2.7.6個々の試験のまとめ グレースピット@錠・細粒 37.DU・6859a第 111相臨床試験ー複雑性尿路感染症を対象とした二重盲検用量比較試験ー …添付資料番号5.3.5.1 (6群)・2 19."'-'20・年に実施した第皿相試験く複雑性尿路感染症DBT>(添付資料番号 5.3.5.1 (6群)・1) において、シタフロキサシン 1回 50mg 1日2回投与のレボフロ キサシン 1回 100mg 1日3回投与に対する臨床効果の非劣性が検証され、臨床推奨 用量は 1回 50mg 1日2固との一応の結論が得られていた。しかし、当該治験以前に 旧 GCP下で実施した用量検討試験く複雑性尿路感染症> (添付資料番号 5.3.5.1 (6 群)-3参照)の信頼性が担保できなかったことから、シタフロキサシンの用法・用 量の妥当性を再確認するため、 1回 50mg 1日2回投与と 1回 100mg 1日2回投与の 有効性および安全性を客観的に比較することを目的に本治験を実施した。 37.1治験方法 表 2.7.6.37・1tこ治験方法の概略を示す。 治験の目的 表2.7.6.37圃1治験方法の概略:第川相試験<複雑性尿路感染症 DBT用量比較> (1/2) 関 一 名 機 一 師 療 一 医 医 一 任 施 一 間 一 責 実 一 期 一 験験一験一象 治治一治一対 複雑性尿路感染症における推奨用量と判断したDU・6859a50mg x 2回/日に対する100mg x 2回 / 日の有効性および安全性を投与量を無作為化した二重盲検比較試験にて検討する。 他51名 他51施設 2咽・年.月.日(最初の被験者の同意取得日) "-'20.年目月.日(最後の被験者の最終観察日) 1.対象疾患 複雑性尿路感染症(尿路に基礎疾患を有する腎孟腎炎または腸脱炎) ただし、カテーテノレ留置患者を除く 2選択基準 (1)同意の能力を有し、同意書に自署できる患者 (2)同意取得時点の年齢が満 20歳以上、 79歳以下の患者(性別および入院・外来の別は問わない) (3)治験薬投与開始前2日 投与開始日の問診・検査にて下記の基準を満たす患者 1)膿尿三10WBC/mm3 (検体として非遠心尿を用い、計算盤「コパスライド10グリッド⑧Jある いは全自動尿中有形成分分析装置にて白血球数を定量的に測定する。ただし、検査法は患者 ごとに統一する。) 2)投与開始前生菌数日ゲCFU/mL (ただし、女性の中間尿の場合は三105CFU/mL) であることが 推定される。なお、被験者の適格性を確保するため、投与開始前に鏡検、尿試験紙法あるい は全自動尿中有形成分分析装置などにより尿中細菌の存在および真菌が陰性であることの確 認に努める。 3)自覚症状の有無は問わない。なお、採尿法や膿尿・細菌尿の測定法などは、 iUTI薬効評価基 準(第 4版暫定案)Jに準じて実施する。 3.除外基準 (1)類薬に特有の安全性に対する配慮 1)ニューキノロン系抗菌薬に起因すると考えられる広範囲の発疹(全身性の紅斑、紫斑、水癌) やアナフィラキシ一様症状発現の既往歴を有する患者 2)てんかんなどの痘撃性疾患またはその既往歴を有する患者 3)女勤辰しているか妊娠の可能性が否定できない女性、治験薬投与期間中に妊娠を希望している 女性、母乳育児をしている女性 (2)その他の安全性に対する配慮 1)中等度以上の腎機能障害が認められる患者(血清クレアチ=ン値が2mgldL以上を目安とす る) 2)重度の心機能障害(心不全、虚血性心疾患など)が認められる患者 3)薬物治療を要するか、あるいは症状を伴う肝機能障害が認められる患者
2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 表 2.7.6.37-1 治験方法の概略：第 III 相試験＜複雑性尿路感染症 DBT 用量比較＞（2/2） （3）安全性評価または有効性評価に対する配慮 1）尿路にカテーテルを留置している患者（ただし、体内留置カテーテル使用患者および自己導 尿を行っている患者はカテーテル非留置として扱う） 2）尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎のいずれかを併発している患者または過去 1 年（365 日）以 内に前立腺炎の既往を有する患者 3）腸管利用尿路変更術（回腸導管など）が行われている患者 4）注射用抗菌薬による治療を要する患者 5）キノロン系抗菌薬に感受性を有さない病原体による感染症（真菌・ウイルス感染症、梅毒） がすでに確認されている患者 6）重度または進行性の基礎疾患・合併症を有する患者（コントロール不良の糖尿病患者、全身 性の免疫疾患を有する患者、全身転移を認める進行癌患者など） 7）薬剤吸収に影響を与えるような胃腸障害患者（クローン病患者、潰瘍性大腸炎患者、胃全摘 患者など） 8）治験薬投与開始前 7 日以内に抗菌薬が投与され、症状・所見の改善が認められている患者 （4）倫理的配慮 1）シタフロキサシンの治験の参加歴を有する患者 2）過去に、開発中の薬剤の治験に参加している場合、本治験の同意取得時点で当該薬剤の投与 終了日から 30 日あるいは半減期の 5 倍以上のいずれか長い期間を経過していない患者（また は、その内容が不明な場合は 90 日を経過していない患者） 3）本治験の実施医療機関の関係者、治験依頼者の社員およびその家族 （5）その他 感染症の経過や治療効果に影響を及ぼす何らかの要因を有するなどの理由を含め、治験責任医師 または治験分担医師が治験の対象として不適当と判断した患者 被験者数 1. 計画時：260 名（50 mg × 2 群 130 名、100 mg × 2 群 130 名） 2. 解析時：登録被験者数 260 名（50 mg × 2 群 132 名、100 mg × 2 群 128 名） 治験デザイン 多施設共同無作為化二重盲検用量群間比較試験 用法・用量 50 mg × 2群：シタフロキサシン 1 回 50 mg（シタフロキサシン 50 mg 錠とプラセボ錠を各 1 錠）1 日 2 回経口投与 100 mg × 2群：シタフロキサシン 1 回 100 mg（シタフロキサシン 50 mg 錠を 2 錠）1 日 2 回経口投 与 投与期間 7日間 評価項目 1. 有効性 1.1 主要評価項目 早期薬効判定時の有効率 1.2 副次評価項目 1.2.1 早期薬効判定 主要背景因子別有効率、直前化学療法無効被験者の有効率、著効率、原因菌別有効率、原因菌別 MIC別有効率、原因菌種数別有効率、原因菌別消失率、原因菌別 MIC 別消失率、膿尿の正常化率、 細菌尿の陰性化率、投薬後出現細菌の出現率、自覚症状の消失率、膿尿と細菌尿の関係 1.2.2 後期薬効判定
有効率、Clinical outcome の Cure 率、Microbiological outcome の Eradication 率 1.3 その他の有効性に関する評価項目
治癒判定時の有効率、Clinical outcome の Cure 率、Microbiological outcome の Eradication 率 2. 安全性 有害事象発現率、副作用発現率、臨床検査値の推移 評価スケジュール 表 2.7.6.37-2 参照 統計解析手法 1. 有効性 各投与群の点推定値とその両側 95%信頼区間を算出した。また、投与群間の有効率の差の点推定 値とその両側 95%信頼区間を算出した。主たる有効性解析対象集団は治験実施計画書に適合した 対象集団（PPS）とした。 2. 安全性 有害事象発現率と副作用発現率の点推定値およびその両側 95%信頼区間を算出した。臨床検査値 の推移は、投与開始前を基準とした Wilcoxon 符号付順位検定を行った（ただし、検定の P 値は記 述的指標として扱った）。その他の項目は集計のみ実施した。血液検査は時期別に要約統計量を算 出し、尿検査は時期別に頻度集計を行った。
2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 表 2.7.6.37-2 評価スケジュール：第 III 相試験＜複雑性尿路感染症 DBT 用量比較＞ 実施時期 治験薬投与期 観察期 投与開始前 投与終了・中止時 後期薬効判定時 治癒判定時 観察・検査項目 投与開始前 2 日 ～投与開始日 ～最終投与後 2 日 最終投与日 最終投与後 5～9 日 最終投与後 4～6 週 同意取得 ● 必要に応じ随時 被験者背景 ● 必要に応じ随時 自覚症状 ● ● ●d） ○e） 有害事象 （投与開始日～投与終了・中止時） 随時 膿尿a） ● ● ●d） ○e） 尿中細菌数b） ● ● 細菌学的検査 ● ● ●d） ○e） 血液検査・尿検査 ● ●c） ○ ○ ●：必ず実施した ○：必要に応じて実施した a：検査法は被験者ごとに同一とした b：鏡検、尿試験紙法、全自動尿中有形成分分析装置などにて実施した ただし、培養により尿中に細菌が確認されている場合は不要とした c：最終投与日～最終投与後 3 日に実施した d：後期薬効判定の対象外であることが明確な被験者は不要とした e：治癒判定の対象となる被験者のうち来院可能な被験者について実施した 37.1.1 被験者数の設定根拠 本治験開始前に複雑性尿路感染症を対象に実施した臨床試験成績から、シタフロキ サシン 50 mg × 2／日の期待有効率は 92%程度と判断したが、これらの試験成績には 約 10 年前の成績が含まれていた。原因菌の耐性化の進展などを考慮すると本治験開 始時点での有効率は多少低下することも考えられたため、期待有効率はこれまでの試 験成績の有効率の下限値である 85%と設定した。 本治験の両群の期待有効率の下限をいずれも 85%と見積もった場合、その群間差 の両側 95%信頼区間を±10%に収めるためには 1 群あたり 98 名が必要であった。本治 験では主たる有効性解析対象集団を PPS としたため、併用禁止薬違反や中止基準違 反などによる脱落率を約 20%と仮定し、目標被験者数を 1 群 130 名の計 260 名と設 定した。 37.1.2 用法・用量の設定根拠 本治験開始前に複雑性尿路感染症を対象に実施した臨床試験での 50 mg × 2／日お よび 100 mg × 2／日の有効率は、それぞれ 92.2%（236/256）および 97.2%（69/71）で あり、いずれの用量でも臨床的に十分な効果が得られた。また、これまでに実施した 臨床試験全体での副作用発現率は 50 mg × 2／日で 9.7%（133/1378）、100 mg × 2／日 で 11.3%（75/664）であり、100 mg × 2／日の方が高かった。これらの結果を踏まえ、 複雑性尿路感染症に対するシタフロキサシンの推定臨床推奨用量は 50 mg × 2／日で
2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 あると判断した。 一方、「抗菌薬臨床評価のガイドライン」には、用量検討試験を予定臨床推奨用量 と推定臨床最高用量（通常 2 倍）の 2 群比較または対照薬を含めた 3 群比較で実施す ることが推奨されている。 以上より、本治験では 1 回 50 mg 1 日 2 回および 1 回 100 mg 1 日 2 回の 2 用量を設 定した。 投与期間は「UTI 薬効評価基準（第 4 版暫定案）」に基づき 7 日間とした。 37.2 被験者の内訳 被験者の内訳を図 2.7.6.37-1 に示す。 本治験の登録被験者は 260 名であり、このうち 50 mg × 2 群 131 名および 100 mg × 2 群 126 名に治験薬を投与した。治験薬未投与被験者は 50 mg × 2 群 1 名、100 mg × 2 群 2 名であった。治験薬未投与理由は、50 mg × 2 群では、「同意を撤回」が 1 名であ り、100 mg × 2 群では、「除外基準に抵触」が 1 名および「治験責任医師の判断」が 1 名であった。 50 mg × 2 群では 131 名中 120 名が治験を完了し、11 名は未完了であった。未完了 理由の内訳は、「有害事象発現」が 6 名、「基準に抵触」が 4 名、「来院せず」が 1 名 であった。 100 mg × 2 群では 126 名中 113 名が治験を完了し、13 名は未完了であった。未完了 理由の内訳は、「被験者の申し出」が 2 名、「有害事象発現」が 8 名、「基準に抵触」 が 4 名、「来院せず」が 1 名であった（重複集計あり）。 登録被験者 260名 治験薬投与被験者 257名 治験薬未投与被験者 3名 完了 120名 50 mg×2群 131名 100 mg×2群126名 完了 113名 未完了 11名 有害事象発現 6名 基準に抵触 4名 来院せず 1名 未完了 13名 被験者の申し出 2名 有害事象発現 8名 基準に抵触 4名 来院せず 1名 登録被験者 260名 治験薬投与被験者 257名 治験薬未投与被験者 3名 完了 120名 50 mg×2群 131名 100 mg×2群126名 完了 113名 未完了 11名 有害事象発現 6名 基準に抵触 4名 来院せず 1名 未完了 11名 有害事象発現 6名 基準に抵触 4名 来院せず 1名 未完了 13名 被験者の申し出 2名 有害事象発現 8名 基準に抵触 4名 来院せず 1名 未完了 13名 被験者の申し出 2名 有害事象発現 8名 基準に抵触 4名 来院せず 1名 図 2.7.6.37-1 被験者の内訳：第 III 相試験＜複雑性尿路感染症 DBT 用量比較＞
2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 37.3 解析対象 各解析対象集団を表 2.7.6.37-3 に示す。 安全性解析対象集団は登録被験者 260 名のうち、治験薬未投与の 3 名、50 mg × 2 群の 1 名を「重大な GCP 違反（古い版の説明文書および同意文書による同意取得）」 により除外した、50 mg × 2 群 130 名、100 mg × 2 群 126 名とした。 最大の解析対象集団（FAS）は 50 mg × 2 群 114 名、100 mg × 2 群 104 名とし、FAS 不採用理由は「投与開始前の細菌尿の菌数不足」が 50 mg × 2 群で 16 名、100 mg × 2 群で 18 名、「投与開始前真菌分離」が 100 mg × 2 群で 4 名であった。 PPS は 50 mg × 2 群 100 名、100 mg × 2 群 96 名とした。PPS 不採用理由の内訳は、 「投与期間不足」が 50 mg × 2 群で 5 名、100 mg × 2 群で 5 名、「併用禁止薬違反」が 50 mg × 2 群で 3 名、「検査未実施」が 50 mg × 2 群で 1 名、100 mg × 2 群で 1 名、「肝 機能障害」が 50 mg × 2 群で 2 名、100 mg × 2 群で 1 名、「心機能障害」が 50 mg × 2 群で 1 名、「腎機能障害」が 50 mg × 2 群で 1 名、「分離菌不明」が 100 mg × 2 群で 1 名、「除外基準抵触」が 50 mg × 2 群で 1 名であった。 後期薬効判定解析対象集団は 50 mg × 2 群 96 名、100 mg × 2 群 93 名とした。 治癒判定解析対象集団は 50 mg × 2 群 45 名、100 mg × 2 群 56 名とした。 細菌学的効果解析対象集団は 50 mg × 2 群 100 名、100 mg × 2 群 96 名とした。 表 2.7.6.37-3 解析対象集団：第 III 相試験＜複雑性尿路感染症 DBT 用量比較＞ 投与群 50 mg × 2 100 mg × 2 安全性解析対象集団 130 126 FAS 114 104 PPS（早期薬効判定解析対象集団） 100 96 後期薬効判定解析対象集団 96 93 治癒判定解析対象集団 45 56 細菌学的効果解析対象集団 被験者数 100 96 菌株数 155 147 37.4 被験者背景 PPS および安全性解析対象集団の被験者背景を表 2.7.6.37-4 に示す。 PPS の 50 mg × 2 群 100 名の疾患名の内訳は、複雑性腎盂腎炎が 18 名（18.0%）、 複雑性膀胱炎が 82 名（82.0%）であった。年齢（Mean ± SD、以下同様）は 68 ± 10 歳、体重は 56.9 ± 9.4 kg であった。腎機能障害を有する被験者は 4 名（4.0%）、自覚 症状の訴えがある被験者は 67 名（67.0%）、膿尿の判定が「+++」である被験者は 74 名（74.0%）、尿中細菌数が 107 CFU/mL である被験者は 69 名（69.0%）であった。 UTI 群の分類は、第 3 群が 12 名（12.0%）、第 4 群が 46 名（46.0%）、第 6 群 42 名（42.0%） であった。直前抗菌化学療法が実施されていた被験者は 4 名（4%）であった。主な 原因菌とそれらが分離された被験者数は、Coagulase negative Staphylococci（CNS）が
2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 13 名（13.0%）、Enterococcus faecalis が 35 名（35.0%）、Escherichia coli が 39 名（39.0%）、 Klebsiella pneumoniaeが 12 名（12.0%）、Pseudomonas aeruginosa が 6 名（6.0%）であ った。 100 mg × 2 群 96 名の疾患名の内訳は、複雑性腎盂腎炎が 14 名（14.6%）、複雑性膀 胱炎が 82 名（85.4%）であった。年齢（Mean ± SD、以下同様）は 69 ± 11 歳、体重 は 56.6 ± 9.3 kg であった。腎機能障害を有する被験者は 7 名（7.3%）、自覚症状の訴 えがある被験者は 69 名（71.9%）、膿尿の判定が「+++」である被験者は 76 名（79.2%）、 尿中細菌数が 107 CFU/mL である被験者は 64 名（66.7%）であった。UTI 群の分類は、 第 2 群が 1 名（1.0%）、第 3 群が 11 名（11.5%）、第 4 群が 45 名（46.9%）、第 6 群 39 名（40.6%）であった。直前抗菌化学療法が実施されていた被験者は 6 名（6.3%）で あった。主な原因菌とそれらが分離された被験者数は、CNS が 6 名（6.3%）、E. faecalis が 38 名（39.6%）、E. coli が 45 名（46.9%）、K. pneumoniae が 9 名（9.4%）、P. aeruginosa が 10 名（10.4%）であった。 表 2.7.6.37-4 被験者背景：第 III 相試験＜複雑性尿路感染症 DBT 用量比較＞ PPS 安全性解析対象集団 50 mg × 2 群 100 mg × 2 群 50 mg × 2 群 100 mg × 2 群 項目 n = 100 n = 96 n = 130 n = 126 複雑性腎盂腎炎 18（18.0） 14（14.6） 21（16.2） 23（18.3） 疾患名 複雑性膀胱炎 82（82.0） 82（85.4） 109（83.8） 103（81.7） 男 50（50.0） 47（49.0） 68（52.3） 61（48.4） 性別 女 50（50.0） 49（51.0） 62（47.7） 65（51.6） 年齢（歳） Mean ± SD 68 ± 10 69 ± 11 69 ± 10 68 ± 11 体重（kg） Mean ± SD 56.9 ± 9.4 56.6 ± 9.3 57.0 ± 9.7 56.9 ± 9.5 正常 96（96.0） 89（92.7） 122（93.8） 116（92.1） 腎機能 障害 4（4.0） 7（7.3） 8（6.2） 10（7.9） なし 33（33.0） 27（28.1） − − 自覚症状の有無 あり 67（67.0） 69（71.9） − − − 0 0 − − + 6（6.0） 5（5.2） − − ++ 20（20.0） 15（15.6） − − 膿尿 +++ 74（74.0） 76（79.2） − − 104 6（6.0） 5（5.2） − − 105 12（12.0） 18（18.8） − − 106 13（13.0） 9（9.4） − − 細菌尿 107 69（69.0） 64（66.7） − − 第 1 群 0 0 − − 第 2 群 0 1（1.0） − − 第 3 群 12（12.0） 11（11.5） − − 第 4 群 46（46.0） 45（46.9） − − 第 5 群 0 0 − − UTI 群 第 6 群 42（42.0） 39（40.6） − − なし 15（15.0） 12（12.5） 17（13.1） 19（15.1） 併用薬の有無 あり 85（85.0） 84（87.5） 113（86.9） 107（84.9） なし 96（96.0） 90（93.8） 124（95.4） 119（94.4） 直前抗菌化学療法の有無 あり 4（4.0） 6（6.3） 6（4.6） 7（5.6） 括弧内の数値は%
2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 37.5 有効性の結果 37.5.1 主要評価項目：早期薬効判定時の有効率 早期薬効判定時の有効率を表 2.7.6.37-5 に示す。 早期薬効判定時の有効率は 50 mg × 2 群で 91.0%（91/100、95%CI = 85.4%, 96.6%）、 100 mg × 2 群で 96.9%（93/96、95%CI = 93.4%, 100%）であり、群間差は−5.9%（95%CI = −12.5%, 0.7%）であった。 表 2.7.6.37-5 早期薬効判定時の有効率：第 III 相試験＜複雑性尿路感染症 DBT 用量比較＞ 投与群 著効 有効 無効 合計 （95%信頼区間）有効率（%）a）c） 有効率の差（%） b） （95%信頼区間）c） 50 mg × 2 47（47.0） 44（44.0） 9（9.0） 100 91.0（85.4, 96.6） 100 mg × 2 52（54.2） 41（42.7） 3（3.1） 96 96.9（93.4, 100） −5.9（−12.5, 0.7） 括弧内の数値は% a：（著効被験者数 + 有効被験者数）／早期薬効判定解析対象被験者数 b：50 mg × 2 群の有効率 − 100 mg × 2 群の有効率 c：正規近似による信頼区間 37.5.2 副次評価項目 37.5.2.1 直前抗菌化学療法無効被験者における早期薬効判定時の有効率 直前抗菌化学療法無効被験者数（治験薬投与開始前 7 日以内に抗菌化学療法が 3 日間以上行われ、その効果が認められなかった被験者）は、50 mg × 2 群 2 名、100 mg × 2 群 3 名であった。いずれの被験者も早期薬効判定の総合臨床効果は「有効」以上 と判定された。 37.5.2.2 早期薬効判定時の消失率 早期薬効判定時の原因菌別 MIC 別消失率を表 2.7.6.37-6 に示す。また、開鍵後の探 索的解析の結果として、E. coli のキノロン耐性決定領域（QRDR）変異部位別 MIC 別 消失率を表 2.7.6.37-7 にそれぞれ示す。 早期薬効判定時の 50 mg × 2 群の消失率は、全体では 93.5%（145/155）、グラム陽 性菌では 98.7%（75/76）、グラム陰性菌では 88.6%（70/79）であり、MIC 1.56 µg/mL 以上で消失率の低下が認められた。100 mg × 2 群の消失率は、全体で 96.6%（142/147）、 グラム陽性菌では 98.5%（66/67）、グラム陰性菌では 95.0%（76/80）であり、MIC 1.56 µg/mL で消失率が 63.6%（7/11）と低下したが、3.13 µg/mL の 5 株と 6.25 µg/mL の 2 株すべてが消失しており、明らかな消失率の低下傾向は認められなかった。 主な原因菌の消失率は、CNS が 50 mg × 2 群で 100%（13/13）、100 mg × 2 群で 100% （6/6）、E. faecalis が 50 mg × 2 群で 97.1%（34/35）、100 mg × 2 群で 100%（38/38）、 E. coliが 50 mg × 2 群で 84.6%（33/39）、100 mg × 2 群で 93.3%（42/45）、K. pneumoniae が 50 mg × 2 群で 100%（12/12）、100 mg × 2 群で 100%（9/9）、P. aeruginosa が 50 mg × 2 群で 83.3%（5/6）、100 mg × 2 群で 100%（10/10）であった。
2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 E. coliのうち GyrA または ParC の QRDR 内に変異を認めない野生株、GyrA の QRDR 内の 1 アミノ酸置換および GyrA の QRDR 内と ParC の QRDR 内の各 1 アミノ酸置換 を有する変異株は、両投与群ともにすべて消失した。GyrA の QRDR 内に 2 アミノ酸 置換と ParC の QRDR 内の 1 アミノ酸置換を有する変異株は、50 mg × 2 群では 3 株 すべてが消失せず、100 mg × 2 群では 5 株中 3 株（60.0%）が消失した。GyrA の QRDR 内と ParC の QRDR 内に各 2 アミノ酸置換を有する変異株では、50 mg × 2 群では 8 株中 5 株（62.5%）が消失し、100 mg × 2 群では 10 株中 11 株（90.9%）が消失した。
表 2.7.6.37-6 早期薬 効判 定時の 原因 菌 別 MIC 別消 失率： 第 III 相試 験＜ 複雑 性尿路 感染 症 DB T 用量比 較＞（ 1/3 ） ST FX MI C （ µg/m L） a） 原因菌 投与群 ≤0. 0 25 0. 05 0. 1 0. 2 0. 39 0. 78 1. 56 3. 13 6. 25 12 .5 合計 消失率 b） （ % ） 50 mg × 2 16 /1 6 5 /5 24 /2 4 2 1 /2 1 1/ 1 3/ 3 5/ 6 75 /7 6 98 .7 グラム陽 性菌 10 0 mg × 2 6/ 6 5/ 5 19 /1 9 2 3 /2 3 4/ 4 3/ 3 4/ 5 2/ 2 66 /6 7 98 .5 50 mg × 2 4/ 4 1/ 1 1/ 1 6/ 6 10 0 S. a u re us 10 0 mg × 2 1/ 1 1/ 1 0/ 1 2/ 3 S. ep id ermi di s 50 mg × 2 3/ 3 1/ 1 1/ 1 1/ 1 6/ 6 10 0 10 0 mg × 2 2/ 2 2/ 2 4/ 4 50 mg × 2 1/ 1 1/ 1 S. ca p iti s 10 0 mg × 2 1/ 1 1/ 1 2/ 2 50 mg × 2 − − S . c ohn ii 10 0 mg × 2 1/ 1 1/ 1 2/ 2 50 mg × 2 9/ 9 3/ 3 1/ 1 13 /1 3 10 0 CNS 10 0 mg × 2 2/ 2 1/ 1 2/ 2 1/ 1 6/ 6 10 0 50 mg × 2 2/ 2 2/ 2 4/ 4 S . ag al ac ti ae 10 0 mg × 2 3/ 3 1/ 1 1/ 1 1/ 1 6/ 6 10 0 50 mg × 2 − − S. s a liv ar ius 10 0 mg × 2 1/ 1 1/ 1 50 mg × 2 1/ 1 1/ 1 S. m it is 10 0 mg × 2 − − 50 mg × 2 1/ 1 1/ 1 2/ 2 S. b o vis 10 0 mg × 2 1/ 1 1/ 1 50 mg × 2 1/ 1 1/ 1 S . c o n st ella tu s 10 0 mg × 2 − − 50 mg × 2 3/ 3 3/ 3 S tr ep toc oc cu s sp p. 10 0 mg × 2 1/ 1 1/ 1 50 mg × 2 15 /1 5 1 6 /1 6 3/ 4 34 /3 5 97 .1 E . fa eca li s 10 0 mg × 2 14 /1 4 1 8 /1 8 4/ 4 2/ 2 38 /3 8 10 0 50 mg × 2 1/ 1 1/ 1 E. avi um 10 0 mg × 2 1/ 1 1/ 1 a：日本 化学療 法学会 標準法 b：消 失菌株 数／早 期薬効 判定解 析対象菌 株数
表 2.7.6.37-6 早期薬 効判 定時の 原因 菌 別 MIC 別消 失率： 第 III 相試 験＜ 複雑 性尿路 感染 症 DB T 用量比 較＞（ 2/3 ） ST FX MI C （ µg/m L） a） 原因菌 投与群 ≤0. 0 25 0. 05 0. 1 0. 2 0. 39 0. 78 1. 56 3. 13 6. 25 12 .5 合計 消失率 b） （ % ） 50 mg × 2 − − E. ga ll in ar um 10 0 mg × 2 1/ 1 1/ 1 50 mg × 2 1/ 1 1/ 1 Ent er oc oc cu s sp p. 10 0 mg × 2 − − 50 mg × 2 1/ 1 1/ 1 Mic ro co cc us sp p. 10 0 mg × 2 − − 50 mg × 2 − − L. l a ctis 10 0 mg × 2 1/ 1 1/ 1 50 mg × 2 1/ 1 1/ 1 A. v iri d ans 10 0 mg × 2 − − 50 mg × 2 45 /4 5 6 /6 6/ 6 3/ 3 0/ 1 7/ 9 3/ 7 0/ 2 70 /7 9 88 .6 グラム陰 性菌 10 0 mg × 2 3 7 /3 7 5/ 5 10 /1 0 2 /2 2/ 2 12 /1 3 3/ 6 3/ 3 2/ 2 76 /8 0 95 .0 50 mg × 2 22 /2 2 3 /3 3/ 3 0/ 1 4/ 5 1/ 4 0/ 1 33 /3 9 84 .6 E. c o li 10 0 mg × 2 2 2 /2 2 3/ 3 3/ 3 1/ 1 1/ 1 8/ 9 3/ 5 1/ 1 42 /4 5 93 .3 50 mg × 2 2/ 2 1/ 1 1/ 1 1/ 1 5/ 5 10 0 C. fr eu n d ii 10 0 mg × 2 − − 50 mg × 2 1/ 1 1/ 1 2/ 2 C. kos eri 10 0 mg × 2 1/ 1 1/ 1 50 mg × 2 12 /1 2 12 /1 2 10 0 K. p n eumo ni ae 10 0 mg × 2 8 /8 1/ 1 9/ 9 10 0 50 mg × 2 2/ 2 2/ 2 K. ox yt oc a 10 0 mg × 2 3 /3 3/ 3 50 mg × 2 1/ 1 1/ 1 K leb si ella sp p. 10 0 mg × 2 − − 50 mg × 2 1/ 1 1/ 1 2/ 2 E . cl oac ae 10 0 mg × 2 1 /1 1/ 1 2/ 2 50 mg × 2 1/ 1 1/ 1 2/ 2 E. ae ro ge nes 10 0 mg × 2 − − a：日本 化学療 法学会 標準法 b：消 失菌株 数／早 期薬効 判定解 析対象菌 株数
表 2.7.6.37-6 早期薬 効判 定時の 原因 菌 別 MIC 別消 失率： 第 III 相試 験＜ 複雑 性尿路 感染 症 DB T 用量比 較＞（ 3/3 ） ST FX MI C （ µg/m L） a） 原因菌 投与群 ≤0. 0 25 0. 05 0. 1 0. 2 0. 39 0. 78 1. 56 3. 13 6. 25 12 .5 合計 消失率 b）（ % ） 50 mg × 2 1/ 1 1/ 1 S. m a rces ce ns 1 0 0 m g × 2 − − 50 mg × 2 1/ 1 1/ 1 0/ 1 2/ 3 P . m ira bi li s 10 0 mg × 2 2/ 2 2/ 2 5 0 m g × 2 − − M. m o rg a n ii 10 0 mg × 2 1/ 1 2/ 2 1/ 1 4/ 4 5 0 m g × 2 − − Enteroba cteria ceae 10 0 mg × 2 1/ 1 0/ 1 1/ 2 50 mg × 2 1/ 1 1/ 1 H . pa ra in fl ue n zae 1 0 0 m g × 2 − − 50 mg × 2 1/ 1 2/ 2 1/ 1 1/ 2 5/ 6 83 .3 P . ae ru g ino sa 10 0 mg × 2 6/ 6 1/ 1 1/ 1 2/ 2 10 /1 0 10 0 5 0 m g × 2 − − P . pu ti da 10 0 mg × 2 1/ 1 1/ 1 50 mg × 2 1/ 1 1/ 1 P se udo m ona s sp p. 10 0 mg × 2 1/ 1 1/ 1 50 mg × 2 0/ 1 0/ 1 A . fa eca li s 1 0 0 m g × 2 − − 50 mg × 2 1/ 1 1/ 1 A. c a lc oa ce tic us 1 0 0 m g × 2 − − 50 mg × 2 61 /6 1 1 1/ 1 1 30 /3 0 2 4 /2 4 1/ 2 10 /1 2 8/ 13 0/ 2 14 5/ 1 5 5 9 3 .5 合計 10 0 mg × 2 43 /4 3 1 0 /1 0 29 /2 9 2 5 /2 5 6/ 6 15 /1 6 7/ 1 1 5/ 5 2/ 2 14 2/ 1 4 7 9 6 .6 50 mg × 2 10 0 10 0 10 0 10 0 83 .3 61 .5 − − 93 .5 消失率 b） （ % ） 10 0 mg × 2 10 0 10 0 10 0 10 0 10 0 93 .8 63 .6 10 0 − 96 .6 a：日本 化学療 法学会 標準法 b：消 失菌株 数／早 期薬効 判定解 析対象菌 株数
表 2.7.6.37-7 E. coli の QR DR アミ ノ酸 置換 部位 別の MI C 別消 失率 ：第 III 相試験 ＜複 雑性 尿路 感染 症 DBT 用量比較 ＞ ST FX MI C （ µg/m L） a） 置換部位 投与群 ≤0. 0 25 0. 05 0. 1 0. 2 0. 39 0. 78 1. 56 3. 13 6. 25 12 .5 合計 消失率 b）（ % ） 50 mg × 2 20 /2 0 20 /2 0 1 0 0 W ild type 10 0 mg × 2 19 /1 9 1 /1 20 /2 0 1 0 0 50 mg × 2 1/ 1 1/ 1 10 0 G y rA :A sp87 → Gl y or Asn 10 0 mg × 2 2/ 2 1/ 1 3/ 3 10 0 50 mg × 2 1/ 1 3/ 3 3/ 3 7/ 7 10 0 G y rA :S er83 → Le u 10 0 mg × 2 1/ 1 1/ 1 2/ 2 1/ 1 5/ 5 10 0 50 mg × 2 − − G y rA :S er83 → Le u ParC:Ser80 → lle 10 0 mg × 2 1/ 1 1/ 1 10 0 50 mg × 2 0/ 1 0/ 1 0/ 1 0/ 3 0 G y rA :S er83 → Le u :Asp87 → Asn ParC:Ser80 → lle 10 0 mg × 2 2/ 3 0/ 1 1/ 1 3/ 5 60 .0 50 mg × 2 4/ 5 1/ 3 5/ 8 62 .5 G y rA :S er83 → Le u :Asp87 → Asn ParC:Ser80 → lle :G lu84 → Va l 10 0 mg × 2 1/ 1 6/ 6 3/ 4 10 /1 1 9 0 .9 50 mg × 2 22 /2 2 3 /3 3/ 3 0/ 1 4/ 5 1/ 4 0/ 1 33 /3 9 8 4 .6 合計 10 0 mg × 2 22 /2 2 3 /3 3/ 3 1/ 1 1/ 1 8/ 9 3/ 5 1/ 1 42 /4 5 9 3 .3 50 mg × 2 10 0 − 80 .0 − 0 − 84 .6 消失率 b） （ % ） 10 0 mg × 2 10 0 88 .9 60 .0 − − 93 .3 a：日本 化学療 法学会 標準法 接 種菌量 : 1 0 6 CFU/mL b：消 失菌株 数／早 期薬効 判定解 析対象菌 株数
2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 37.5.2.3 早期薬効判定時の細菌尿の陰性化率 早期薬効判定時の細菌尿の陰性化率は、50 mg × 2 群で 88.0%（88/100）、100 mg × 2 群で 91.7%（88/96）であり、群間差は−3.7%であった。 37.5.2.4 早期薬効判定時の膿尿の正常化率 早期薬効判定時の膿尿の正常化率は、50 mg × 2 群で 51.0%（51/100）、100 mg × 2 群で 56.3%（54/96）であり、群間差は−5.3%であった。 37.5.2.5 早期薬効判定時の投薬後出現菌の出現率 早期薬効判定時の投薬後出現菌の出現率（出現被験者数／早期薬効判定解析対集 団）は、50 mg × 2 群で出現率は 9.0%（9/100）、100 mg × 2 群で出現率は 10.4%（10/96） であり、群間差は−1.4%であった。 出現菌の構成は、50 mg × 2 群では 10 株中グラム陽性菌が 2 株（20%）、グラム陰 性菌が 1 株（10%）、真菌類が 7 株（70%）であり、100 mg × 2 群では 10 株中グラム 陽性菌が 2 株（20%）、真菌類が 8 株（80%）であった。いずれの投与群でも真菌類 の割合が高く、出現菌の構成に差は認められなかった。 37.5.2.6 早期薬効判定時の自覚症状の消失率 早期薬効判定時の自覚症状では、排尿時不快感の消失率は 50 mg × 2 群で 100% （20/20）、100 mg × 2 群で 84.0%（21/25）と 50 mg × 2 群で高かったが、他の自覚症 状の消失率については投与群間に差は認められなかった。 37.5.2.7 後期薬効判定時の有効率 後期薬効判定時の有効率は、50 mg × 2 群で 58.3%（56/96）、100 mg × 2 群で 62.4% （58/93）であり、群間差は−4.0%であった。
37.5.2.8 後期薬効判定時の Clinical outcome の Cure 率
後期薬効判定時の Cure 率は、50 mg × 2 群で 48.4%（31/64）、100 mg × 2 群で 45.6% （31/68）であり、群間差は 2.8%であった。
37.5.2.9 後期薬効判定時の Microbiological outcome の Eradication 率
後期薬効判定時の Eradication 率は、50 mg × 2 群で 56.3%（54/96）、100 mg × 2 群で 63.4%（59/93）であり、群間差は−7.2%であった。
「Failure」の内訳は、50 mg × 2 群で「Relapse」が 9.4%（9/96）、「Reinfection」が 21.9%（21/96）であり、100 mg × 2 群で「Relapse」が 17.2%（16/93）、「Reinfection」 が 15.1%（14/93）であった。
2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 71.4%（35/49）、100 mg × 2 群で 69.2%（36/52）であり、群間差は 2.2%であった。 37.5.2.10 後期薬効判定時の分離菌
後期薬効判定時のウリカルト菌数が 104 CFU/mL以上となった主な菌と分離株数は、
50 mg × 2群では CNS 8 株、E. faecalis 9 株、E. coli 10 株、Citrobacter freundii 3 株、P. aeruginosa 3株であった。100 mg × 2 群では、CNS 5 株、E. faecalis 12 株、E. coli 14 株、C. freundii 3 株、P. aeruginosa 3 株であった。
37.5.3 その他の有効性評価項目
治癒判定時の Microbiological outcome における Eradication 率は、50 mg × 2 群で 57.8%（26/45）、100 mg × 2 群で 57.1%（32/56）であり、Clinical outcome における Cure 率は、50 mg × 2 群で 54.8%（17/31）、100 mg × 2 群で 53.5%（23/43）であった。 37.6 安全性の結果 37.6.1 死亡 本治験では死亡は認められなかった。 37.6.2 重篤な有害事象 重篤な有害事象の一覧を表 2.7.6.37-8 に示す。 重篤な有害事象は 50 mg × 2 群で 130 名中 1 名に 1 件、100 mg × 2 群で 126 名中 2 名に 4 件認められた。その内訳は、50 mg × 2 群では脳梗塞が 1 名、100 mg × 2 群で 下痢・血圧低下・腎不全が 1 名、気道感染が 1 名であった。いずれの事象も治験責任 医師により治験薬との因果関係は否定された。気道感染の 1 名の転帰は軽快（転院後、 被験者の希望により追跡できず）、その他 2 名の転帰は回復であった。
表 2.7.6.37-8 重篤な有害事象一覧.第川相試験<複雑性尿路感染症 DBT 用量比較> 薬剤番号 年齢(歳) 原疾患 事象名 a) 投与開始日 転帰 (症例報告書記載) 重症度 発現日 因果関係 (投与群) 性別 基礎疾患、合併症 重篤と判断した理由 投与終了・中止日 判定日 複雑性勝脱炎 血圧低下・下痢・腎不全 2'" (血圧低下、下痢、腎不全(腎前性)) 回復 神経因性勝脱、前立腺肥 血圧低下・下痢:
-75 大症、頚椎損傷後状態、 20. 個/. 血圧低下・下痢: (100 mg x 2 群) 男性 腎機能低下症、骨粗繋症、 入院または入院期間の 中等度 20... ほとんど関連なし 貧血、腰痛、慢性湿疹、 2'" 腎不全: 脂漏性皮膚炎、自律神経 延長を必要としたもの 2( 圃個個 腎不全: 失調症、便秘症、起立性 20'" 低血圧、胃癌 複雑性腸脱炎 気道感染 20". (呼吸器感染症) -79 前立腺肥大症、神経因性 軽快 (100 mg x 2 群) 男性 勝脱、高血圧症、珪肺、 入院または入院期間の 中等症 2 咽個個 2 岨/圃/. 関連なし 下肢動脈閉塞症、糖尿病、 延長を必要としたもの 2... 不整脈、陳旧性脳梗塞、 便秘、慢性胃炎 複雑性勝脱炎 脳梗塞 2咽・・・
-77 (脳梗塞) 回復 (50 mg x 2 群) 男性 前立腺癌、僧帽弁狭窄症 入院または入院期間の 重度 2 咽個個 2 咽 E・. 関連なし (心房細動あり)、胃潰磨 延長を必要としたもの 2... MedDRAJJ V. 9.0 ;基本語2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 37.6.3 重要な有害事象 重篤な有害事象を除き、重度の有害事象および臨床的に重要な併用療法を実施した 有害事象は認められなかった。 投与中止に至った有害事象は、50 mg × 2 群で 130 名中 6 名に 9 件、100 mg × 2 群 で 126 名中 9 名に 16 件認められた。 その内訳（基本語）は 50 mg × 2 群で薬疹、口唇炎、悪心、頭痛、感覚鈍麻、霧視、 脳梗塞、肺炎、発疹がそれぞれ 1 件であった。 100 mg × 2 群では下痢、浮動性めまいがそれぞれ 3 件、胃不快感が 2 件、上腹部痛、 筋力低下、気道感染、異常感、悪心、嘔吐、神経症、胃炎がそれぞれ 1 件であった。 このうち 50 mg × 2 群の薬疹、口唇炎、悪心、頭痛、感覚鈍麻、霧視、発疹の各 1 件、および 100 mg × 2 群の下痢の 3 件、浮動性めまい、胃不快感の各 2 件、上腹部 痛、胃炎、異常感、悪心の各 1 件は治験薬との因果関係が否定されなかった。 気道感染は被験者の協力が得られず詳細情報が入手できなかったが、他のすべての 有害事象は投与中止後に消失した。 37.6.4 有害事象・副作用の分析 37.6.4.1 有害事象・副作用 37.6.4.1.1 有害事象 有害事象発現状況を表 2.7.6.37-9 に示す。 有害事象は、50 mg × 2 群では 130 名中 48 名（36.9%）に 83 件、100 mg × 2 群では 126 名中 43 名（34.1%）に 69 件認められた。 主な有害事象（基本語、発現率 5%以上）とその発現率は、50 mg × 2 群、100 mg × 2 群で下痢がそれぞれ 9.2%（12/130）、13.5%（17/126）であった。 表 2.7.6.37-9 有害事象発現状況：第 III 相試験＜複雑性尿路感染症 DBT 用量比較＞（1/3） 投与群 50 mg × 2 100 mg × 2 評価被験者数 130 126 発現被験者数（%） 48（36.9） 43（34.1） 95%信頼区間a）（%） （28.6, 45.2） （25.8, 42.4） 発現件数 83 69 器官別大分類b） 基本語b） 被験者数（%） 件数 被験者数（%） 件数 全体 3（2.3） 3 1（0.8） 1 鼻咽頭炎 2（1.5） 2 0 0 肺炎 1（0.8） 1 0 0 感染症および寄生虫症 気道感染 0 0 1（0.8） 1 全体 2（1.5） 2 0 0 代謝および栄養障害 食欲不振 2（1.5） 2 0 0 全体 0 0 1（0.8） 1 精神障害 神経症 0 0 1（0.8） 1 a：正規近似による信頼区間 b：MedDRA/J V.9.0
2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 表 2.7.6.37-9 有害事象発現状況：第 III 相試験＜複雑性尿路感染症 DBT 用量比較＞（2/3） 投与群 50 mg × 2 100 mg × 2 評価被験者数 130 126 器官別大分類a） 基本語a） 被験者数（%） 件数 被験者数（%） 件数 全体 9（6.9） 10 9（7.1） 9 脳梗塞 1（0.8） 1 0 0 浮動性めまい 2（1.5） 2 4（3.2） 4 味覚異常 1（0.8） 1 0 0 頭痛 5（3.8） 5 5（4.0） 5 神経系障害 感覚鈍麻 1（0.8） 1 0 0 全体 2（1.5） 2 0 0 霧視 1（0.8） 1 0 0 眼障害 結膜弛緩症 1（0.8） 1 0 0 全体 1（0.8） 1 0 0 呼吸器、胸郭および縦隔障害 湿性咳嗽 1（0.8） 1 0 0 全体 20（15.4） 24 30（23.8） 35 腹部膨満 1（0.8） 1 0 0 腹痛 0 0 1（0.8） 1 下腹部痛 0 0 1（0.8） 1 上腹部痛 0 0 3（2.4） 3 口唇炎 2（1.5） 2 0 0 便秘 2（1.5） 2 1（0.8） 1 下痢 12（9.2） 12 17（13.5） 17 消化不良 0 0 2（1.6） 2 硬便 1（0.8） 1 0 0 鼓腸 2（1.5） 2 0 0 排便回数増加 1（0.8） 1 1（0.8） 1 胃炎 0 0 1（0.8） 1 悪心 2（1.5） 2 2（1.6） 2 胃不快感 0 0 3（2.4） 3 嘔吐 0 0 1（0.8） 1 心窩部不快感 0 0 1（0.8） 1 口の感覚鈍麻 1（0.8） 1 0 0 胃腸障害 口の錯感覚 0 0 1（0.8） 1 全体 6（4.6） 6 3（2.4） 4 薬疹 1（0.8） 1 0 0 紅色汗疹 1（0.8） 1 0 0 そう痒症 2（1.5） 2 1（0.8） 1 皮膚および皮下組織障害 発疹 2（1.5） 2 3（2.4） 3 全体 1（0.8） 1 3（2.4） 3 関節痛 0 0 1（0.8） 1 背部痛 0 0 1（0.8） 1 筋力低下 0 0 1（0.8） 1 筋骨格系および結合組織障害 四肢不快感 1（0.8） 1 0 0 全体 0 0 1（0.8） 1 腎および尿路障害 腎不全 0 0 1（0.8） 1 全体 4（3.1） 4 2（1.6） 2 異常感 0 0 1（0.8） 1 歩行障害 1（0.8） 1 0 0 倦怠感 1（0.8） 1 0 0 発熱 0 0 1（0.8） 1 全身障害および投与局所様態 口渇 2（1.5） 2 0 0 a：MedDRA/J V.9.0
2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 表 2.7.6.37-9 有害事象発現状況：第 III 相試験＜複雑性尿路感染症 DBT 用量比較＞（3/3） 投与群 50 mg × 2 100 mg × 2 評価被験者数 130 126 器官別大分類a） 基本語a） 被験者数（%） 件数 被験者数（%） 件数 全体 20（15.4） 29 10（7.9） 12 アラニン・アミノトランスフ ェラーゼ増加 4（3.1） 4 1（0.8） 1 アスパラギン酸アミノトラ ンスフェラーゼ増加 3（2.3） 3 2（1.6） 2 血中クレアチンホスホキナ ーゼ増加 5（3.8） 5 3（2.4） 3 血中ブドウ糖減少 3（2.3） 3 0 0 血中ブドウ糖増加 2（1.5） 2 0 0 血中乳酸脱水素酵素増加 1（0.8） 1 2（1.6） 2 血中カリウム増加 1（0.8） 1 0 0 血圧低下 0 0 1（0.8） 1 好酸球数増加 3（2.3） 3 1（0.8） 1 γ-グルタミルトランスフェラ ーゼ増加 3（2.3） 3 0 0 尿中ブドウ糖陽性 1（0.8） 1 0 0 単球数増加 1（0.8） 1 0 0 好中球数減少 0 0 2（1.6） 2 白血球数増加 1（0.8） 1 0 0 臨床検査 尿中蛋白陽性 1（0.8） 1 0 0 全体 1（0.8） 1 1（0.8） 1 背部損傷 1（0.8） 1 0 0 傷害、中毒および処置合併症 擦過傷 0 0 1（0.8） 1 a：MedDRA/J V.9.0 37.6.4.1.2 副作用 副作用は、50 mg × 2 群では 130 名中 32 名（24.6%）に 47 件、100 mg × 2 群では 126 名中 31 名（24.6%）に 43 件認められた。 主な副作用（基本語、発現率 5%以上）とその発現率は、50 mg × 2 群、100 mg × 2 群で下痢がそれぞれ 6.9%（9/130）、10.3%（13/126）であった。 37.6.4.2 重症度別の有害事象・副作用 37.6.4.2.1 重症度別の有害事象 50 mg × 2 群では、重度の有害事象は 130 名中 1 名（0.8%）に 1 件、中等度の有害 事象は 130 名中 8 名（6.2%）に 12 件、軽度の有害事象は 130 名中 44 名（33.8%）70 件認められた。重度の有害事象は脳梗塞が 1 名 1 件、中等度の有害事象の内訳は肺炎、 下痢、悪心、薬疹、発疹、アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン 酸アミノトランスフェラーゼ増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、血中乳酸脱 水素酵素増加、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加、尿中蛋白陽性、背部損傷が各 1 名 1 件であった。 100 mg × 2 群では、重度の有害事象は認められなかった。中等度の有害事象は 126 名中 6 名（4.8%）に 9 件、軽度の有害事象は 126 名中 39 名（31.0%）に 60 件認めら れた。中等度の有害事象の内訳は下痢が 3 名 3 件、気道感染、神経症、胃炎、発疹、
2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 腎不全、血圧低下が各 1 名 1 件であった。 37.6.4.2.2 重症度別の副作用 50 mg × 2 群では、重度の副作用は認められなかった。中等度の副作用は 130 名中 6 名（4.6%）に 6 件、軽度の副作用は 130 名中 29 名（22.3%）に 41 件認められた。 中等度の副作用の内訳は下痢、悪心、薬疹、発疹、γ-グルタミルトランスフェラーゼ 増加、尿中蛋白陽性が各 1 名 1 件であった。 100 mg × 2 群では、重度の副作用は認められなかった。中等度の副作用は 126 名中 3 名（2.4%）に 3 件、軽度の副作用は 126 名中 28 名（22.2%）に 40 件認められた。 中等度の副作用の内訳は下痢が 2 名 2 件、胃炎が 1 名 1 件であった。 37.6.5 臨床検査値の評価 投与前後の血液検査の対応のある Wilcoxon 符号付順位検定による比較で、P 値が 0.05 未満となった項目を表 2.7.6.37-10 に示す。また、投与前後の尿検査の対応のあ る Wilcoxon 符号付順位検定による比較で、P 値が 0.05 未満となった項目を表 2.7.6.37-11 に示す。 50 mg × 2 群では白血球数、好中球、直接ビリルビン、総コレステロール、BUN で 平均値の低下が、好塩基球、好酸球、リンパ球、AST（GOT）、ALT（GPT）、Na、Cl で平均値の上昇が認められた。 100 mg × 2 群では白血球数、好中球、総コレステロール、BUN、K で平均値の低下 が、好塩基球、好酸球、リンパ球、AST（GOT）、ALT（GPT）、LDH、血清クレアチ ニンで平均値の上昇が認められた。 また、投与前後の尿検査の対応のある Wilcoxon 符号付順位検定による比較で、P 値が 0.05 未満となった項目は、いずれの投与群でも蛋白（定性）であった。
2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 表 2.7.6.37-10 変動が認められた血液検査項目：第 III 相試験＜複雑性尿路感染症 DBT 用量比較＞ 検査項目 投与群 投与前 投与後 検定結果a） 50 mg × 2 130 6853 ± 2272 128 5631 ± 1387 P<0.001 白血球数 （/mm3） 100 mg × 2 126 6682 ± 1889 125 5758 ± 1644 P<0.001 50 mg × 2 127 0.43 ± 0.47 127 0.55 ± 0.49 P = 0.001 好塩基球 （%） 100 mg × 2 126 0.51 ± 0.54 123 0.65 ± 0.63 P<0.001 50 mg × 2 127 2.3 ± 2.7 127 3.1 ± 3.0 P<0.001 好酸球 （%） 100 mg × 2 126 2.4 ± 1.9 123 3.1 ± 2.2 P<0.001 50 mg × 2 145 ± 167 127 168 ± 161 127 P = 0.001 好酸球（実数） （/mm3） 100 mg × 2 152 ± 115 126 171 ± 123 123 P = 0.003 50 mg × 2 63.7 ± 10.7 127 58.1 ± 10.2 127 P<0.001 好中球 （%） 100 mg × 2 62.1 ± 9.6 126 56.9 ± 9.2 123 P<0.001 50 mg × 2 127 4505 ± 2080 127 3316 ± 1195 P<0.001 好中球（実数） （/mm3） 100 mg × 2 126 4240 ± 1719 123 3285 ± 1137 P<0.001 50 mg × 2 127 27.8 ± 9.6 127 32.0 ± 9.5 P<0.001 リンパ球 （%） 100 mg × 2 126 28.9 ± 8.8 123 33.2 ± 8.4 P<0.001 50 mg × 2 130 24.0 ± 11.8 129 28.2 ± 19.9 P<0.001 AST（GOT） （IU/L）
100 mg × 2 125 23.1 ± 11.3 125 26.5 ± 11.9 P<0.001 50 mg × 2 130 21.2 ± 12.3 129 24.7 ± 16.0 P<0.001 ALT（GPT） （IU/L） 100 mg × 2 126 20.9 ± 16.2 125 24.1 ± 15.5 P<0.001 LDH （IU/L） 100 mg × 2 126 232.7 ± 91.1 124 237.9 ± 90.3 P = 0.030 直接ビリルビン （mg/dL） 50 mg × 2 128 0.16 ± 0.10 129 0.14 ± 0.09 P = 0.028 50 mg × 2 129 196.6 ± 37.7 129 194.2 ± 37.5 P = 0.036 総コレステロール （mg/dL） 100 mg × 2 126 198.6 ± 37.7 124 193.6 ± 35.7 P<0.001 50 mg × 2 130 16.8 ± 5.2 129 16.2 ± 4.6 P = 0.019 BUN （mg/dL） 100 mg × 2 126 16.2 ± 4.7 125 15.4 ± 4.3 P = 0.009 血清クレアチニン （mg/dL） 100 mg × 2 0.80 ± 0.25 126 0.83 ± 0.28 125 P<0.001 Na （mEq/L） 50 mg × 2 130 141.0 ± 2.7 129 141.4 ± 2.7 P = 0.041 K （mEq/L） 100 mg × 2 4.3 ± 0.4 126 4.1 ± 0.4 125 P<0.001 Cl （mEq/L） 50 mg × 2 104.2 ± 3.3 130 104.7 ± 3.1 129 P = 0.005 上段：n、下段：Mean ± SD、a：Wilcoxon の符号付順位検定
2.7.6 個々の試験のまとめ グレースビット®錠・細粒 表 2.7.6.37-11 変動が認められた尿検査項目：第 III 相試験＜複雑性尿路感染症 DBT 用量比較＞ 投与後 検査項目 投与群 投与前 − ± + 2+ 3+ 4+ 合計 検定結果 a） 蛋白（定性） 50 mg × 2 − 63 3 1 2 69 ± 16 6 2 24 + 10 4 5 1 20 2+ 5 1 4 2 1 13 P<0.001 3+ 2 2 4+ 1 1 合計 94 14 12 7 2 0 129 100 mg × 2 − 76 3 79 ± 14 2 16 + 4 8 1 13 2+ 3 5 3 1 12 P<0.001 3+ 1 1 2 4 4+ 0 合計 98 13 6 6 1 0 124 a：Wilcoxon の符号付順位検定 37.7 結論 複雑性尿路感染症患者に対してシタフロキサシン 1 回 50 mg または 100 mg を 1 日 2 回 7 日間投与した結果、主要評価項目である早期薬効判定時の有効率は 50 mg × 2 群で 91.0%（91/100、95%CI = 85.4%, 96.6%）、100 mg × 2 群で 96.9%（93/96、95%CI = 93.4%, 100%）であり、100 mg × 2群で50 mg × 2群よりもやや高かったものの、50 mg×2 回／日投与で十分な臨床効果が得られた。 安全性については、両群とも重大な問題は認められなかった。
