で き るだ け単 純 な形 で説 明 す る方 法 を探 った 。 ラ イ ス ネ ル膜 は あ る程 度K+イ オ ン の透 過 性 が あ る とされ て い るが,今 回 とっ た立 場 は,内 リ ンパ 水 腫 で伸 展 した ライ ス ネ ル膜 は,そ の面 積 の 増 大 に 見 合 っ たK+イ オ ン の 透過 性 亢 進 が あ る と い う作 業 仮 説 であ る。 この 仮説 に立 脚 す る と, 膜 迷 路 の破 裂 の有 無 に か か わ らず,内 リンパ水 腫 の 程 度 と鼓 室 階 の 高K化 が 容 易 に 連 動 し,メ ニ エ ール 病 の 難 聴 とめ まい発 作 を一 元 的 に説 明す る こ とが 可 能 とな った 。 内 リンパ水 腫 が 増 大 す る と ぎ前 庭 階 の 高K化 が 起 こる こ とは 既 に実 験 的 に 立 証 され て い るが,鼓 室 階 の 外 リンパK濃 度 が どの よ うに変 化 す るか まだ知 られ て い な い。 今 後 検 討 す べ き重 要 な課 題 で あ る。 従 来 か ら,メ ニエ ール病 の発 症 に ス トレス が 関 与 して い る可 能 性 は 多 くの メ ニエ ール 病 研 究 者 が 予 想 して きた 。 しか し,そ の機 序 が 不 確 定 な ス ト レス とい う要 素 を メ ニエ ール病 の 成 因 を 議 論 す る 科 学 の場 に持 ち込 む こ とには 躊 躇 が あ った 。 今 回 は,あ え て ス トレ ス ホ ル モン の1つ で あ るVP の役 割 に つ い て議 論 した。 確 か に,メ ニエ ール病 患 者 の 血 漿VP値 は 高 値 を 示 す もの が 多 い 。 ま た,モ ル モ ッ トにVPを 投 与 す る と水 腫 が 形 成 され る。 さ らに,今 ま で腎 臓 と脳 の 脈絡 層 に しか 発 現 しな い と考え られ て いたV2-レ セ プタ ーや ア クア ポ リン2のmRNAが 内耳 で も発 現 す る こ と よ り,メ ニ エ ー ル 病 に お け るVPの 役 割 が か な り現 実 味 を帯 び て きた 。 まだ 多 くの 検証 す べ き 問 題 が 山積 み して い るが,今 後 メ ニエ ール病 を解 明

す る1つ の 突 破 口 に な る か も し れ な い 。

文 献

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(原 稿 到 着:平 成13年4月20日 別 刷 請 求 先:竹 田泰 三

〒783-8505高 知 県 南 国 市 岡豊 町 小 蓮 高 知 医 科 大 学 耳 鼻 咽 喉 科 学 教 室)