ネズミの悪心を土喰いで測る

DOI: http://doi.org/10.14947/psychono.38.21

ネズミの悪心を土喰いで測る

中 島 定 彦

関西学院大学

Measuring rats’

nausea with clay eating

Sadahiko Nakajima

Kwansei Gakuin University

Kaolin clay intake is generated in rats by a variety of nausea-inducing treatments, including rotation (motion sickness), irradiation, and administration of emetic chemicals such as lithium chloride, copper sulfate, ritonavir, rec-reational drugs (e.g., morphine, apomorphine, nicotine, and ethanol), and various anti-cancer drugs (e.g., cisplatin, cyclophosphamide, and 5-fluorouracil). Recent studies conducted in my laboratory have shown that kaolin clay in-take is also generated in rats by running in an activity wheel or swimming in a water bucket, suggesting that these activities induce visceral discomfort similar to nausea. This finding is consonant with the fact that, similar to emetic treatments conventionally employed in conditioned taste-aversion studies in rats, running and swimming act as un-conditioned stimuli to establish avoidance of a paired taste.

Keywords: nausea, conditioned taste aversion, wheel running, swimming, clay, rats

は じ め に 体調の悪い人が薬を飲むように，悪心 （おしん：nausea or emesis）を感じたネズミ（ラット，マウス）は粘土を 食べる。逆にいえば，薬を飲む人は体調が悪いのだろう し，粘土を食べるネズミは悪心を感じているのだろう。 こうした逆推論は論理的には「真」でないが，他の証拠 も伴えば正しい結論を導くことができる。本稿では，粘 土食から悪心という感情状態を推測する方法を，ラット の味覚嫌悪学習に適用した研究について紹介する。な お，「悪心」は「吐き気」とも訳されるが，ラットは嘔 吐できないため（Horn et al., 2013），本稿では悪心という 言葉を使用する。ただし，ヒトに吐き気を引き起こす 「催吐剤」，吐き気を抑える「制吐剤」については，ラッ トに投与した場合でも「吐」の字をそのまま用いる。 味覚嫌悪学習

味覚嫌悪学習の標準的な手続き （Freeman & Riley, 2006） では，摂水制限下にあるラットに条件刺激（conditioned stimulus, CS）として味覚溶液を飲ませ，無条件刺激（un-conditioned stimulus, US）として塩化リチウムなどの催 吐剤を腹腔内投与（注射）する。後日（多くの場合， 翌々日），体調回復したラットに対して，CS味覚溶液の 嫌悪度を摂取量で測る。この際，CS味覚溶液を単独で 呈示する1ボトルテストと，水道水などの統制刺激とと もに呈示する2ボトルテストがある。 味覚嫌悪学習はさまざまなUSで形成できる。最も典 型的なUSは，上述のように催吐剤の投与（e.g., Garcia & Koelling, 1966）であるが，このほかに，放射線照射（e.g., Garcia, Kimeldorf, & Koelling, 1955），ビタミンB1欠乏 （e.g.,

Rozin, 1967），腫瘍移植（e.g., Bernstein & Sigmundi, 1980）， 強磁場への暴露（e.g., Houpt, Pittman, Barranco, Brooks, & Smith, 2003），延髄最後野（ヒトでは嘔吐中枢）の冷却 （e.g., Wang, Lavond, & Chambers, 1997），乗り物酔い （動揺 刺激：e.g., Green & Rachlin, 1973），高室温 （e.g., Biederman & Davey, 1997），催吐剤を投与された他個体との同居 （e.g., Coombes, Revusky, & Lett, 1980），電撃 （e.g., Krane & Wagner, 1975），嗜好性薬物投与 （e.g., Berger, 1972）など，多様で Copyright 2019. The Japanese Psychonomic Society. All rights reserved. Corresponding address: Department of Psychological

Sci-ence, Kwansei Gakuin University, 1–1–155 Uegahara, Nishi-nomiya, Hyogo 662–8501, Japan. E-mail: [email protected] 1 _{本稿作成にあたり，科学研究費補助金（基盤C）「ラッ} トの悪心と粘土食に関する研究」（18K03192）および 文部科学省私立大学戦略的研究基盤形成事業「情動概 念の再構築： 心理科学の新たな挑戦」（関西学院大学 応用心理科学研究センター）より支援を得た．

ある。なお，味覚嫌悪学習の論文データベース（Riley & Freeman, 2004） を用いると，こうしたさまざまなUSに加 え，被験体変数（性差・系統差）や味覚嫌悪学習の諸現 象についても効率的に情報を得ることができる。 走行性味覚嫌悪学習 約20年前に，回転カゴでの自由走行も味覚嫌悪学習の USとして機能することが報告された（Lett & Grant, 1996; Lett, Grant, & Gaborko, 1998）。その後，この走行性味覚 嫌悪学習は，筆者の研究室（Nakajima, Hayashi, & Kato, 2000） や他の研究室 （Heth, Inglis, Russell, & Pierce, 2001） に おいて，より統制された実験計画で再現され，さらに多 くの研究が続いた（展望論文として，Boakes & Nakajima, 2009）。例えば，催吐剤を用いた標準的な味覚嫌悪学習を 含む多くの古典的条件づけ事態で確認されている諸現象 が，走行性味覚嫌悪学習でも生じる。具体的には，US 強度の効果（Hayashi, Nakajima, Urushihara, & Imada, 2002; Masaki & Nakajima, 2006），CS–US間隔の効果と長遅延学 習（Hayashi et al., 2002），隠蔽現象（Nagaishi & Nakajima, 2010），阻止現象（Pierce & Heth, 2010），随伴性劣化効果 とカバー刺激効果（Nakajima, 2008）, CS事前呈示効果（潜 在制止効果： Heth & Pierce, 2007; Satvat & Eikelboom, 2006; Sparkes, Grant, & Lett, 2003）, US事前呈示効果（Baysari & Boakes, 2004; Hughes & Boakes, 2008; Nakajima, 2015; Naka-jima, Urata, & Ogawa, 2006; Salvy, Pierce, Heth, & Russell, 2002），逆行制止条件づけ（Dobek, Heth, & Pierce, 2012; Hughes & Boakes, 2008; Salvy, Pierce, Heth, & Russell, 2004）， 背景文脈による制御（Hashimoto & Nakajima, 2013），消 去と自然回復（Nakajima, 2018c）などである。また，走 行性味覚嫌悪学習は体格や活動性の異なる5系統のラッ ト（Wistar, Sprague–Dawley, Lewis, Long–Evans, Fisher）で 同程度に生じることも判明した（Nakajima, 2014）。飼育 室で常時自由に水や標準固型飼料を食べられるラットで も走行性味覚嫌悪学習は生じ（Nakajima, 2019a），これ はマウスでも同じである（Nakajima, 2019b）。 自発的な走行がなぜ味覚嫌悪学習のUSとして機能す るのだろうか？ 自由に走っているのだから，走ること は「快」なのであろう。しかも，レバーを押すと回転カ ゴで走れるという状況にあるラットは，頻繁にレバーを 押す（e.g., Belke, 1997; Collier & Hirsh, 1971; Iversen, 1993; Kagan & Berkun, 1954）。また，回転カゴでの走行機会を 報酬にして，迷路学習も訓練できる（Livesey, Egger, & Meyer, 1972）。さらに，回転カゴでの走行中や走行を予 期しているとき，ラットは喜びの声（50 kHz発声）をあ げる（Heyse, Brenes, & Schwarting, 2015）。これらの事実

は，回転カゴ走行が「快」であることを強く示唆する。 走行性味覚嫌悪学習を発見したLett & Grant （1996） は， 嗜好性薬物と同じように，走行も中脳辺縁系ドーパミン システムを賦活し，これがレバー押し反応などの報酬と なると同時に，その身体変調作用が味覚嫌悪学習をもた らすのだと推測した。いっぽう，味覚嫌悪学習の第一人 者であるGarciaはLettらへの私信で，走行によって胃腸 の不快感（悪心）が生じる可能性を伝えている（Lett,

Grant, Koh, & Parsons, 1999）。味覚溶液をなめる反応を詳 細に分析したDwyer, Boakes, & Hayward （2008） は，USが 走行だった場合と嗜好性薬物だった場合で，なめ反応の 時間的パターンが異なること，USが走行だった場合と 塩化リチウム（先述のように，悪心を生じさせる薬物） だった場合ではパターンが似ていることを見出した。こ れは，Garcia説を支持するものである。ただし，USが嗜 好性薬物だった場合と塩化リチウムだった場合で，なめ 反応のパターンが類似しているとの報告（Arthurs, Lin, Amodeo, & Reilly, 2012）もあり，Dwyer et al. の実験は， 再吟味を必要とする。

Garcia説を支持する実験報告は他にもある。直前に制 吐剤を与えたり（Eccles, Kim, & O’Hare, 2005），前日まで に塩化リチウムを単独で複数回投与して悪心状態に馴れ させておくと（Nakajima et al., 2006），走行性味覚嫌悪学 習が十分に形成できない。つまり，走行による悪心喚起 が味覚嫌悪学習の成立に必須のようである。 走行性味覚嫌悪学習の原因については上記2説以外に も，走行がもたらすエネルギー消費 （Nakajima et al., 2000） や，身体的ストレスによる生理的変化（Nakajima et al., 2006）が考えられる。筆者らは，こうした仮説にもとづ き，エネルギーを消費し，かつ身体的ストレスとなる水 泳運動も味覚嫌悪学習のUSとして機能すると予測を立 て，実際にそうであることを確認した （Nakajima & Masaki, 2004）。水泳性味覚嫌悪学習はその後も再現され，その生 起条件を明らかにする実験も多数実施している（Masaki & Nakajima, 2004a, 2004b, 2005, 2006, 2010; Nakajima, 2004, 2018b）。

しかし，エネルギー消費仮説やストレス仮説は，エネ ルギーとなるカロリーを経口補給しても走行性味覚嫌悪 学習は減弱しない （Nakajima, 2011），エネルギーを消費し， かつ身体的ストレスとなる同種他個体との闘争運動は味 覚嫌悪学習のUSとして機能しない （Nakajima, Kumazawa, Ieki, & Hashimoto, 2012）といった事実と矛盾する。この ため，これらの仮説を提唱者した筆者自身も現在では， エネルギー消費やストレスが走行性味覚嫌悪学習の主た る原因だと考えていない。

土 喰 い 紀元前のギリシャでは，ヒトは薬として土を食べてい たという （Halsted, 1968）。現代でも制酸・吸着等の目的で 粘土を成分に含む胃腸薬が販売されている （白水，1990）。 土を食べる野生動物は少なくないし，畜産業ではブタな どの家畜に下痢予防のため餌に土を混ぜる（Slamova, Trckova, Vondruskova, Zraly, & Pavlik, 2011）。

Mitchell et al. （1976）は，実験用ラットに塩化リチウ ムを腹腔内に投与したり，殺鼠剤を胃内投与すると土を 食べることを報告した。この実験（論文中の実験1）で 彼らが用意した土は大学構内の2箇所から採取し，乾か して小石や生物片を取り除いたものだった。続く実験2 ではカオリン粘土を水で練って固めて乾燥したペレット を用い，抗がん剤のシクロフォスファミドの腹腔内投与 によって生じる悪心を測定している。カオリンとは花崗 岩中の長石が風化したもので，主成分はカオリナイト Al2Si2O（OH）5 4であり，その名は中国江西省景徳鎮付近 の高嶺（カオリン）山から採取された陶土に由来する。 カオリンは陶器の主原料となるだけでなく，化粧品・石 鹸・歯磨き粉などにも添加されている。カオリンは安価 で入手が容易，毒性がなく，扱いやすい。Mitchell et al. の研究以後，カオリンペレットを用いる方法が普及した （Andrews & Horn, 2006）。

塩化リチウムのほか，抗癌剤（シスプラチン・シクロ フォスファミド・フルオロウラシル，アクチノマイシン D）や嗜好性薬物（モルヒネ・アポモルヒネ・ニコチン・ アルコール），その他の薬物 （硫酸銅・リトナビル・2-デ オキシ-d-グルコース・CCK-8） の投与，放射線照射や動 揺刺激など，さまざまな催吐処置がカオリン粘土食を引 き起こし，それらの多くは事前の制吐処置によって減弱 することが報告されている。繁多になるため逐一出典は 述べないが，Nakajima （2016a）論文の冒頭に記してある ので参照されたい。カオリン粘土食で悪心を測る技法は， 制吐効果のある処置に用いられるほど一般化しており， ユニークなところでは電気針刺激に制吐効果があるとい う主張もこの技法に基づいてなされている （Cui et al., 2016; Li, Lei, & Chen, 2018）。なお，ほとんどの研究はラットを 対象としたものだが，マウスでも催吐処置によるカオリ ン粘土食が見られる （Santucci, Francia, Aloe, & Alleva, 2002; Yamamoto, Nohara, Furuya, & Yamatodani, 2005; Yamamoto, Matsunaga, Matsui, Takeda, & Yamatodani, 2002; Yamamoto & Yamatodani, 2018）。 走行と土喰い 催吐処置を行ったラットがカオリン粘土を食べるとい う事実は，悪心がカオリン粘土食の原因であることを強 く示唆する。したがって，回転カゴ走行がラットに悪心 を引き起こすなら，カオリン粘土を食べるはずである。 この予測は的中した（Nakajima & Katayama, 2014）。さら に，走行可能時間が長いほどカオリン粘土食が多いこと や，強制走行でもカオリンを食べること，強制走行処置 ではカゴの回転速度が速いほどカオリン粘土食が多いこ と，自由走行は強制走行よりもカオリン粘土食が多いこ とが，続報で明らかとなった（Nakajima, 2016a）。 なお，走行性味覚嫌悪学習のUSは乗り物酔いだとの説

もある（Forristall, Hookey, & Grant, 2007）。つまり，ラッ トが走行停止した際の回転カゴの前後の揺れが乗り物酔 いを引き起こすというのである。実際に，走行停止時の 揺れを防止すると，味覚嫌悪学習は弱かった（Grant et al., 2012）。しかし，揺れない回転カゴでも味覚嫌悪が生 じるし（Masaki & Nakajima, 2006），カオリン粘土食も生 じる （Nakajima, 2016a）。また，先述のように，水泳運動 も味覚嫌悪学習のUSとして機能するが，水泳運動はカオ リン粘土食も引き起こす （Nakajima, 2016b, 2019 in press）。 動揺説を唱えるGrantら自身も，平面の走路を自由に走 ることをUSとしても味覚嫌悪学習が生じると報告して いる（Lett et al., 1999）。これらの事実から，走行停止の 際の回転カゴの動揺は走行性味覚嫌悪に大きく関与して いないと考えられる。 味覚嫌悪学習と土喰い カオリン粘土食はネズミの悪心の指標となるだけでな く，悪心を緩和する。催吐剤（塩化リチウム）をUSに 用いた味覚嫌悪学習は，飼育室でカオリン粘土を食べる ことのできたラットで弱かった（Nakajima, 2018a）。し かし，回転カゴ走行をUSに用いた味覚嫌悪学習はカオ リン粘土食によって弱まらなかった（Nakajima, 2018d）。 この事実は，催吐剤が悪心を引き起こす生理的機序に対 しカオリン粘土は緩和作用を示すが，走行が悪心を引き 起こす生理的機序には作用しないことを示唆している。 ただし，回転カゴ走行で引き起こされる味覚嫌悪学習は もともと弱いため，カオリン食の効果が反映されないの かもしれない。今後の検討が必要である。 引用文献

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