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厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業
（難治性疾患政策研究事業））分担研究報告書
ベーチェット病の分類（自然免疫）の研究およびベーチェット病の疫学的研究
（HPの患者相談の解析を含む）
研究分担者 〇石ヶ坪良明 横浜市立大学
研究協力者 寒川 整 横浜市立大学 血液免疫制御内科学 上田 敦久 横浜市立大学 血液免疫制御内科学 桐野 洋平 横浜市立大学 血液免疫制御内科学 吉見 隆介 横浜市立大学 血液免疫制御内科学 浜 真麻 横浜市立大学 血液免疫制御内科学 峯岸 薫 横浜市立大学 血液免疫制御内科学 岳野 光洋 日本医科大学 アレルギー膠原病内科 桑名 正隆 日本医科大学 アレルギー膠原病内科 蕪城 俊克 東京大学 眼科
廣畑 俊成 北里大学 膠原病・感染症内科学 菊池 弘敏 帝京大学微生物学
迫野 卓士 横浜市立大学 視覚器病態学 山根 敬浩 横浜市立大学 視覚器病態学 渋谷 悦子 横浜市立大学 視覚器病態学 安倍 清美 横浜市立大学 視覚器病態学 水木 信久 横浜市立大学 視覚器病態学 井上 詠 慶應義塾大学 予防医学センター 黒沢美智子 順天堂大学 衛生学
斎藤 和義 産業医科大学 第 1 内科学 長堀 正和 東京医科歯科大学 消化器内科
研究要旨
ベーチェット病のガイドライン作成の参照として、①ベーチェット病と自然免疫との病因 論的関連を認識すること、および②ベーチェット病（特に特殊型）の疫学的側面を国内外の 報告から比較すること、③ベーチェット病班の HP 上の患者相談の内容を解析することを目的 として、具体的に、1 年目には、①自然免疫の代表疾患である家族性地中海熱との発症機序 を比較し、2 年目、3 年目には、②前研究班の作成したベーチェット病の特殊病型の臨床評価 および③ベーチェット病班の HP における患者相談の内容について解析した。その結果、①家 族性地中海熱の遺伝子MEFVの産物であるpyrinの結合タンパクとしてβ2 microglobulin を同定した。②前ベーチェット病研究班の作成した、ベーチェット病特殊型のガイドラインの評価改 訂の基礎的データとして、全国 1122 施設を対象として、往復はがきにて、特殊型（腸管、血管、神
29
経）ベーチェット病の診療（診断・治療など）において、特殊型ガイドライン（ステートメント）の参照程 度、有用性の評価、必要な改訂項目の有無について調査した。さらに、最近の当科の特殊型ベーチ ェット病症例について、後方視的にガイドライン（ステートメント）を検証した。ガイドラインの認知度、
参照度は、それぞれ、大学 82.8 ％、66.0 ％、一般 37.9 ％、25.0 ％であった。大学の専門科別 の認知・参照度は高く（血管系）、特に、専門領域に関しては、認知・参照度が高かった。一般施設 では、大学と比較して全般の認知・参照度が低いが専門科ごとの周知度・参照度は高かった。
③月平均、3.1 回の相談があり（2007/11/28〜2016/5/27 に 260 件）、性別は、女:110(42％)、
男:52(20％)、 不明:98(38％)、年齢は(113 例記載)、9〜78 才(平均 35.9 才)、依頼者は、本人 189 人(73%)および家族 51 人(20%)が多く、そのほか、医師、公人などからの依頼があった。北は北海道 から南は沖縄まで地域差は特になかったが、外国居住者からの相談もあった。相談内容について は、治療 108（35％）、診断 109（35％）が主であった。そのうち、38 例（腸管 BD 18 例、神経 BD 17 例、血管 BD 1 例、神経・血管 2 例）は特殊型についての相談であった。
A. 研究目的
ベーチェット病のガイドライン作成の参照と して、①ベーチェット病と自然免疫との病因 論的関連を認識すること、および②ベーチェ ット病（特に特殊型）の疫学的側面を国内外 の報告から比較すること、③ベーチェット病 班の HP 上の患者相談の内容を解析することを 目的とした。
B. 研究方法
①自然免疫の代表疾患である家族性地中海熱 との発症機序を比較、②前研究班の作成したベ ーチェット病の特殊病型の臨床評価および③ ベーチェット病班のHPにおける患者相談の内 容について解析した。
（倫理面への配慮）主として匿名アンケート結 果の解析であるが、横浜市大倫理員会の承認を 受けた。
C. 研究結果
① 家族性地中海熱の遺伝子MEFVの産物で あ るpyrinの 結 合 タ ン パ ク と し てβ2 microglobulinを同定した。
② 前ベーチェット病研究班の作成した、ベー
チェット病特殊型のガイドラインの評価 改訂の基礎的データとして、全国1122施 設を対象として、往復はがきにて、特殊型
（腸管、血管、神経）ベーチェット病の診 療（診断・治療など）において、特殊型ガ イドライン（ステートメント）の参照程度、
有用性の評価、必要な改訂項目の有無につ いて調査した。さらに、最近の当科の特殊 型ベーチェット病症例について、後方視的 にガイドライン（ステートメント）を検証 した。ガイドラインの認知度、参照度は、
それぞれ、大学 82.8 ％、66.0 ％、一般 37.9 ％、25.0 ％であった。大学の専門科 別の認知・参照度は高く（血管系）、特に、
専門領域に関しては、認知・参照度が高か った。一般施設では、大学と比較して全般 の認知・参照度が低いが専門科ごとの周知 度・参照度は高かった。
③ 月平均、3.1 回の相談があり（2007/11/28
〜2016/5/27 に260 件 ）、 性 別 は 、 女:110(42％)、 男:52(20％)、 不 明:98(38％)、年齢は(113例記載)、9〜78 才(平均 35.9 才)、依頼者は、本人189 人 (73%)および家族 51 人(20%)が多く、そ のほか、医師、公人などからの依頼があっ
30 た。北は北海道から南は沖縄まで地域差は 特になかったが、外国居住者からの相談も あった。相談内容については、治療108
（35％）、診断109（35％）が主であった。
そのうち、38 例（腸管BD 18 例、神経BD 17 例、血管BD 1 例、神経・血管 2 例）
は特殊型についての相談であった。
D. 考察
① β2 microglobulin が細胞内リガンドとし てpyrinに作用し、interleukin-1β分泌に よる炎症を引き起こしているという仮説
をもとにpyrinの機能解析を続けている。
② 特殊型 BD ガイドラインの認知度・参照 度についてのアンケート調査結果の報告、
および自験例の後方視的検証により、今後、
検証すべきいくつかの問題点を挙げた。
③ HPを通じての相談は、ベーチェット班特 有のもので、個々の患者に対するサービス のみならず、希少症例であるがゆえに、患 者の相談内容を解析することにより、実地 臨床診療の一助となる可能性がある。しか し、今回の相談内容には、患者自身の症状、
治療などの記載が曖昧な部分が多く、今後、
相談を受ける際のアンケートの記載方法 についての見直しが必要であることが分 かった。相談内容は多様だが、特に、特殊 型の相談が多く、特殊型の診療ガイドライ ンの早期の作成が望まれるとともに、新し いアンケートの記載が増加すれば、さらに、
解析結果の有用性が向上すると考えられ る。
E. 結論
① 今後もpyrinの機能解析の継続が必要であ
る。
② 現在、ベーチェット病班で、特殊型ガイド ラインの検証およびCQの作成が行われて
おり、今後、逐次、特殊型 BD ガイドライ ンの検証が必要である。
③ HP の患者相談からの情報は患者視点での 新たな知見が得られる可能性もあり、アン ケート内容を再考して今後も継続する必 要がある。
F. 健康危険情報 特記事項なし。
G. 研究発表 1）国内
口頭発表 0 件 原著論文による発表 0 件 それ以外（レビュー等）の発表 11 件
著書・総説
1. 石ヶ坪良明．ベーチェット病（内科）. 今 日の治療指針2015年版．2015；821-823 2. 石ヶ坪良明．リウマチ性疾患の難治性病
態の治療(第7回) ベーチェット病の難治 性病態. 分子リウマチ治療．2016；9巻4 号：201−205
3. 田村 真麻, 石ヶ坪 良明．【関節リウマチ 治療における生物学的製剤を使いこなす ためには】 生物学的製剤の作用機序、投 与法などの違いと使い分け．リウマチ 科．2016；56巻1号：1−8
4. 石ヶ坪良明．【病気とくすり2016 基礎 と実践Expert's Guide】 免疫・炎症・ア レルギーおよび骨・関節の病気とくすり 免疫・炎症・アレルギー疾患．ベーチェ ット病．薬局．2016；67巻4号：697−
701
5. 石ヶ坪良明．【免疫疾患Update】 炎症性 腸疾患 ベーチェット病の治療 腸管型 を中心に．クリニシアン．2016；63巻2 号：162−168
6. 石ヶ坪良明．病態・治療 Q&A 特殊型
31 ベーチェット病 血管型ベーチェット病 について教えてください（Q&A）．医学の あゆみ．2015；99号：15-16
7. 石ヶ坪良明．【リウマチ性疾患の診療ガイ ドライン・推奨・治療指針】 ベーチェッ ト病．リウマチ科．2015；54巻3号：
296-303
8. 石ヶ坪良明．【新たな難病対策に向けて-診 断基準、重症度分類】 ベーチェット病．
リウマチ科．2015；54巻1号：67-72 9. 石ヶ坪良明．【内科疾患の診断基準・病型
分類・重症度】(第6章)膠原病・免疫・ア レルギー Behcet病．内科．2015；115 巻6号：1174-1176
10. 石ヶ坪良明．【ベーチェット病の最近の知
見】 ベーチェット病の診断．リウマチ 科．2015；53巻6号：548-553
11. 石ヶ坪良明．【BIOLOGICSによる自己免 疫疾患治療の新時代】 ベーチェット 病 ．Mebio．2015；32巻5号：52-58
学会発表
2）海外
口頭発表 3件 原著論文による発表 4件 それ以外（レビュー等）の発表 1件
論文発表
1. Arimoto J, Endo H, Kato T, Umezawa S, Fuyuki A, Uchiyama S, Higurashi T, Ohkubo H, Nonaka T, Takeno M, Ishigatsubo Y, Sakai E, Matsuhashi N, Nakajima A. Clinical value of capsule endoscopy for detecting small bowel lesions in patients with intestinal Behçet's disease. Dig Endosc. 2016; 28(2):
179-185.
2. Hibi T, Hirohata S, Kikuchi H, Tateishi U, Sato N, Ozaki K, Kondo K, Ishigatsubo Y.
Infliximab therapy for intestinal,
neurological, and vascular involvement in
Behcet disease: Efficacy, safety, and pharmacokinetics in a multicenter,
prospective, open-label, single-arm phase 3 study. Medicine (Baltimore). 2016; 95(24):
e3863
3. Kirino Y, Ideguchi H, Takeno M, Suda A, Higashitani K, Kunishita Y, Takase-
Minegishi K, Tamura M, Watanabe T, Asami Y, Uehara T, Yoshimi R, Yamazaki T, Sekiguchi A, Ihata A, Ohno S, Ueda A, Igarashi T, Nagaoka S, Ishigatsubo Y,
Nakajima H. Continuous evolution of clinical phenotype in 578 Japanese patients with Behcet's disease: a retrospective
observational study. Arthritis Res Ther. 2016;
18(1): 217.
4. Takeuchi M, Mizuki N, Meguro A, Ombrello MJ, Kirino Y, Satorius C, Le J, Blake M, Erer B, Kawagoe T, Ustek D, Tugal-Tutkun I, Seyahi E, Ozyazgan Y, Sousa I, Davatchi F, Francisco V, Shahram F, Abdollahi BS, Nadji A, Shafiee NM, Ghaderibarmi F, Ohno S, Ueda A, Ishigatsubo Y, Gadina M, Oliveira SA, Gul A, Kastner DL, Remmers EF. Dense genotyping of immune-related loci implicates host responses to microbial exposure in Behcet's disease susceptibility. Nat Genet.
2017; 48(3): 438-443
著書・総説
1. Yoshiaki Ishigatsubo. Behcet’s disease from Genetics to Therapies. 2015
学会発表
1. Yoshiaki Ishigatsubo, Shunsei Hirohata, Hirotoshi Kikuchi, Ukihide Tateishi, Noriko Sato, Kunihiko Ozaki, Kazuoki Kondo, Toshifumi Hibi. Infliximab Therapy for Neurological, Vascular, and intestinal
32 involvement in Behçet’s disease: efficacy, safety, and pharmacokinetics in a multicenter, prospective, open-label, single-arm phase 3 study. 17th International Conference on Behcet’s Disease: Matera, Italy. 2016/9/17 2. Shunsei Hirohata, Hirotoshi Kikuchi, Tetsuji
Sawada, Masataka Kuwana, Yohei Kirino, Mitsuhiro Takeno, Yoshiaki Ishigatsubo. Effect of Infliximab in Chronic Progressive Behcet’s Disease: Influences of Time of Introduction on the Outcome of the Patients. 17th International Conference on Behcet’s Disease: Matera, Italy.
2016/9/17
3. Masaki Takeuchi, Nobuhisa Mizuki, Akira Meguro, Michael Ombrello, Yohei Kirino, Colleen Satorius, Julie Le, Burak Erer, Tatsukata Kawagoe, Duran Ustek, Ilknur Tugal-Tutkun, Emire Seyahi, Yilmaz Ozyazgan, Inês Sousa, Fereydoun Davatchi, Vânia Francisco, Farhad Shahram, Bahar Abdollahi, Abdolhadi Nadji, Niloofar Shafiee, Fahmida Ghaderibarmi, Shigeaki Ohno, Atsuhisa Ueda, Yoshiaki Ishigatsubo, Sofia Oliveira, Ahmet Gül, Daniel Kastner, Elaine Remmers. Dense genotyping of immune-related loci implicates host responses to microbial exposure in Behçet’s disease suscepyibility. 17th International Conference on Behcet’s Disease:
Matera, Italy. 2016/9/15
H．知的財産権の出願、登録状況 1. 特許取得
なし
2. 実用新案登録 なし
3. その他 なし
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厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業
（難治性疾患政策研究事業））分担研究報告書
ベーチェット病に関する調査研究
研究分担者 廣畑俊成 北里大学医学部膠原病感染内科学
研究要旨
神経ベーチェット病は急性型と慢性進行型の２つに分類される。急性型は急性ないし亜急 性に発症した髄膜脳炎の形をとり、髄液の細胞数が著明に上昇し、時にMRIのフレア画像 で高信号域を認める。一方、慢性進行型では、認知症様の精神神経症状や失調性歩行が徐々 に進行し、患者はついには廃人同様になってしまう。今回我々は、これまでに作成された神 経ベーチェット病の診断のガイドライン(2013 年 12 月)の改定を行うために、まずクリニカ ルクエスチョンの作成作業を行い、そのブラシュアップを経て最終案を確定した。それに引 き続いて、それぞれのクリニカルクエスチョンについて推奨文を作成し、種々の分野の専門 家による評価を行い、改訂を加えたうえで最終案を確定した。
A. 研究目的
神経ベーチェット病は急性型と慢性進行型の ２つに分類される。急性型は急性ないし亜急性 に発症した髄膜脳炎の形をとり、髄液の細胞数 が著明に上昇し、時にMRIのフレア画像で高 信号域を認める。一方、慢性進行型では、認知 症様の精神神経症状や失調性歩行が徐々に進 行し、患者はついには廃人同様になってしまう。
我々は、1988 年から 2008 年までに神経症状を きたしたベーチェット病患者についての多施 設後向きコホート調査を行ない、これまでに急 性型神経ベーチェット病および慢性進行型神 経ベーチェット病の診断基準案を作成した。さ らに、急性型神経ベーチェット病の中でシクロ スポリンにより誘導される一群では未使用群 よりも再発率は低いことが示した。さらに、急 性型神経ベーチェット病のシクロスポリン非 使用群においては、コルヒチンがその後の再発 予防を有意に抑制することを明らかにした。ま た、慢性進行型神経ベーチェット病の診断基準
をみたす患者においては、MTX がその予後の改 善において優れた効果を発揮することを確認 した。特に MTX を投与されていない症例のうち 半数が死亡していたのに対して、MTX を投与さ れていた症例には死亡例は１例もなかった。従 って、慢性進行型神経ベーチェット病において は診断されたら可及的早期に MTX を開始すべ きであることが示された。
今期の研究においては、これまでに作成され た神経ベーチェット病の診断のガイドライン の改定を行うために、まずクリニカルクエスチ ョンの作成作業を行った。さらに、このクリニ カルクエスチョンに対する推奨文の作成と評 価作業を行った。
B. 研究方法
帝京大学医学部内科の菊地弘敏准教授と共 同でクリニカルクエスチョン(CQ)の列挙を行 った上で整理し、班会議でのグループデイスカ ッションの上でブラッシュアップを行い、最終 案を決定した。次に、このクリニカルクエスチ ョン(CQ)のそれぞれについて推奨文を作成し
34 た。さらにリウマチ専門医７名と神経内科専門 医３名よりなる評価委員会を結成し、それぞれ の推奨文の評価と同緯度の設定を繰り返し、最 終案を決定した。
（倫理面への配慮）
今回の研究に関してはこれまでに出版された 文献的な検討が中心であるため倫理上の問題 が生じることはない。
C. 研究結果
まず可能な限りのクリニカルクエスチョンの リストを作成した。このリストを 2015 年度第 ２回班会議において内科系の研究分担者に提 示して、ブラッシュアップを行い、急性型神 経ベーチェット病と慢性進行型神経ベーチェ ット病についてのクリニカルクエスチョンの 最終案を決定した。
次に、それぞれのクリニカルクエスチョン について推奨文を作成した。この推奨文それ ぞれについて各委員からの同意度の投票とコ メントの取得を行い、推奨文を改訂した。こ の操作を３回繰り返し、最終案を決定した。
この過程において、同緯度の低いクリニカル クエスチョンと推奨文は削除した。その結 果、神経ベーチェット病一般について１つ、
急性型神経ベーチェット病について７つ、慢 性進行型神経ベーチェット病について５つの クリニカルクエスチョン（表２）とそれに対 する推奨文が決定した。それぞれの推奨文に ついてエビデンスレベル、推奨の強さを決定 するとともに、評価委員会の委員の投票によ る同意度を５点満点で示した。上記の１３の クリニカルクエスチョンの同意度は 4.2‑4.9 であり、非常に高かった。
D. 考察
今回我々は急性型神経ベーチェット病と慢性 進行型神経ベーチェット病のガイドラインの
改定のためのクリニカルクエスチョンを策定 した。さらに、それぞれのクリニカルクエスチ ョンに対して推奨文を作成し、それぞれの推奨 文についてエビデンスレベル、推奨の強さ、評 価委員会の委員の投票による同意度（５点満点）
を決定した。
ただし、神経ベーチェット病についての文献は 少ないこと、さらに慢性進行型神経ベーチェッ ト病については海外の研究が極めて遅れてい ることから、海外の文献は期待することができ にくい状況である。実際、今回のガイドライン 作成にあたって使用された文献はほとんどが 日本発の文献であったが、掲載された雑誌は神 経学や臨床免疫学の国際誌も含まれており、国 際的にもある程度の審査を受けたものである。
しかしながら、今後、日時を経て海外も含めた 多施設でも検証されてゆくことが望まれる。
E. 結論
神経ベーチェット病のガイドライン改定作 業のためにクリニカルクエスチョン案を作成 した。さらにこれらのクリニカルクエスチョン (CQ)に対して推奨文を作成し、エビデンスレベ ル、推奨の強さ、専門委員の同意度を決定した。
F. 健康危険情報 特記事項なし。
G. 研究発表 1）国内
口頭（ポスター）発表 3(1)件 原著論文による発表 0 件 それ以外（レビュー等）の発表 6 件 論文発表
1. 廣畑俊成：ベーチェット病に対する生物 学的製剤。化学療法の領域 30: 2059‑
2066, 2014
2. 廣畑俊成：免疫性神経疾患—基礎・臨床研
35 究の最新知見— 膠原病および類縁疾患に 伴う神経・筋障害 神経 Behcet 病. 日本 臨床 73(suppl.7): 673‑679, 2015.
3. 廣畑俊成: II 疾患編 ２.神経筋疾患 神 経 Behcet 病.「今日の診断指針 第 7 版」, 金澤一郎、永井良三 総編集、医学 書院、東京、p.683‑685, 2015.
4. 廣畑俊成: よくわかる中枢神経系血管炎
―様々な血管を侵す血管炎 神経 Behcet 病 CLINICAL NEUROSCIENCE, 34: 559‑
562, 2016.
5. 廣畑俊成：自己免疫疾患—Preclinical State から発症・早期診断まで ベーチェ ット病. 医学のあゆみ 258: 957‑962, 2016
6. 廣畑俊成: 5. 神経 Behcet 病、6. 神経サ ルコイドーシスと硬膜炎、7．側頭動脈炎 とリウマチ性多発筋痛症. 8. 膠原病の 中枢神経症状「改訂第 4 版 EBM に基づく 脳神経疾患の基本治療方針」,田村晃、松 谷雅生、清水輝夫, 辻貞俊、塩川芳昭、
成田善孝 編修、Medical View 社、東京、
p.494‑508, 2016
学会発表
1. 廣畑俊成、菊地弘敏：シンポジウム１膠原 病の新規治療 S1‑4 ベーチェット病の神経病 変. 第 29 回日本臨床リウマチ学会（福岡）P76.
2014.11.29.
2. 廣畑俊成、菊地弘敏,沢田哲治, 永渕裕子, 桑名正隆, 岳野光洋, 石ヶ坪 良明：Long- term outcome of chronic progressive neuro- Behcet’s disease. 第 56 回日本神経学会総会
（ 新 潟 ） .O‑50‑3 、 2015.5.23 臨 床 神 経 学 55(12):S241, 2015
3. 廣畑俊成、菊地弘敏,沢田哲治, 桑名正隆, 桐野洋平、岳野光洋, 石ヶ坪 良明：難治性慢 性進行型神経ベーチェット病に対するインフ
リキシマブの治療効果の検討. 第 57 回日本神 経学会総会（神戸）.Pj‑065‑2、2016.5.19 4. 廣畑 俊成：教育講演 9 膠原病内科から学 ぶ神経疾患. 第 34 回日本神経治療学会総会
（ 米 子 ） 神 経 治 療 学 vol.33(5) S133 ， 2016.11.04
2）海外
口頭（ポスター）発表 4(4)件 原著論文による発表 3 件 それ以外（レビュー等）の発表 4 件
論文発表
1. Kikuchi H, Takayama M, Hirohata S:
Quantitative analysis of brainstem atrophy on magnetic resonance imaging in chronic progressive neuro‑Behçet’s disease. J Neurol Sci, 337: 80‑85, 2014 2. Hirohata S, Kikuchi H, Sawada T, Nagafuchi H, Kuwana M, Takeno M, Ishigatsubo Y: Analysis of various factors on the relapse of acute neurological attacks in Behçet’s disease. Mod Rheumatol,24: 961‑965, 2014.
3. Hirohata S: Neurological and
neuropsychological manifestations in Behçet’s syndrome. In: Emmi L, ed.
Behçet’s syndrome, Rare diseases of the immune system. Springer Verlag Italia. Milan. pp.83‑96, 2014.
4. Hirohata S, Kikuchi H, Sawada T, Nagafuchi H, Kuwana M, Takeno M, Ishigatsubo Y:Retrospective analysis of long‑term outcome of chronic progressive neurological
manifestations in Behçet’s disease.
J Neurol Sci,349: 143‑148, 2015
36 5. Hirohata S: Neurological
Involvement. In: Ishigatsybo Y, ed.
Behçet’s Disease, From Genetics to Therapies. Springer Japan. Tokyo.
pp.101‑116, 2015.
6. Hirohata S. Behcet s disease:
Progress in recent years and unmet needs for the future. Nova Science, New York, 2015.
7. Hibi T, Hirohata S, Kikuchi H, Tateishi U, Sato N, Ozaki K, Kondo K, Ishigatsubo Y: Infliximab therapy for intestinal, neurological, and vascular involvement in Behcet disease: Efficacy, safety, and pharmacokinetics in a multicenter, prospective, open‑label, single‑arm phase 3 study.Medicine (Baltimore).
2016 Jun;95(24):e3863. doi:
10.1097/MD.0000000000003863.
学会発表
1. Hirohata S, Kikuchi H, Sawada T, Nagafuchi H, Kuwana M, Takeno M, Ishigatsubo Y: Long‑term outcome of acute neurological attacks in Behcet s disease: effect of cyclosporine A and colchicine. 14th AOCN (AOCN2014), p.19, 2014.3.3
2. Hirohata S, Kikuchi H, Sawada S, Nagafuchi H, Kuwana M, Takeno M, Ishigatsubo Y: Analysis of various factors on the relapse of acute neurological attacks in Behcet's disease.No.89,16thInternational
Conference on Behcet s Disease, Paris, Sept 18‑20, 2014.
3. Hirohata S, Kikuchi H, Sawada S,
Nagafuchi H, Kuwana M, Takeno M, Ishigatsubo Y: Long‑term outcome of chronic progressive neurological manifestations in Behcet s disease.
78th Annual Scientific Meeting, American College of Rheumatology, Boston, Arthritis Rheum 66(Suppl.11):
S1207, Nov 18, 2014
4. Hirohata S, Kikuchi H, Sawada S, Nagafuchi H, Kuwana M, Takeno M, Ishigatsubo Y: Long-term outcome of chronic progressive neurological manifestations in Behcet’s disease. 23rd World Congress of Neurology, Santiago, No.1522, Nov 2, 2015
5. Ishigatsubo Y, Hirohata S, Kikuchi H, Tateishi U, Sato K,Ozaki K,Hibi N:
Infliximab therapy for neuro‑, vascular, and intestinal Behçet s disease: Efficacy, safety, and pharmacokinetics in a multicenter prospective study. THU0589. EULAR 2016,London, 2016.6.9.
6. Hirohata S, Kikuchi H, Sawada S, Kuwana M, Kirino Y, Takeno M, Ishigatsubo Y: Effect of infliximab in chronic progressive neuro‑
Behcet's disease: influences of time of introduction on the outcome of the patients. 17thInternational Conference on Behcet s Disease, Matera, Sept 17, 2016. Clin Exp Rheumatiol 34(5, supple 100):10, 2016.
7. Kikuchi H, Asako K, Kono H, Hirohata S: Cognitive impairment in chronic progressive neuro‑ Behcet's disease:
comparative study of brainstem and
37 hippocampus region using brain magnetic resonance imaging.
17thInternational Conference on Behcet s Disease, Matera, Sept 16, 2016. Clin Exp Rheumatiol 34(5, supple 100):6, 2016.
8. Ishigatsubo Y, Hirohata S, Kikuchi H, Tateishi U, Sato N, Ozaki K, Kondo K, Hibi T: Infliximab therapy for neurological, vascular, and intestinal involvement in Behcet's disease: effecacy, safety, and pharmacokinetics in a multicenter, prospective, open‑label, single‑arm phase 3 study. 17thInternational Conference on Behcet s Disease, Matera, Sept 17, 2016. Clin Exp Rheumatiol 34(5, supple 100):10‑11, 2016.
Ｈ．知的財産権の出願、登録状況 1. 特許取得
該当なし 2. 実用新案登録
該当なし 3. その他
該当なし
表１ 神経ベーチェットガイドライン改定 のためのクリニカルクエスチョン(CQ)評価 委員会（神経病変分科会メンバー）
廣畑俊成 北里大学医学部膠原病・感染内科 菊地弘敏 帝京大学医学部内科
石ヶ坪良明 横浜市立大学大学院医学研究科
岳野光洋 日本医科大学アレルギー膠原病内科 桑名正隆 日本医科大学アレルギー膠原病内科 沢田哲治 東京医科大学リウマチ膠原病内科 岡田正人 聖路加国際病院リウマチ膠原病セン ター
楠進 近畿大学医学部神経内科 望月秀樹 大阪大学神経内科 川内泉 新潟大学神経内科
表2．神経ベーチェットガイドライン改定のた めの最終クリニカルクエスチョン(CQ)
１
．
ベーチェット病の診断基準において、副 症状に「中等度以上の中枢神経症状」とあるが、「中等度以上」とは何を目安にするのか？
２．急性型神経ベーチェット病での急性期の 治療で、ステロイドの使用量はどのようにする か？
３．急性型神経ベーチェット病での急性期の 治療で、インフリキシマブはどのような場合に 使用するか？
４．急性型神経ベーチェット病の発作予防のた めにコルヒチンはいつから使用し、どれくらい の期間継続するべきか？
５．急性型神経ベーチェット病にシクロスポリ ンが使用されている場合はどうするか？
６．性型神経ベーチェット病の発作予防にメト トレキサート、シクロホスファミド、アザチオ プリンは有効か？
７．インフリキシマブは急性型神経ベーチェッ ト病の発作予防に有効か？
８．慢性進行型への移行への有無はどのように チェックするか？
９．慢性進行型神経ベーチェット病は先行症状 として急性型神経ベーチェット病の症状が必 発するのか？
１０．慢性進行型の治療において脳脊髄液の IL-6はどの程度まで下げなくてはいけないの か？
38 １１．慢性進行型の治療においてインフリキシ マブはいつから開始すべきか？
１２. 慢性進行型の患者の治療目標をいかに 設定するか？
１３．慢性進行型の治療において、脳脊髄液の IL-6はどれくらいの頻度で検査を行うべきか
39
厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業
（難治性疾患政策研究事業））分担研究報告書
臨床調査個人票データベースを用いた分析と今後の研究課題
研究分担者 〇黒沢美智子 順天堂大学医学部衛生学講座
岳野 光洋 日本医科大学アレルギー膠原病内科学分野 水木 信久 横浜市立大学大学院医学研究科視覚器病態学 中村晃一郎 埼玉医科大学皮膚科学
石ヶ坪良明 横浜市立大学大学院医学研究科病態免疫制御内科学
研究要旨
当研究班では医療費の自己負担軽減のための受給申請時に提出される臨床調査個人票デー タを用いた分析をH17年度より報告してきた。平成26年度は新しい難病データベースをどの ように利用していくか、それまでの分析結果を基に検討した。
平成 27 年度はベーチェット病診療ガイドライン作成に資することを目的に、2010 年のベ ーチェット病臨床調査個人票新規申請データ968例を用いて、以下を確認した。1.主症状の組 み合わせ別症例数と特殊型ベーチェット症例数の分布、2.主症状の組み合わせ別副症状(関節 炎、副睾丸炎、消化器病変、血管病変、中枢神経病変)の分布、3.主症状の組み合わせ別治療 状況、4.特殊型ベーチェット(腸管型、血管型、神経型)の治療状況、5.主症状、副症状と治療 状況。
平成28年度は前年度に続き、2005年と 2010年のベーチェット病新規申請データの4主 症状の組み合わせ別分布を比較し、5年間の臨床像の変化を確認した。また、2010年のデー タで主症状組み合わせ別に平均発症年齢、発症年齢15歳以下の割合、性比、HLA-B51陽性 割合、針反応陽性割合を確認した。そして、難病患者の就労支援の視点から、主症状組み合わ
せ別に20-59歳(性別)の就労割合を確認した。これらの分析を基に今後の研究について検討し
た。
A. 研究目的
我が国の難病対策は昭和47年以来の大改革 が行われ、平成26年5月23日に「難病の患 者に対する医療等に関する法律」が成立し、平 成27年1月1日に施行された。
医療費の自己負担軽減のための受給申請時 に提出される臨床調査個人票データベースシ ステムは平成15年に厚労省が稼働させ、平成 26年12月まで継続していたが、難病法成立後
は新しい難病データベースが稼働する予定で 終了した。当研究班ではこのデータを用いた分 析結果を H17 年度より報告してきた。しかし 新データベースシステムは平成29年度の開始 を目指すことになったため、平成26年までの 臨床調査個人票データベースを用いて、平成 26 年度は新しい難病データベースをどのよう に利用していくか検討した。平成27年度は当 班で作成・改定作業が行われている診療ガイド
40 ラインに資することを目的に同データで分析 した。平成28年度は4主症状の組み合わせ別 分布等の分析を継続しつつ、3年間の分析結果 を元に今後の研究の方向性を検討した。
B. 研究方法
平成 26 年度は平成 17 年度から分析してき た臨床調査個人票の結果から新規データベー スを用いてどのような研究が可能となるか検 討した。
平成 27 年度は平成 26 年までのベーチェッ ト病臨床調査個人票データベースのうち、2010 年の新規申請データベーチェット病新規申請 データ968例を用いて、以下を確認した。
1.主症状の組み合わせ別症例数と特殊型ベー チェット症例数の分布
2.主症状の組み合わせ別副症状(関節炎、副睾 丸炎、消化器病変、血管病変、中枢神経病変)の 分布
3.主症状の組み合わせ別治療状況
4.特殊型ベーチェット(腸管型、血管型、神経型) の治療状況
5.主症状、副症状と治療状況
平成28年度は引き続き、同データベースで 2005 年(829 例) 1)と 2010 年の 4 主症状の組み 合わせ別分布)を比較した。また、2010年のデ ータで主症状組み合わせ別にみた性比、平均年 齢、小児(15歳以下)の割合、20〜59歳の就労 割合(性別)、HLA-B51 の陽性割合、針反応陽 性割合を確認した。
（倫理面への配慮）
臨床調査個人票は全て匿名化されており、研 究班の分担研究者が個人を特定することはで きない。
C. 研究結果 D. 考察
当班では平成17年よりベーチェット病の臨 床調査個人票データベース10,000例以上で
「ベーチェット病の臨床疫学像」、「特殊型 ベーチェットの臨床疫学像」、「発症(推定)か らの経過年数別にみたベーチェット病の臨床 疫学像」を報告してきた。また、累積データ を用いて「ベーチェット病の新規受給者の1 年後、5年後の予後」、「ベーチェット病新規 患者の1年後の予後に関連する要因」、「臨床 調査個人票を用いたベーチェット病の予後の 研究方法 新規受給者の1年後、5年後の予後 と1年後の予後に関連する要因」などの分析 を行い、報告した。平成26年度はこれらの結 果を元に、データベースの利点と課題を示 し、新規データベースで行う分析テーマの検 討を行った。
平成27年度はベーチェット病2010年新規 受給申請968例の4主症状16通りの組み合わ せ別症例数と特殊型ベーチェットの分布を示 した。4主症状の組み合わせで最も多かったの は「眼症状を除く 3症状有り」の400例で、
全体の41.3%を占めていた。次いで多かったの
は「口腔内アフタ性潰瘍」+「皮膚症状」の125 例(12.9%)、次いで「外陰部潰瘍を除く3症状 有り」120例(12.4%)が多く、「4主症状の全て が揃う完全型」は92例(9.5%)であることがわ かった。
特殊型ベーチェットは腸管型が最も多く 129例で全体の13.3%、血管型は17例(1.8%)、
神経型は59例(6.1%)に認められた。腸管型が 多く認められたのは主症状組み合わせ「眼症状 を除く3症状有り」や「口腔内アフタ性潰瘍」
+「皮膚症状」であった。しかし腸管型の割合 が最も多かったのはベーチェット病の診断基 準を満たしていない「口腔内アフタ性潰瘍のみ」
であった。血管型も主症状「眼症状を除く3症 状有り」や「口腔内アフタ性潰瘍」+「皮膚症 状」に多かった。神経ベーチェットは主症状「口 腔内アフタ性潰瘍」+「皮膚症状」に最も多か った。
41 また、4主症状組み合わせ別に、副症状(関節 炎、副睾丸炎、消化器病変、血管病変、中枢神 経病変)の分布、治療状況を確認し報告した。
平成 28 年度は前年度に続き、2005 年(829 例) 1)と2010年(968例)の4主症状の組み合わ せ(16通り)別症例数と腸管型(特殊型)ベーチェ ットの症例数を比較した。2005年、2010年と も 4 主症状の組み合わせ別症例数が最も多か ったのは「眼症状を除く3症状有り」で、いず れも全体の約 4 割を占めていたが、割合は 2010年にやや増加していた。2005年から2010 年の 5 年間で主症状の組み合わせ別症例数は
「眼症状を除く3症状有り」と「口腔内アフタ 性潰瘍」+「皮膚症状」が増加傾向し、「完全型」
と「外陰部潰瘍を除く3症状有り」は減少傾向 にあることが分かった。5年間で有症状の分布 はやや変化していると思われた。2007年にイ ンフリキシマブが保険適用になったことで臨 床像が変化した可能性もあり、これらについて は今後も考察を継続する。
特殊型ベーチェットの腸管型は2005年に全
体の10.0%に認められたが、2010年には全体
の13.3%とやや増加していた。2005年に腸管
型が多く認められたのは主症状組み合わせ「眼 症状を除く3症状有り」27例(32.5%)、「口腔 内アフタ性潰瘍のみ」15 例(18.1%)、「口腔内 アフタ性潰瘍」+「皮膚症状」11 例(13.3%)で あった。2010 年も腸管型は「眼症状を除く 3 症状有り」に 31 例(24%)と最も多く認められ たが割合はやや減少していた。2010 年に増加 していたのは「口腔内アフタ性潰瘍」+「皮膚 症状」29例(22.5%)や「口腔内アフタ性潰瘍の み」27例(20.9%)であった。
4 主症状組み合わせ別平均発症年齢につい て、全体の平均発症年齢は36.9歳±14.9歳で あったが、発症年齢が低かったのは「眼症状の み」30.6歳±11.1歳や「皮膚症状を除く3症 状有り」31.6歳±17.5歳であった。発症年齢
が高かったのは「皮膚症状のみ」48.6歳±16.9 歳や「口腔内アフタ性潰瘍のみ」44.9歳±17.4 歳であった。
15 歳未満で発症した割合は全体の 5%であ ったが、「口腔内アフタ性潰瘍」+「外陰部潰瘍」
16.7%や「皮膚症状を除く3症状有り」15.0%
で多かった。15 歳未満の発症は「口腔内アフ タ性潰瘍のみ」や「皮膚症状のみ」では全く認 められず、「口腔内アフタ性潰瘍」+「皮膚症状」
でも1.6%と少なかった。
性比(男/女)は全体では0.72であったが、「眼 症状を除く3症状有り」では0.33と女性が多 く、「口腔内アフタ性潰瘍」+「外陰部潰瘍」0.62 や「皮膚症状を除く 3症状有り」0.67も女性 が多かった。男性が多かったのは「皮膚症状」
+「眼症状」、「皮膚症状のみ」、「眼症状のみ」、
「口腔内アフタ性潰瘍」+「眼症状」であった。
20〜59 歳の就労・就学(性別)割合は全体で
男性 73.3%、女性 51.3%であった。平成 22
(2010)年の国勢調査(労働力状態)結果 2)による
と日本の 20〜59 歳の就業割合は男性81.6%、
女性63.7%で、それと比べるとベーチェット病
の就労割合は男女ともやや低い。主症状組み合 わせ別に見ると、女性では「完全型」の就労割
合が 38.1%と低く、「口腔内アフタ性潰瘍」+
「皮膚症状」の58.7%、「眼症状を除く3症状
有り」の57.9%がやや高かった。厚労省は難病
患者の就労支援を難病対策の大きな柱の一つ にしており、今後ベーチェット病のどのような 症状が改善すれば就労が可能か詳しい分析を 進めたい。
4主症状組み合わせ別HLA-B51陽性割合に ついて、HLA-B51は全体の44.5%が測定し全
体の19.3%が陽性であったが、測定者を分母に
すると陽性割合は43.4%であった。陽性割合が 高かったのは「完全型」の59.5%や「外陰部潰 瘍を除く3症状有り」の52.7%であった。陽性 割合が低かったのは「眼症状を除く 3 症状有
42
り」37.1%や「口腔内アフタ性潰瘍」+「眼症状」
31.8%、「口腔内アフタ性潰瘍」+「外陰部潰瘍」
32.0%等であった。
針反応は全体の 61.7%が測定し、全体の 19.5%が陽性であったが、針反応測定者を分母 にすると陽性割合は31.7%であった。測定割合 は主症状組み合わせによっても異なり、「眼症 状を除く 3 症状有り」では 70.3%が測定して いたが、「口腔内アフタ性潰瘍」+「眼症状」で
は30.2%と少なかった。針反応陽性割合が高か
ったのは「眼症状を除く3症状有り」の37.0%、
低かったのは「口腔内アフタ性潰瘍のみ」4.2%
やNo.5「皮膚症状を除く3症状有り」15.4%、
No.7「口腔内アフタ性潰瘍」+「外陰部潰瘍」
19.4%であった。
今回の分析をふまえ、今後は主症状、副症状、
性、発症年齢、HLA-B51等の情報を基に数量 化3類や多重対応分析を行い、類似のパターン に分類できるか試行する。また、2004年度以 降の臨床調査個人票データで就労割合の変化 についても確認する。
新しい試みとして健康保険組合のレセプト データを用いて治療の実態を把握できるか検 討を開始する。
E. 結論
当研究班では医療費の自己負担軽減のため の受給申請時に提出される臨床調査個人票デ ータを用いた分析を H17 年度より行い、報告 してきた。これらの結果を元に、データベース の利点と課題を示し、新しい難病データベース を今後どのように利用していくか検討した。
平成27年度は2010年のベーチェット病臨 床調査個人票新規申請データ968例を用いて、
1.主症状の組み合わせ別症例数と特殊型ベー チェット症例数の分布、2.主症状の組み合わせ 別副症状(関節炎、副睾丸炎、消化器病変、血管 病変、中枢神経病変)の分布、3.主症状の組み合
わせ別治療状況、4.特殊型ベーチェット(腸管 型、血管型、神経型)の治療状況、5.主症状、副 症状と治療状況、を確認した。
平成 28年度は 2005年と2010 年のベーチ ェット病新規申請データの 4 主症状の組み合 わせ別分布を比較し、5年間の変化を確認した。
また、2010年のデータで4主症状組み合わせ 別の平均発症年齢、15 歳以下の発症割合、性 比、針反応陽性割合、HLA-B51の陽性割合を 確認した。厚労省が進める難病患者の就労支援 の視点から、主症状組み合わせ別に20〜59歳 の就労割合の確認も行った。2005年と2010年 の比較ではインフリキシマブが2007年に保険 適用になったことで臨床像が変化した可能性 も考えられ、来年度も臨床調査個人票データの 分析を継続する。また、2004年度以降の臨床 調査個人票データで就労割合の変化について も確認したい。
今回の分析をふまえ、今後は主症状、副症状、
性、発症年齢、HLA-B51等の情報を基に数量 化3類や多重対応分析を行い、類似のパターン に分類できるか試行する。
新しい試みとして健康保険組合のレセプト データを用いて治療の実態を把握できるか検 討を開始する
F. 健康危険情報 特記事項なし。
G. 研究発表 論文発表
1. 黒沢美智子: 日本におけるベーチェット病 の臨床疫学像. 月刊 リウマチ科 53: 537-542, 2015.
学会発表
1. 黒沢美智子, 石ヶ坪良明, 岳野光洋, 稲葉 裕, 横山和仁. ベーチェット病患者数と年齢分
43 布の将来予測. 第84回日本衛生学会学術総会, 岡山, 2014,5月.
2. Kurosawa M, Inaba Y, Ishigatsubo Y, Takeno M, Yokoyama K. Risk Factors for worsened severity of Behcet diseases after 1 year: A study based on a Japanese clinical database. 16th International Conference on Behcet Disease, Paris, 2014, 9.
3. 黒沢美智子,縣俊彦,稲葉裕,横山和仁: 増え る難病と減る難病-将来予想.第 80 回日本民族 衛生学会総会,弘前,11/13-14,2015.
4. 縣俊彦,西川浩昭,黒沢美智子,横山和仁,稲 葉裕:難病の新法律施行に伴う社会的影響につ いて.第 80 回日本民族衛生学会総会,弘前,11/
13‑14,2015.
5. 黒沢美智子、中村好一、横山和仁、北村文 彦、武藤剛、縣俊彦、稲葉裕.難病医療受給者 の 就 労 割 合 . 第 26 回 日 本 疫 学 会 総 会 , 米 子,1/21‑23,2016.
6. 黒沢美智子, 中村好一, 横山和仁, 北村文 彦, 武藤剛, 縣俊彦, 稲葉裕: 難病医療受給者 の就労割合. 第26回 日本疫学会学術総会, 米 子, 1/21-23, 2016.
7. 黒沢美智子, 中村好一, 横山和仁, 北村文 彦, 武藤剛, 縣俊彦, 稲葉裕: 就労年齢にある 難病医療受給者の平成24年度男女別就労割合.
第 75 回日本公衆衛生学会総会, 大阪, 10/26- 28, 2016.
Ｈ．知的財産権の出願、登録状況 特許取得
なし
実用新案登録 なし
その他 なし
I. 引用文献
1) 黒沢美智子、稲葉 裕、石ヶ坪良明、永井正 規: ベーチェット病の症状出現パターンと特 殊型ベーチェットの分布. 厚生労働科学研究 費補助金（難治性疾患克服研究事業）平成 20 年度総括・分担研究報告書,60-63,2009.
2) 平成22年国勢調査産業等基本集計、性年齢 別労働力状態. http://www.e-stat.go.jp/ SG1/
estat/List.do?bid=000001038689&cycode=0
44
厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業
（難治性疾患政策研究事業））分担研究報告書
ベーチェット病ぶどう膜炎における視力予後と BOS24 の相関性
分担研究者 〇蕪城 俊克 東京大学大学院医学系研究科眼科学 田中 理恵 東京大学大学院医学系研究科眼科学 大友 一義 東京大学大学院医学系研究科眼科学 高本 光子 東京大学大学院医学系研究科眼科学 小前 恵子 東京大学大学院医学系研究科眼科学 冲永貴美子 さいたま赤十字病院
藤野雄次郎 JCHO 東京新宿メディカルセンター眼科
研究要旨
【目的】これまでに新しいベーチェット病ぶどう膜炎の活動性を定量化する指標 Behcet s disease ocular attack score 24 (BOS24)を作成して報告した。今回、ベーチェット病ぶど う膜炎症例の視力予後と BOS24 の相関性を検討した。
【対象】1986 年〜2008 年に東大病院眼科を初診し、5 年間連続して経過観察できたベーチェ ット病患者 50 例 91 眼。眼発作ごとに BOS24 を算出し、1 眼ごとに初診後 5 年間の矯正視力の 変化量と 5 年間の累積 BOS24 スコア（BOS24‑5Y）を算出した。視力変化と総発作回数、BOS24‑
5Y の相関性を検討した。
【結果】 初診時 logMAR 矯正視力は 0.16±0.30、5 年後の logMAR 矯正視力は 0.21±0.37 で あった。1 眼あたりの 5 年間の総発作回数は 10.0±7.9 回(0〜32 回)であった。1 眼あたりの BOS24‑5Y は 36.8±40.8 (0〜296)であった。視力変化と総発作回数、および視力変化と BOS24‑5Y の間に有意な相関がみられた。線形混合モデル解析による視力変化に影響を与える 因子の解析では、BOS24‑5Y が大きいほど、初診時年齢が高いほど、初診後 5 年間に視力悪化 を認めた。
【結語】総発作回数よりも BOS24‑5Y の方が視力予後に強く影響する可能性が示唆された。
BOS24 はベーチェット病ぶどう膜炎の活動性を評価する上で眼発作回数よりも有用であると 考えられた。
A. 研究目的
ベーチェット病ぶどう膜炎は、我が国に多 い難治性ぶどう膜炎疾患で、急性の眼内炎症の 増悪（眼発作）を繰り返すことを特徴とする。
ベーチェット病ぶどう膜炎の約 9 割は眼底に 炎症を認める網脈絡膜炎型であり、網脈絡膜炎
型の眼発作を繰り返すと徐々に網脈絡膜萎縮 や視神経萎縮となり、不可逆的な視力障害とな る1)。このため、ベーチェット病ぶどう膜炎は 現在でも最も注意すべきぶどう膜炎の１つで ある。特に眼発作が後極部網膜に及ぶと、直接 黄斑部や視神経乳頭の組織障害を引き起こし て視力を悪化させ得るため、眼発作頻度は視力
45 予後の重要な予測因子の１つであると考えら れる。
ベーチェット病の視力予後不良に関連する 因子についてはこれまで数多くの報告がなさ れおり、よく知られている因子として、男性2‑
4）、若年者5)、高い眼発作頻度6,7)、網脈絡膜炎 型のぶどう膜炎3,8)、などが挙げられる。
我々は 2014 年に新しいベーチェット病ぶど う膜炎の活動性を定量化する指標として Behçet's disease ocular attack score 24 (BOS24)を作成し、報告した（表 1）6)。これ は、眼発作が起きるたびに、発作眼について 眼所見に基づいて最大 24 点でぶどう膜炎の強 さを数値化し、一定期間（半年間など）の合 計点数でその期間の活動性を表すことを想定 して作成されている。これまでベーチェット 病ぶどう膜炎の活動性評価には眼発作頻度が 用いられることが多かったが、本スコアでは 眼発作頻度のみならず眼発作の程度（大き さ）も加味されることになり、より詳細な活 動性評価が可能となることが予測される。し かし、本スコアと患者の視力予後の間に相関 性があるかどうかについての検討は未だなさ れていない。
今回、BOS24 スコアとベーチェット病ぶど う膜炎の視力予後との関連性を明らかにする 目的で、5 年間連続して通院可能であったベ ーチェット病ぶどう膜炎患者を対象に、BOS24 スコアと視力変化量との相関性の検討を行っ た。
B. 研究方法
対象は 1986 年〜2008 年に東大病院眼科を初 診し、連続して 5 年間経過観察できたベーチェ ット病患者 50 例 91 眼（男性 33 例、女性 17 例、
37.4±10.6 歳）である。初診時視力 0.1 未満の 眼、眼発作の既往のない眼、眼発作時の診療録 が明確でない症例は本研究の対象から除外し
た。経過観察期間は、初診時より 5 年間とし、
初診時から最終観察時までが 5 年に満たない 症例や、途中に通院の中断のあった症例は本研 究から除外した。
検討方法は、診療録より観察期間内に起きた 眼発作を調査し、それぞれの眼発作について診 療録の記載ら BOS24 スコアを用いて定量化を 行った。そして 1 眼ごとに 5 年間の眼発作回 数、5 年間の累積 BOS24(BOS24‑5Y)、初診後 5 年 間の矯正視力の変化量を算出した。5 年間の矯 正視力の変化量（⊿logMAR 視力）は初診後 5 年 目の非発作時矯正視力(logMAR 視力)から初診 時の非発作時矯正視力(logMAR 視力)を引いた 値とした。
視力変化と総発作回数、および視力変化と BOS24‑5Y の間に相関性がみられるかを単回帰 分析で解析した。また 5 年間の視力変化に影響 を与える因子について、線形混合モデル解析に よ る 解 析 を 行 っ た 。 統 計 解 析 は SPSS for Windows V.16.0 (SPSS, Chicago, Illinois, USA)を用いた。本後ろ向き研究に関しては東京 大学医学部付属病院の研究倫理審査委員会に よる承認を得た。
C. 研究結果
今回対象としたベーチェット病患者 50 例 は、男性 33 例、女性 17 例、完全型ベーチェッ ト病が 24 例、不全型ベーチェット病が 26 例、
両眼性 49 例、片眼性 1 例であった。初診時年 齢は 37.4±10.6 歳(14‑60 歳)であった。
初診時 logMAR 矯正視力は 0.16±0.30、5 年 後の logMAR 矯正視力は 0.21±0.37 であっ た。1 眼あたりの 5 年間の総発作回数
10.0±7.9 回(0〜32 回)であった。1 眼あたり の BOS24‑5Y は 36.8±40.8 (0〜296)であっ た。
次に視力変化と 5 年間の眼発作回数、およ び視力変化と BOS24‑5Y の間に相関性がみられ
46 るかを、単回帰分析で解析した。その結果、
視力変化と眼発作回数、および視力変化と BOS24‑5Y の間にそれぞれ有意な相関がみられ た（図 1、R2=0.226, p<0.001 および
R2=0.334, p<0.001）。
次に 5 年間の矯正視力変化量に影響を与え る因子を明らかにする目的で線形混合モデル による解析を行った。目的変数として 5 年間 の矯正視力変化量、説明変数として性別、初 診時年齢、初診時非発作時矯正視力、使用し た免疫抑制剤の数、5 年間の眼発作回数、
BOS24‑5Y として解析した。その結果、初診時 年齢と BOS24‑5Y について有意な相関がみられ た（表 2）。つまり、BOS24‑5Y が大きいほど、
初診時年齢が高いほど、初診後 5 年間に視力 の悪化を認めた。
さらに BOS24 スコアのどのパラメータ―が 視力変化量に影響するかを明らかにするため に、BOS24‑5Y を次の 3 つの要素（①前房内 cell の積算値（前房内 cell‑5Y）、②硝子体混 濁の積算値（硝子体混濁‑5Y）、③後眼部病変 の積算値（後眼部病変‑5Y））に分割して線形 混合モデルによる解析を行った。後眼部病変 の積算値は、周辺部網膜、後極部網膜、中心 窩病変、視神経乳頭病変のスコアの積算値と した。その結果、後眼部病変‑5Y が特に視力 変化値に影響を与える因子であることが明ら かとなった（表 3）。
D. 考案
今回、ベーチェット病ぶどう膜炎の活動性を 評価する新しい指標である BOS24 が視力予後 を考える上で役に立つ指標でありうるか否か を検討する目的で、5 年間連続して通院可能で あったベーチェット病ぶどう膜炎の 5 年間の 視力変化量と眼発作回数、および 5 年間の累積 BOS24（BOS25‑5Y）の相関性を検討した。単回帰 分析では、視力変化と総発作回数、および視力
変化と BOS24‑5Y の間にそれぞれ有意な相関が みられた。 次に 5 年間の矯正視力変化量に影 響を与える因子を明らかにする目的で線形混 合モデルによる解析を行った。その結果、初診 時年齢と BOS24‑5Y について有意な相関がみら れ、BOS24‑5Y が大きいほど、初診時年齢が高い ほど、初診後 5 年間に視力悪化を認めた（表 2）。 一方、眼発作回数は有意な相関がみられなかっ た。
さらに BOS24 スコアのどのパラメータ―が 視力変化量に影響するかを明らかにするため に、BOS24‑5Y を前房内炎症、硝子体混濁、後眼 部病変の 3 つの要素に分けて検討を行った。そ の結果、5 年間の矯正視力変化量に相関性が高 いのは後眼部病変であることが明らかとなっ た。
以上の結果は、眼発作回数よりも BOS24 の方 が視力予後の予想因子として優れている可能 性を示唆するものと考える。その理由としては、
BOS24 は眼発作回数の要素のみならず、眼発作 の大きさ(程度)をも反映しているからである と思われる。本研究の結果は、BOS24 の積算値 を低く抑えることが患者の視力予後の改善に つながりうることを示唆するものである。
BOS24 によるベーチェット病ぶどう膜炎の活動 性モニタリングの有用性を示す重要な知見で あると考える。
E. 結論
ベーチェット病ぶどう膜炎の活動性を定量 化する指標であるBehçet's disease ocular attack score 24 (BOS24)を用いて、BOS24 積 算値と視力変化量との関連性を検討した。5 年間の視力変化量と BOS24‑5Y の間に有意な相 関がみられた。線形混合モデル解析による視 力変化に影響を与える因子の解析では、
BOS24‑5Y が大きいほど、初診時年齢が高いほ ど、初診後 5 年間に視力の悪化を認めた。
47 BOS24 の３つのパラメータ（前房内 cell、硝
子体混濁、後眼部病変）のうち後眼部病変が 視力変化量と相関性がみられた。BOS24 は眼 発作回数よりも視力予後の予想因子として優 れている可能性が示唆された。また、本研究 の結果は、BOS24 の積算値を低く抑えること が患者の視力予後の改善につながりうること を示唆しており、BOS24 によるベーチェット 病ぶどう膜炎の活動性評価の有用性を示す知 見であると考える。
参考文献
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F. 健康危険情報 特記事項なし。
G. 研究発表 １．論文発表
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48 disease is less complicated with allergic disorders. A nationwide survey in Japan. Clin Exp Rheumatol. 2016 Sep-Oct;34 Suppl 102(6):111-114.
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A Major Review: Current Aspects of Ocular Behçet's Disease in Japan. Ocul Immunol Inflamm. 2015;23 Suppl 1:S1‑S23.
9) Kongkaew S, Yotmanee P, Rungrotmongkol T, Kaiyawet N, Meeprasert A, Kaburaki T, Noguchi H, Takeuchi F, Kungwan N, Hannongbua S. Molecular Dynamics Simulation Reveals the Selective Binding of Human Leukocyte Antigen Alleles Associated with Behçet’s Disease. PLoS One. 2015 Sep 2;10(9):e0135575.
10) Tanaka R, Murata H, Takamoto M, Ohtomo
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Br J Ophthalmol. 2015, Nov 9.
11) 蕪城俊克: ぶどう膜炎と類縁疾患 ベー チェット病. 眼科 57(6):867‑873, 2015.
12) 蕪城俊克.【膠原病】 実地医家の日常診療 のレベルアップのポイントを身につける 膠 原 病 に お け る ぶ ど う 膜 炎 の 診 療 の 実 際 . Medical Practice 32(7):1143‑1146, 2015.
13) 蕪城俊克. ぶどう膜炎. 発症が突然なの で対応に四苦八苦！. 松元 俊、吉川啓司 編.
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15) Kaburaki T, Namba K, Sonoda KH, Kezuka T, Keino H, Fukuhara T, Kamoi K, Nakai K, Mizuki N, Ohguro N; Ocular Behçet Disease Research Group of Japan.
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16) Takeuchi M, Kezuka T, Sugita S, Keino H, Namba K, Kaburaki T, Maruyama K, Nakai K, Hijioka K, Shibuya E, Komae K, Hori J, Ohguro N, Sonoda KH, Mizuki N, Okada AA, Ishibashi T, Goto H,
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Term Efficacy and Safety of Infliximab Treatment for Uveitis in Behçet's Disease: A Multicenter Study.
Ophthalmology. 2014 Oct;121(10):1877‑84 17) 蕪城 俊克, 田中 理恵:眼炎症(ぶどう 膜炎・強膜炎)の治療方針 生物学製剤の使 い方の基本. あたらしい眼科 31(9): 1287‑
1294;2014.
18) 蕪城 俊克: ぶどう膜炎の評価 ベー チェット病の眼発作スコア. 眼科
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19) 蕪城 俊克: Behcet 病の新しい診療ガ イドライン ぶどう膜炎の治療ガイドライ ン. 炎症と免疫 22(5): 362‑366, 2014.
２．学会発表
1.新井隆浩、田中理恵、蕪城俊克、高本光子、
冲永貴美子、小前惠子、藤野雄次郎. 「リウマ チ性多発筋痛症に眼炎症性疾患を合併した 5 例9眼」.第 120 回日本眼科学会総会.2016.4.7、
仙台
2. 中原久惠、蕪城俊克、田中理恵、大友一義、
高本光子、小前恵子、冲永貴美子、松田順子、
沼賀二郎、藤野雄次郎.「ベーチェット病ぶどう 膜炎におけるインフリキシマブ導入前後の血 清中サイトカイン変化」第 120 回日本眼科学会 総会. 2016.4.7、仙台
3. 冲永貴美子、蕪城俊克、田中理恵、石井 清、高本光子、中原久恵、小前恵子、藤野雄 次郎.「特異な臨床像を呈した水痘帯状疱疹ウ イルス網膜炎の 3 例」2016.4.7、仙台 4. Hisae Nakahara, Toshikatsu Kaburaki, Rie Tanaka, Kazuyoshi Ootomo, Mitsuko Takamoto, Ayako Karakawa, Kimiko Okinaga, Junko Matsuda, Yujiro Fujino, Hidetoshi
Kawashima, Makoto Aihara. Serum
cytokine concentrations before and after starting of infliximab therapy.
ARVO2016, 2016.5.1, Seattle, USA
5. Rie Tanaka, Kazuyoshi Ootomo, Mitsuko Takamoto, Keiko Komae, Jiro Numaga, Yujiro Fujino, Makoto Aihara, Toshikatsu Kaburaki. Clinical characteristics of Japanese patients with scleritis.
ARVO2016, 2016.5.3, Seattle, USA
6. Junko Matsuda, Toshikatsu Kaburaki, Rie Tanaka, Hisae Nakahara, Mitsuko
Takamaoto, Kimiko Okinaga, Kazuyoshi Otomo, Keiko Komae, Makoto Aihara.
Combined intravitreal methotrexate and immunochemotherapy followed by reduced‑
dose whole‑brain radiotherapy for newly diagnosed primary B‑cell intraocular lymphoma. ARVO2016, 2016.5.3, Seattle, USA
7. 冲永貴美子、蕪城俊克、中島富美子、田中理 恵、石井清.「脳炎発症から 6 年後に発症した単 純ヘルペスウイルスによる急性網膜壊死の 1 例」
第50回日本眼炎症学会. 2016.7.1、東京 8. 讃井裕喜子、杉崎顕史、田邊樹郎、蕪城俊 克、藤野雄次郎. 「ヘルペス性網膜炎の CME あるいは VO に対するトリアムシノロンアセ トニド結膜下注射治療」第50 回日本眼炎症学 会. 2016.7.1、東京
9. 根本穂高、蕪城俊克、田中理恵、大友一義、
高本光子、川島秀俊、藤野雄次郎、相原一「梅 毒性ぶどう膜炎７例の臨床像の検討」第50回 日本眼炎症学会. 2016.7.1、東京
10. 蕪城俊克. 教育シンポジウム ぶどう膜炎の 画像検査 「光干渉断層計」第 50 回日本眼炎症 学会. 2016.7.2、東京
11. 田中理恵、蕪城俊克、大友一義、高本光子、
冲永貴美子、中原久恵、藤野雄次郎、相原一.「再
![Figure 4. The brainstem area was significantly decreased in CPNB (461.8 ± 87.3 [mean ± SD]) compared with that in AD (661.9 ± 56.1) and in non-NB (666.1 ± 50.6) (Figure 4A)](https://thumb-ap.123doks.com/thumbv2/123deta/7458470.2478449/63.892.246.648.162.335/figure-brainstem-area-significantly-decreased-cpnb-compared-figure.webp)
