●症 例
要旨：症例は 56 歳男性．アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）の寛解中に肝機能障害が出現 したため，継続していたイトラコナゾールとクラリスロマイシンを中止したところ，胸部 X 線上，右上肺 野に結節影の出現を認めた．胸部 CT 上では，右 S3と舌区に辺縁不整な結節影を，また両肺に粘液栓子を 伴う気管支拡張像を認めた．結節からの経気管支肺生検では細気管支の内腔に壊死組織を含む炎症性肉芽腫 の形成を認め，気管支中心性肉芽腫症と診断した．ステロイドとミカファンギンナトリウムを投与し，画像 の著明な改善を認めた．抗真菌薬やマクロライドの投与中止が ABPA 悪化および気管支中心性肉芽腫症の 顕在化の誘因となりうる可能性が示唆された．
キーワード：アレルギー性気管支肺アスペルギルス症，気管支中心性肉芽腫症，抗真菌薬，マクロライド Allergic bronchopulmonary aspergillosis，Bronchocentric granulomatosis，
Antifungal agents，Macrolides
緒 言
気管支中心性肉芽腫症は 1973 年に Liebow が初めて 報告した病理組織学的な疾患概念で，壁の破壊を伴う気 管支や細気管支周囲の壊死性炎症性肉芽腫を特徴とし，
通常は動脈周囲に炎症が及ぶことはない１）．約半数が気 管支喘息に合併する２）他に，様々な基礎疾患に合併する３）４）
ことが知られている．今回我々は，アレルギー性気管支 肺アスペルギルス症（ABPA）の寛解中，抗真菌薬とマ クロライドの投与中止を契機に両肺の結節影で発症し，
ステロイドと抗真菌薬の併用により軽快した気管支中心 性肉芽腫症の 1 例を経験したので報告する．
症 例
症例：56 歳，男性．
主訴：精査目的．
既往歴：36 歳時より気管支喘息．
家族歴：特記事項なし．
職業歴：粉塵曝露歴なし．
喫煙歴：17 歳〜34 歳まで 1 日 20 本．
現病歴：平成 15 年 6 月に喀痰量の増加を主訴に当院
を受診．胸部 CT で左肺底部に囊胞様に拡張した気管支 と周囲の濃度上昇を認め，血清 IgE 高値，アスペルギ ルス特異 IgE 高値，アスペルギルス沈降抗体陽性から ABPA と診断した．イトラコナゾール（ITCZ），クラ リスロマイシン（CAM）の内服およびプロピオン酸ベ クロメタゾン吸入で加療し，寛解状態が得られていたが，
薬剤性と思われる肝障害が出現したため平成 17 年 12 月 より ITCZ，CAM を一時中止としていたところ，平成 18 年 1 月頃より末梢血好酸球数や血清 IgE 値が上昇傾 向を示すようになり，胸部 X 線で右肺に結節影が出現 した．喘息発作については ABPA の診断後は認めてお らず，今回も喘鳴を含め自覚症状の悪化は特に認められ なかったが，結節影の精査目的で入院となった．
入院時現症：身長 172cm，体重 58kg，体温 36.2℃，
血 圧 132
!
60mmHg，脈 拍 86!
分，整．貧 血，黄 疸 な く 表在リンパ節は触知しなかった．胸部聴診では心音清，肺野にラ音を聴取しなかった．腹部，四肢に異常は認め られなかった．
入院時検査所見（Table 1）：白血球数は正常であっ たが好酸球分画は 16.5％ と増加していた．血清 IgE 値 は 2,684.4IU!ml と高値を示し，アスペルギルス特異 IgE も 35.50IU!ml と同様に高値であった．アスペルギルス 沈降抗体も陽性であったが，アスペルギルス抗原は 0.6 で当時の基準では陰性であった．P-ANCA，C-ANCA はともに陰性であった．
アレルギー性気管支肺アスペルギルス症経過中に 気管支中心性肉芽腫症が顕在化した 1 例
相原 顕作 石床 学 糸谷 涼 鈴木 進子
松本 正孝 竹村 昌也 鍵岡 均 福井 基成
〒530―8480 大阪市北区扇町 2 丁目 4 番 20 号 田附興風会医学研究所北野病院呼吸器センター
（受付日平成 19 年 7 月 6 日）
日呼吸会誌 46（6），2008．
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Fig. 1 A)Chestradiography on admission showsirregularinfiltratesradiating from the hilum and nodu laropacity in the rightupperlung field.B)Chestradiography showsmarked resolution ofirregularinfil trates and nodular opacities after 2 weeks of administration of methylprednisolone and micafungin sodium.
Table 1 Laboratory findingson admission Serology
Hematology
mg/dl
＜ 0.1 CRP
/μl
%
%
%
%
% g/dl /μl 7,300
51.4 22.1 9.6 16.5 0.4 13.6 191,000 WBC
Neu Lym Mono Eo Baso Hb PLT
IU/ml 2,684.4 IgE
IU/ml 35.5 Aspergillus specificIgE
pg/ml 7.9 β-D-glucan
0.6 Aspergillus antigen
positive Aspergillus
antibody
negative P-ANCA
negative C-ANCA
Biochemistry
mEq/L 141 Na
mEq/L 4 K
mEq/L 102 Cl
mg/dl 9.6 Ca
mg/dl 13 BUN
mg/dl 0.9 CRE
IU/L 25 AST
IU/L 29 ALT
IU/L 143 ALP
IU/L 414 LDH
mg/dl 6.7 TP
mg/dl 1.1 T-Bil
入院時胸部 X 線（Fig. 1A）：両側の肺門から中肺野 にかけて淡い不整形陰影を認めた．右上肺野には不整形 の結節影も認められた．
入院時胸部 CT（Fig. 2A）：両側に拡張した気管支を 認め，内部に粘液貯留を伴っていた．右 S3と舌区には 不整形で境界明瞭な結節影がそれぞれ認められた．
気管支鏡検査：気管支内腔には異常を認めなかった．
右 B5で気管支肺胞洗浄（BAL），右 B3b より経気管支肺
生検（TBLB）を行った．BAL では回収率 41％，総細 胞数 8.0×104
!
mL，細胞分画は組織球 52.0％，リンパ球 6.5％，好中球 1.6％，好酸球 39.9％ で好酸球分画が著明 に上昇していた．培養検査では常在菌のみで抗酸菌，真 菌ともに陰性であった．TBLB の組織像（Fig. 3）では 変性した細気管支の内腔に壊死組織を含む炎症性肉芽腫 の形成を認め，周囲には好酸球をはじめとする炎症細胞 の浸潤を伴っていた．弱拡像では周辺の血管壁に炎症像 はみられなかった．以上の所見から気管支中心性肉芽腫 症と診断した．PAS 染色や Grocott 染色も試みたが，真菌の菌体を確認することはできなかった．
入院後経過（Fig. 4）：気管支鏡検査による確定診断 後，メチルプレドニゾロン 40mg の投与を開始した．ま た抗真菌薬としてミカファンギンナトリウム（MCFG）
150mg を同時期より併用した．反応は非常に良好で，
治療を開始して約 2 週間後には胸部 X 線で認識可能な 陰影はほぼ消失（Fig. 1B）し，胸部 CT でも小結節影 をわずかに残すのみにまで改善した（Fig. 2B）．また，
それに伴い末梢血好酸球数や血清 IgE 値も著明に低下 を認めた．第 33 病日より MCFG を ITCZ 経口へと切り 替えるとともに CAM を再開し，ステロイドの減量も開 始した．しかし再び肝障害が出現し，CAM をエリスロ マイシン（EM）に変更しても軽快しなかったため，ITCZ は第 75 病日より中止せざるを得なかった．ボリコナゾー ル（VCZ）の経口投与も試みたが，投与直後に因果関 係を否定できない重度の筋無力症が出現したためこちら も投与を継続できなかった．EM とステロイドで治療を 継続し，再燃なく経過良好であったため退院とした．以
Fig. 3 A)Specimen obtained by transbronchiallung biopsy from rightB3b showscomplete replacement ofbronchiolesby necrotizing granulomatousinflammation.B)High magnification offigure 3A showscen tralnecroticchange and many eosinophilsin the surrounding infiltrate.C)The bronchialwallistotally de stroyed by granulomatousinflammation,butthe findingsofnecrotizing vasculitisare notseen in the adjacentarterialwall(arrows).(A:Hematoxylin and eosin stain,×100,B:Hematoxylin and eosin stain,
×400,C:Elastica van Gieson stain,×100)
Fig. 2 A)ChestCT scanson admission show nodularopacitiesin the rightS3and lingula bronchus,bron- chiectasiswith mucoid impaction,and ground-grassopacities.B)ChestCT scansshow only smallnodular and ground-grassopacitiesremaining in both lung fieldsaftertherapy with methylprednisolone and mica- fungin sodium.
日呼吸会誌 46（6），2008．
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Fig. 4 Clinicalcourse (Definition ofabbreviations:ITCZ,itraconazole;CAM,clarithromycin;MCFG,mica fungin;EM,erythromycin;mPSL,methylprednisolone)
後ステロイドは漸減中止し，現在は EM のみで経過観 察中であるが再発は認められていない．
考 察
今回我々は ABPA の寛解中，抗真菌薬とマクロライ ドの投与中止を契機に結節影が出現し，気管支鏡検査で 気管支中心性肉芽腫症と診断した 1 例を経験した．
ABPA の診断には臨床所見，画像所見，血清学的所 見を合わせた Rosenberg らの診断基準５）が用いられてき たが，疾患概念の普及と検査技術の発展に伴い，近年は これらをすべて満たさなくてもアスペルギルスに対する 沈降抗体や IgG，IgE が陽性であるものを seropositive- ABPA として捉えられるようになってきた６）．これらは ABPA の中でも早期例や軽症例を反映していると考え られている．本症例でも平成 15 年の発症時の胸部 CT 所見は ABPA に特徴的とされる典型的な上葉優位の中 心性気管支拡張像とはいえなかったが，血清学的所見も 踏まえて早期の ABPA と診断した．
ABPA は近年感染症としての側面が強調されるよう になり，抗原の除去という目的から ITCZ がステロイド との併用，あるいは単独でも疾患コントロールに有効で あるとの報告がいくつかなされている７）８）．また，マクロ ライド系抗生物質は気道過敏性の低下や粘液分泌の抑制 といった抗炎症作用から気管支拡張症や気管支喘息のコ ントロールに有用である可能性が報告されている９）１０）． ABPA における効果をみた比較試験はないが，本邦で
も EM 単独で良好にコントロールされた ABPA の症 例１１）が報告されており，マクロライドによる気道分泌物 の減少が粘液栓の減少，除去を介して病態の改善につな がる可能性はあると思われる．本症例においてもステロ イドの全身投与は行わず，吸入ステロイドと ITCZ およ び CAM の投与で ABPA はコントロール可能であった．
今回，この ITCZ と CAM の投与中止を契機として両 肺に結節影が出現した．ABPA の画像所見は中枢性気 管支拡張，粘液栓陥頓，小葉中心性粒状影が基本で１２）， 併発する好酸球性肺炎を反映した浸潤影が末梢で腫瘤様 にみえることもある１３）が，本症例の如く境界明瞭な結節 影を呈するという報告はない．入院時の胸部 CT では粘 液栓の陥頓を伴う気管支拡張像もみられ，ABPA の悪 化として矛盾しない画像所見であったが，結節影につい てはそれ以外の要素を考え精査を行ったところ，気管支 中心性肉芽腫症と診断された．気管支中心性肉芽腫症は CT 上，単発あるいは多発する結節影または浸潤影を呈 し１）２）１４），浸潤影は随伴する気管支閉塞を反映していると 考えられている．結節影を呈する場合が多く，本症例も 矛盾しない画像所見といえる．
気管支中心性肉芽腫症は病理組織学的な疾患概念で，
壁の破壊を伴う気管支や細気管支周囲の壊死性炎症性肉 芽腫を特徴とする．画像所見から肺癌などとの鑑別が問 題になることも多く，通常，外科的肺生検によって診断 されることが多いが，本症例のように TBLB で診断さ れる例も散見される２）１４）１５）．約半数が気管支喘息に合併し，
比較的若年者で発熱，咳嗽，呼吸困難といった症状を有 する者が多いといわれている２）一方で，残りの約半分は 様々な基礎疾患に合併し３）４），比較的高齢者が多く臨床症 状も軽微で末梢血好酸球の増加もみられない傾向があ る２）．
気管支喘息合併例では病理組織標本から真菌の菌体が 認められることが多いが２）１６）１７），非喘息症例でも病理組織 より真菌の菌体が認められる例が存在する１８）〜２０）．これら の症例では気道内に定着した真菌に対する宿主の免疫応 答の結果，肉芽腫が形成されると考えられ，ABPA と 非常に類似した病態と考えられる．しかし一方でマイコ プラズマ肺炎３）などの他の気道感染症や，尿崩症４）に合併 する例なども報告されており，真菌以外の吸入抗原や気 道の障害によっても発症しうる点，病因不明のものも存 在する点が非特異的で ABPA と異なる．
Katzenstein らは気管支中心性肉芽腫症と ABPA，好 酸球性肺炎，粘液栓子はそれぞれ同一の抗原に対する異 なる部位，形態の免疫応答を反映した疾患概念であり，
孤発例，重複例ともに存在すると述べている２）．このよ うに考えると，同一症例においても個々の病勢に応じて 孤発例が重複例に転じたり，またその逆のことが生じる 可能性もあるとしても不思議ではない．本症例はこれま で肺に結節影を認めたことはなく，抗真菌薬やマクロラ イドの中止を契機に ABPA の悪化に加えて気管支中心 性肉芽腫症の顕在化が生じたと考えられる．ABPA に ついては 2 カ月の ITCZ 中止後に再燃した例が報告され ているが８），これらの薬剤中止を契機に気管支中心性肉 芽腫症が発症あるいは顕在化したという報告はない．
気管支中心性肉芽腫症は外科的アプローチを必要とす ることが多く，完全切除例では術後無治療で経過観察さ れることも少なくない．一方，完全切除例以外では非喘 息症例で自然軽快する例も報告されているものの，多く はステロイドが治療に用いられる２）１６）．疾患の頻度が少 ないために確立された投与量というものは存在しない が，プレドニゾロン換算で約 1mg!kg 程度のステロイ ドが奏効したという症例報告４）１８）に倣い，本症例でもそ れに準じた量のステロイドを用いた．
ただ，気管支中心性肉芽腫症の治療においてもステロ イド単独では無効であった例１９）や治療目的でのステロイ ドや免疫抑制剤投与により侵襲性アスペルギルス症を発 症した例２０）が報告されている．本症例では抗真菌薬とマ クロライドの中止が顕在化の誘因となった可能性が高い と思われたことと，侵襲性アスペルギルス症の発症予防 および抗原除去の目的から，MCFG を治療開始時より 併用し，良好な反応を得ることができた．ただ，副作用 のため経口抗真菌薬の投与を継続できず，EM のみ投与 を継続している．EM 単独では今後寛解状態を維持でき
なくなってくる可能性も懸念されるため，慎重な経過観 察が必要と考えられる．
以上，ABPA の経過中に気管支中心性肉芽腫症が顕 在化した 1 例を経験した．ABPA の経過中に結節影を 認めた場合には気管支中心性肉芽腫症の顕在化も考慮す べき病態と考えられる．またステロイド以外にも抗真菌 薬やマクロライドの中止が両者の再燃，増悪の誘因にな りうると考えられ，病態を考える上で示唆に富む症例と 考え報告した．
謝辞：稿を終えるにあたり，本症例の病理組織診断に際し 御指導賜りました田附興風会医学研究所北野病院前病理部部 長鷹巣晃昌先生に深謝致します．
文 献
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Abstract
A case of bronchocentric granulomatosis that became recognized in the course of allergic bronchopulmonary aspergillosis
Kensaku Aihara, Manabu Ishitoko, Ryo Itotani, Shinko Suzuki, Masataka Matsumoto, Masaya Takemura, Hitoshi Kagioka and Motonari Fukui
Division of Respiratory Medicine, Respiratory Disease Center, Kitano Hospital, Tazuke Kofukai Medical Research Institute
A 56-year-old man with allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) was admitted due to the appearance of nodular opacities in the right upper lung field on chest radiography, after discontinuing itraconazole and clarithromycin on the suspicion of possible hepatic adverse effects. Chest CT scans on admission revealed nodular opacities in the right S3and lingula bronchus, and bilateral bronchiectasis with mucoid impactions. A specimen ob- tained by transbronchial lung biopsy showed complete replacement of bronchioles by necrotizing granulomatous inflammation, containing the diagnosis of bronchocentric granulomatosis. Treatment with corticosteroids and mi- cafungin sodium resulted in marked resolution of nodular opacities and mucoid impacts. This case suggests that abrupt cessation of antifungal agents and macrolides may provoke acute exacerbation of ABPA and development of bronchocentric granulomatosis.
