要
旨
【目的】ステロイド依存性ネフローゼ症候群(SDNS)に対 する高用量ミゾリビン(MZR)療法の有効性と長期予後 を明らかにする。【対象・方法】シクロスポリン(CsA)投 与前に高用量 MZR 療法を行った SDNS12 例を後方視的 に検討した。MZR は 5 mg/kg 分 1 から開始し，C2 を 3-5 /mℓに調整(最大 300 mg)した。投与前後・中止後 の PSL 投与量，年間再発回数を比較した。【結果】中央 値観察期間 5.0 年で，CsA を要した 1 例を除く 11 例は MZR(平均 8.6 mg/kg，C2 3.4 g/mℓ)にて加療し，平均 PSL 投与量・年間再発回数(P<0.01)は有意に低下した。 MZR 中止可能であった 6 例を，中止後中央値 4.2 年経過 観察したところ，SDNS へ戻り MZR 再投与を要したの は 1 例のみであった。【結語】高用量 MZR 療法は SDNS に対して有効であり，中止後も高率に SDNS からの離脱 が可能であった。序
言
小児特発性ネフローゼ症候群では 90％以上がステロ イド感受性であるが，そのうちの約 50％が頻回再発型・ ステロイド依存性ネフローゼ症候群へ移行し，免疫抑制 薬がしばしば必要となる1)。我が国でネフローゼ症候群 に対して保険適応がある免疫抑制剤は，シクロスポリン (cyclosporine: CsA)，シクロフォスファミド(cyclophos-phamide: CPM)，ミゾリビン(mizoribine: MZR)の 3 剤で ある。2013 年 9 月に日本小児腎臓病学会から上梓され た『小児特発性ネフローゼ症候群診療ガイドライン』に おいて，高用量 MZR 療法は頻回再発型・ステロイド依 存性ネフローゼ症候群に対して推奨されている2)。しか し，高用量 MZR 療法の有用性の報告は，我々の施設を 含めて数本報告されているのみであり3)-7)，RCT は存在 せずエビデンスレベルは低い。さらに，高用量 MZR 療 法後の長期予後は不明である。今回我々は，以前の報告 から更に症例を追加し，高用量 MZR 療法終了後の予後 についても検討を行った。対象・方法
平成 18 年 9 月から平成 26 年 1 月までに埼玉県立小児 医療センター腎臓科にて，CsA 投与前に高用量 MZR 療 法を施行した SDNS 患者 12 例を対象にし，カルテを参 照に後方視的に検討した。ネフローゼ症候群，寛解，再 発，頻回再発，ステロイド依存性，ステロイド抵抗性の 定義は International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC)に準じた。なお，SDNS に対する高用量 MZR 使用は当院倫理委員会の承認を受け，かつ保護者の同意 を得て使用した。 当院での SDNS 患児に対する初回免疫抑制薬の選択 基準として，年齢と直近再発時の PSL 投与量を参考にし ている。MZR の適応は，原則的に学童では直近再発時 PSL 投与量が 0.5 mg/kg/2 日以下，幼児では 1 mg/kg/2 日 以下としている。一方，上記より高度依存性の症例に対 しては CPM または CsA を選択している。MZR 適応と なった症例に対して，再発時に PSL 投与にて完全寛解に●原 著●
シクロスポリン投与前に高用量ミゾリビン療法を施行した
ステロイド依存性ネフローゼ症候群の長期的検討
山田 哲史
1, 2・藤永周一郎
1・原
太一
1・漆原 康子
1平野 大志
2・大友 義之
3・井田 博幸
2 (受付日：平成 27 年 7 月 14 日 採用日：平成 27 年 8 月 24 日) 1埼玉県立小児医療センター腎臓科，2東京慈恵会医科大学小 児科学講座，3順天堂大学医学部附属練馬病院小児科 連絡著者：〒339-0077 さいたま市岩槻区馬込 2100 埼玉県立小児医療センター腎臓科 山田哲史 E-mail: [email protected] doi.org/10.3165/jjpn.oa.2015.0077 Key words: 高用量ミゾリビン / ステロイド依存性ネフ ローゼ症候群 / シクロスポリン / 長期予後 / 小児至った後に，MZR は 5 mg/kg 分 1 朝食後から開始した。 開始後 2～4 週以内に血中白血球数を測定し 4000 個 / ℓ 以上であれば最大 300 mg/日まで増量し，内服 2 時間後 血中濃度(C2)を 3-5 g/mℓ(max300 mg)に調整した。併 用中の PSL は 6 か月以内に漸減中止し，PSL 中止後 1 年 以上無再発例は MZR を中止した(図 1)。MZR 血中濃度 は，旭化成ファーマ社㈱に依頼し高速液体クロマトグラ フィーを用いて測定された。 再発時には，蛋白尿が消失して 3 日間経過するまでプ レドニゾロン(PSL)2 mg/kg/day にて加療を行った。そ の後，PSL は隔日投与として 2～4 週ごとに 5-10 mg ず つ減量し，6 か月以内に漸減中止した。MZR は再発中も 継続して投与した。MZR 開始後も，0.5 mg/kg/ 隔日以 上の PSL 内服中に再発した例や副作用により他の免疫 抑制剤に変更した例を treatment failure と定義した。 治療効果と薬物による副作用を調べるために，MZR を開始後 2 週間目とその後少なくとも 1～3 か月おきに 血液検査を施行した。検査項目としては，MZR 内服後 2 時間後血中濃度(C2)，血算，血清中尿酸，クレアチニン， 電解質，アルブミン，コレステロール，トランスアミラー ゼ，ビリルビン，アミラーゼ，尿酸を測定した。 得られた検査結果は平均±SD または中央値(範囲)で 記載した。統計学的検討は Mann-Whitney U 検定，Fisher の確率検定を用い，P<0.05 を統計学的有意差とした。
成
績
患者背景については表 1 に示す。男女比は 11：1 で， ネフローゼ症候群発症時年齢は中央値 3.1(範囲 2.0-6.0) 歳だった。MZR 開始前の平均再発回数は中央値 2.0 (0.8-2.8)回/年，MZR 開始直前の再発時プレドニゾロン (PSL)投与量は 0.22(0.00-0.38)mg/kg/day，平均 PSL 投与 量 は 0.44 (0.12-0.78) mg/kg/day，免 疫 抑 制 剤 使 用 歴 は CPM 4 例，CPM 終了から MZR 開始までの期間は中央値 26.0(4.7-77.8)か月あった。 発 症 か ら MZR 開 始 ま で の 期 間 は 中 央 値 2.4 年 (1.1-7.7)，開始時の年齢は中央値 5.6 年(3.4-11.6)であっ た。CsA へ変更を要した treatment failure の 1 例を除い た 11 例では，MZR 開始後の経過観察期間は中央値 5.0 (1.3-7.1)年，MZR 投与期間は 2.0(1.3-6.0)年，投与中平 均再発回数 0.40±0.56 回/年，投与量 8.6(6.3-13.7)mg/kg/ day，血中濃度は 3.4(1.7-5.2)ng/mℓ，副作用は肝障害を 2 例に認めたが，利胆剤にて速やかに改善した。MZR 開 始後の再発をエンドポイントにした生存曲線を図 2 に 記載した。MZR 投与中の無再発率は 50％で，9.2 か月以 降の再発はなかった。MZR を継続した 11 例の治療効果 についての検討を図 3 に示す。MZR 投与開始前後で平 均 PSL 投与量は 0.45 → 0.12 mg/kg/day，平均再発回数 は 1.86 回/年→ 0.40 回/年に有意に改善した。身長，肥 満度について有意差は認められなかった。 MZR 開始後の経過を図 4 に示す。開始後，再発なし は 6 例，再発 5 例，treatment failure は 1 例であった。再 発なしの 6 例のうち 4 例は現在 PSL・MZR 両者とも中 止。2 例は PSL 中止 6 か月以上経過しているが，MZR のみで加療し再発はない。再発のあった 5 例中，2 例は 一度のみ再発したもののその後は PSL・MZR 両者とも 中止できている。PSL が 1 年以上中止できなかった 2 例 は MZR 継続中である。1 例はご家族の希望で MZR を 中止し PSL のみで管理している。MZR が中止可能で あった 6 例のその後の経過は，3 例が無再発，2 例が非頻 回再発，1 例が SDNS のため MZR 再開し，その後は再発 なく経過している。 PSL，MZR 両者共に中止できた 6 例の長期予後の検討 を行った(図 5)。MZR 中止後から中央値 4.2 年(0.7-5.2) 経過観察したところ，MZR 投与開始前後では有意に平 均再発回数は 1.90±0.81 回/年→ 0.12±0.18 回/年と有意 に減少し，中止後は 0.70±1.3 回/年と投与中と比べて有 意な再発回数の増加は認めていない。6 例中 1 例のみ MZR を中止後に SDNS に戻ったため再度 MZR を再開 し，その後再発を認めていない。それ以外の 5 例では MZR を中止継続できた。考
察
ステロイド依存性ネフローゼ症候群の治療では種々の ステロイドの副作用の出現を懸念して，免疫抑制剤の導 入が推奨されている。なかでも CsA や CPM はガイドラ インにおける推奨グレードは高い。しかし，CsA 長期投 与による腎毒性の発現や投与中止後高率に再発すること が問題であり，CPM は性腺抑制作用や骨髄抑制の副作 用が問題となる。これらと比較して，MZR は副作用が日児腎誌 Vol. 28 No. 2 日児腎誌 Vol. 28 No. 2
●原 著●
シクロスポリン投与前に高用量ミゾリビン療法を施行した
ステロイド依存性ネフローゼ症候群の長期的検討
山田 哲史
1, 2・藤永周一郎
1・原
太一
1・漆原 康子
1平野 大志
2・大友 義之
3・井田 博幸
2 (受付日：平成 27 年 7 月 14 日 採用日：平成 27 年 8 月 24 日) 図 1 MZR 投与方法図 2 MZR 開始後の再発 図 3 MZR 治療効果 症例 性別 NS 発症時年齢 治療薬歴 MZR 開始前再発回数 開始直前再発時PSL mg/kg/day MZR 開始時 年齢(歳) 身長(SD) 肥満度(％) 1 男 2.9 PSL, CPM 4 0.00 5.7 1.11 -0.9 2 女 2.0 PSL 4 0.33 3.4 1.54 18.9 3 男 2.2 PSL, CPM 4 0.08 4.1 -0.38 -1.7 4 男 6.0 PSL 3 0.06 11.1 1.05 26.0 5 男 2.4 PSL 5 0.26 9.1 -0.23 31.9 6 男 4.2 PSL 2 0.26 6.0 -0.05 11.4 7 男 4.3 PSL 3 0.20 5.4 0.36 11.2 8 男 3.2 PSL 4 0.24 5.3 -1.54 15.6 9 男 3.4 PSL 5 0.05 8.4 -1.03 -5.9 10 男 2.1 PSL, CPM 7 0.38 5.6 0.00 1.6 11 男 3.8 PSL, CPM 7 0.11 11.6 -0.71 22.5 12 男 2.3 PSL 3 0.27 3.4 -0.31 6.2 図 4 MZR 開始後経過 図 5 MZR 投与前中後再発回数 表 1 患者背景
少ない薬剤だが有効性は劣る。代謝拮抗薬である MZR は，核酸合成における de novo 経路の律速酵素 inosine monophosphate(IMP)デヒドロゲナーゼを競合阻害し T 細胞，B 細胞の分裂増殖を抑制することで免疫抑制作用 を発揮すると考えられてきた。近年 MZR 結合蛋白であ る 14-3-3 蛋白を解する作用機序が注目されている8)。 つまり MZB は濃度依存性に 14-3-3 蛋白のグルココル チコイド受容体転写活性を増強し，その作用は 10 M (血中濃度 2.6 g/mℓ)以上から有意に認められる。ただ し，100 M(血清中濃度 26 g/mℓ)になると細胞毒性を 発現する。よって血清濃度 3-5 g/mℓでステロイドを 併用すれば細胞毒性の発現はなくその作用を増強するこ とが予想されるが，現在の容量設定である 3-5 mg/kg 程 度では Cmax<1 g/mℓと報告9)されており，その有効血 中濃度に到達することは不可能である。以上の作用機序 を考慮した治療法として，我々の報告を含めて高用量投 与による有効性が散見されている3)4)。今回はさらに症 例を追加しての治療効果と，今まで報告されていなかっ た中止後の長期予後についての検討も行った。 まず，高用量 MZR の治療効果について述べる。CsA を要した 1 例を除く 11 例において，MZR(投与期間中央 値 2.0 年，平均投与量 8.6 mg/kg，C2 3.4 g/mℓ)を継続 し，平均 PSL 投与量は 0.45 → 0.12 mg/kg/day，平均再発 回数は 1.86 回/年→ 0.40 回/年に有意に低下していた。 Kawasaki らは MZR パルス療法として 6 mg/kg/day を週 2 日(max 300 mg/day)にて治療を行った FRNS の 11 例 において，平均 PSL 投与量は MZR 有効群では 9.6±2.5 mg/day → 3.2±1.9 mg/day，無効群でも 9.9±1.3 mg/day → 7.0±2.4 mg/day といずれも有意に減少させることができ たと報告している5)。また，Fujieda らは MZR パルス療法 として 10-15 mg/kg/ 分 2 を週 2 日(目標 C2-3 3 g/mℓ， max 750 mg/day)にて治療を行った FR/SDNS の 16 例に おいて，平均 PSL 投与量は 0.47±0.24 mg/kg/day → 0.39± 0.26 mg/kg/day と有意差は認めなかったが，平均再発回 数は 3.4±1.1 回/年→ 2.4±1.6 回/年と有意に減少させる ことができたと報告している6)。さらに後藤らは高用量
(7-10 mg/kg/day，分 1-2，max 400 mg/day)と通常量(4-6 mg/kg/day，分 2)の治療効果と安全性を比較検討してい る。我々の投与法に近い高用量群の FR/SDNS の 10 例 において，平均 PSL 投与量は 0.65±0.42 mg/kg/day → 0.29±0.30 mg/kg/day，平均再発回数は 3.61±1.5 回/年→ 1.59±1.91 回/年といずれも有意に減少させることができ ていた7)。一方，FR/SDNS に対して CsA の効果として 石倉らは，62 例(中央値年齢 5.4 歳，男児 48 例，女児 14 例)を対象に，CsA トラフ血中濃度を投与開始 6 か月間 80-100 ng/mℓ，以降 18 か月 60-80 ng/mℓに管理するこ と，平均再発回数を 4.6±1.4 回/年→ 0.7±1.5 回/年と減ら すことができ，CsA 腎症は 8.6％に発症したと報告して いる10)。対象患者の重症度や PSL の投与方法が異なる ため，CsA の治療効果と一概に比較は困難であるが，高 用量 MZR 療法は副作用の少なさと治療効果のバランス を考えると，症例を選べば CsA と同様に有効な治療方 法と考えられる。以上より，MZR 高用量投与は副作用 を増加させることなく有効性を高める可能性があるが， 現時点では適応外使用となる。現在，ISKDC 05 試験と して高用量 MZR(10 mg/kg/day，分 1，max 300 mg/day) が，標準治療と比較して頻回再発回避に優れるかを調査 する目的でランダム化比較試験が進行中である。この JSKDC 05 試験によって高用量 MZR の有効性と安全性 が証明され，保険適応量となることが望まれる。 次に，MZR 中止した 6 例において 3 例は無再発で，再 び SDNS へ移行したのは 1 例(17％)のみであった。 MZR 中止後の経過は明らかではないが，石倉らは，CsA 2 年投与が行われた FRNS 49 例の治療後 2 年間を前方 視的に観察している11)。その結果，CsA 終了後ほとんど (約 85％)が再発し，約 60％が再び FRNS にも移行する ことが明らかになった。以前は思春期以降再発は減少す ると考えられていたネフローゼ症候群の予後が，近年の CsA 導入後の世代になり成人期移行する割合が高くな ることも報告されている12)13)。 我々の症例数は少ないが MZR は中止後の再発が CsA 投与後よりも少ない可能性があるため，免疫抑制剤の早 期の選択として考慮しても良いと思われた。
結
論
SDNS に対して，CsA 前の高用量 MZR 療法は有効で あり，終了後も高率に SDNS からの脱却を維持すること が可能であった。したがって腎毒性や成人期移行を回避 する目的とし，CsA 導入前に試みても良いと考えられ た。 「日本小児腎臓病学会の定める基準に基づく利益相反 に関する開示事項はありません。」 文 献1) Hodson EM, Alexander SI: Evaluation and management of steroid-sensitive nephrotic syndrome. Curr Opin Pediatr 2008; 20: 145-150. 2) 小児特発性ネフローゼ症候群 診断ガイドライン 2013．日本
小児腎臓病学会編集，東京，診断と治療社，2013: 10-17. 3) Fujinaga S, Hirano D, Nishizaki N, Someya T, Ohtomo Y, Ohtsuka
Y, Shimizu T, Kaneko K: Single daily high-dose mizoribine therapy for children with steroid-dependent nephrotic syndrome prior to cyclosporine administration. Pediatr Nephrol 2011; 26: 479-483. 4) Ohtomo Y, Fujinaga S, Takada M, Murakami H, Akashi S, Shimizu
T, Kaneko K, Yamashiro Y: High-dose mizoribine therapy for childhood-onset frequently relapsing steroid-dependent nephrotic syndrome with cyclosporine nephrotoxicity. Pediatri Nephrol 2005; 20: 1744-1749.
5) Kawasaki Y, Takano K, Isome M, Suzuki J, Suyama K, Kanno H, Fujiki T, Suzuki H, Hosoya M: Efficacy of single dose of oral mizoribine pulse therapy two times per week for frequently relapsing nephrotic syndrome. J Nephrol 2007; 20: 52-56.
6) Fujieda M, Ishihara M, Morita T, Hayashi A, Utsunomiya Y, Ohta T, Sakano T, Wakiguchi H: Effect of oral mizoribine pulse threpy for frequently relapsing steroid-dependent nephrotic syndrome. Clin Nehprol 2008; 67: 179-184.
7) 後藤美和，池田昌弘，幡谷浩史，石倉健司，濱崎祐子，本田雅 敬：小児頻回再発型ネフローゼ症候群に対するミゾリビン高 用量治療の再発抑制効果と安全性．日腎会誌 2006; 48: 365-370.
8) Takahashi S, Wakui H, Gustafsson JA, Zilliacus J, Itoh H: Functional interaction of the immunosuppressant mizoribine with the
14-3-3 protein. Biochem Biophys Res Commun 2000; 274: 87-92. 9) 阿部祥英，関真由美，中田雅之，三川武志，伊藤良子，久野正
貴，辻祐一郎，渡邉修一郎，小田島安平，板橋家頭夫：小児期 発症腎疾患におけるミゾリビンの体内動態に関する検討．日 児腎誌 2004; 17: 85-89.
10) Ishikura K, Yoshikawa N, Hattori S, Sasaki S, Iijima K, Nakanishi K, Matsuyama T, Yata N, Ando T, Honda M; for Japanese Study Group of Renal Disease in Children: Treatment with microemulsi-fied cyclosporine in children with frequently relapsing nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 3956-3962. 11) Ishikura K, Yoshikawa N, Nakazato H, Sasaki S, Iijima K, Nakanishi
K, Matsuyama T, Ito S, Yata N, Ando T, Honda M; Japanese Study Group of Renal Disease in Children: Two-year follow-up of a prospective clinical trial of cyclosporine for frequently relapsing nephrotic syndrome in children. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 1576-1583.
12) Fakhouri F, Bocquet N, Taupin P, Presne C, Gagnadoux MF, Landais P, Lesavre P, Chauveau D, Knebelmann B, Broyer M, Grünfeld JP, Niaudet P: Steroid-sensitive nephrotic syndrome: from childhood to adulthood. Am J Kidney Dis 2003; 41: 550-557. 13) Ruth EM, Kemper MJ, Leumann EP, Laube GF, Neuhaus TJ:
Children with steroid-sensitive nephrotic syndrome come of age: long-term outcome. J Pediatri 2005; 147: 2002-2207.
Long-term prognosis of children with steroid-dependent nephrotic syndrome following high-dose mizoribine therapy
Akifumi Yamada1, 2, Shuichiro Fujinaga1, Taichi Hara1, Yasuko Urushihara1, Daishi Hirano2, Yoshiyuki Ohtomo3, Hiroyuki Ida2
1Division of nephrology, Saitama Childrenʼs Medical Center 2Department of Pediatrics, The Jikei University School of Medicine
3Department of Pediatrics, Juntendo Nerima Hospital
Background: Recent studies showed that high-dose mizoribine (MZR) therapy may be effective in the management of children with steroid-dependent nephrotic syndrome (SDNS). However, long-term prognosis of the patients following the immunosuppressive agent remains unclear. Patients and methods: We retrospectively analyzed 12 patients with SDNS who received high-dose MZR prior to cyclosporine (CsA) administration. MZR was initiated at a single daily dose of 5 mg/kg administered after breakfast and adjusted to maintain 2-h post-dose MZR levels of approximately 3-5 g/mℓ. Results: In all but one patient, treatment with MZR (mean MZR dose, 8.6 mg/kg/day; mean C2, 3.4 g/mℓ) resulted in significant reduction of the mean prednisolone dose from 0.45 to 0.12 mg/kg/day and the mean relapse rate from 1.86 to 0.40 episodes/12 months. Of six patients who were able to discontinue high-dose MZR therapy, only one patient returned to SDNS and was re-treated with MZR during follow-up periods (median 4.2 years). Conclusion: High-dose MZR therapy may allow many patients with SDNS to avoid further toxic immunosuppressive agents such as CsA in the long term.
Key words: long term prognosis, high-dose mizoribine, steroid-dependent nephrotic syndrome, children, cyclosporine
