頸部リンパ節および耳下腺病変にミノサイクリンが著効した
サルコイドーシスの１例
増永愛子
1)，石川理惠
1)，森本耕三
1)，神宮浩之
1)，安藤常浩
1)，生島壮一郎
1)，武村民子
2)，
折津 愈
1)，江石義信
3)【要旨】
症例; 74歳･女性．右頸部腫瘤を主訴に前医受診．頸部リンパ節摘出術を行い組織診でサルコイドーシスが疑われ 当院紹介．右膝の皮膚生検，気管支肺胞洗浄の結果，サルコイドーシスと診断した．経過観察していたが右頸部リ ンパ節が再度腫大し，右耳下腺腫大も出現した．治療適応と考えたが糖尿病の合併があったためステロイド剤の使 用は見合わせ，ミノサイクリンを開始した．直後からリンパ節･耳下腺の著明な縮小が得られた．診断時の組織標 本で に対する単クローン抗体（PAB抗体）陽性の顆粒を認めたため，ミノサイクリン投与 後に患者の承諾を得て再度頸部リンパ節生検を行った．組織の中心部は壊死を伴った硝子化が大部分を占めその中 はPAB抗体は陰性であったが，硝子化の周囲の巨細胞内にはPAB抗体陽性像が見られた． サルコイドーシスにおける の関与およびミノサイクリンによる治療について報告する． ［日サ会誌 2008; 28: 93-97］ キーワード：サルコイドーシス，アクネ菌，ミノサイクリン，抗菌薬，リンパ節A Case of Sarcoidosis with Marked Improvement of Cervical Lymph
Node and Parotid Gland Involvement by Minocycline Hydrochloride
Aiko Masunaga
1), Rie Ishikawa
1), Kozo Morimoto
1), Hiroyuki Kamiya
1), Tsunehiro Ando
1),
Soichiro Ikushima
1), Tamiko Takemura
2), Masaru Oritsu
1), Yoshinobu Eishi
3)【ABSTRACT】
A 74 year old woman visited a hospital complaining of right cervical lymphadenopathy. The cervical lymph node was removed and histology revealed non-caseating epithelioid cell granuloma, suspicious of sarcoidosis. She was referred to our hospital for further examination. We diagnosed her as having sarcoidosis, based on biopsy of the right knee skin and findings of bronchoalveolar lavage fluid. Later, right cervical lymph node and parotid gland became enlarged. As she did not agree to take corticosteroids because she had diabetes mellitus, we chose Minocycline hydrochloride. Minocycline treatment induced the size reduction of cervical lymph node and parotid gland.
A second biopsy of cervical lymph node was carried out with informed consent. Histopathology of lymph node revealed massive hyalinization with remnant of regressive granuloma and giant cells. Immunohistochemical study of monoclonal antibody against lipoteichoic acid (PAB) revealed positive granules in the granuloma before Minocycline treatment, whereas PAB positive granules were found in giant cells around hyalinization and PAB had no reaction in the hyalinization after therapy.
This case demonstrates that Minocycline induced reduction of granuloma but PAB positive granules remain, suggesting that Minocycline acts as an immunomodulator in addition to suppressing intracellular bacteria.
[JJSOG 2008; 28: 93-97]
Keywords: Sarcoidosis, , Minocycline hydrochloride, Antibiotics, Lymph node １）日本赤十字社医療センター呼吸器内科 ２）同病理部 ３）東京医科歯科大学大学院人体病理学分野 著者連絡先：増永愛子 〒150-8935 東京都渋谷区広尾4-1-22 日本赤十字社医療センター呼吸器内科 TEL ：03-3400-1311 FAX ：03-3409-1604
1) Department of Respiratory Medicine, Japanese Red Cross Medical Center
2) Department of Pathology, Japanese Red Cross Medical Center
3) Department of Human Pathology, Graduate School, Tokyo Medical and Dental University
はじめに
サルコイドーシスは発症に （ ）による内因性感染の関与が言われており， 以前から抗菌薬による治療についても検討されてい る．今回我々はミノサイクリンが頸部リンパ節病変に 著効したサルコイドーシスの一例を経験した．本症例 は診断時とミノサイクリン投与後に頸部リンパ節生検 を行い，それぞれの組織標本で に対するPAB 抗体の検索を行った．サルコイドーシスと の 関連および抗菌薬による治療を考える上で貴重な症例 と考えられた．症例提示
●症例：74歳，女性 ●主訴：右頸部腫瘤 ●家族歴：特記事項なし ●既往歴：69歳：左大腿骨頸部骨折，73歳：糖尿病 ●生活歴：喫煙・飲酒歴:なし，環境暴露：なし ●職業：無職 ●現病歴：1987年右頸部に腫瘤を触知．1990年両膝 の皮下結節および下腿脛骨側の発赤が出現．1992年前 医で右頸部リンパ節摘出術を施行され，組織診で類上 皮細胞肉芽腫と診断され当院紹介受診．右膝皮下結節 の生検にて非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を認め，BALF でリンパ球比率：41％と高値で，CD4/8：7.38と上昇 を認めたため，サルコイドーシスと診断した．ACE： 17.7IU/l（正常値8.3−21.4）であった．無症状のため 無治療で経過観察していたが，右頸部リンパ節が再 度腫大し，1993年および1994年に摘出術を施行した． 組織診はともに非乾酪性類上皮細胞肉芽腫であった． 2003年右耳下腺腫脹が出現し，2006年８月頃から増大 したため，精査加療目的で入院となった． ● 現 症： 身 長：154.0cm， 体 重：62.0kg， 体 温：36.1 ℃，脈拍：78/分・整，血圧：140/80mmHg，右頸部 リンパ節：5cm大に腫大・弾性軟・圧痛なし，右耳下 腺：弾性軟に腫脹あり・圧痛なし，胸腹部：異常な し，四肢：異常なし，神経学的所見：異常なし ●検査所見（Table 1）：血算，生化学では大きな異常 は認めず，ACE，リゾチーム，カルシウム，γグロ ブリンも正常範囲内であった．胸部X線写真ではBHL は認めず，心電図，ホルター心電図，心臓超音波検査 でもサルコイドーシスを疑うような所見は認めなかっ た．頸部MRIにて右頸部リンパ節および右耳下腺の腫 大を認めた（Figure 1）． ●経過（Figure 3）：右耳下腺の吸引細胞診でリンパ 球および類上皮細胞を認め，サルコイドーシスの病変 を疑った．薬物治療の適応であると判断したが，糖尿 病があったためステロイド剤の投与は見合わせ，2006 年9月よりミノサイクリン200mgを開始した．開始直 後から右頸部リンパ節および耳下腺の著明な縮小を認 め，その後も順調な縮小が得られた（Figure 2，3）． 1992年4月の診断時の組織所見はリンパ節全体に非 乾酪性の類上皮細胞肉芽腫の増生を認め，PAB抗体の 検索を行ったところ肉芽腫内で広範に顆粒状に陽性所 見を示した（Figure4）．ミノサイクリン投与から5 ヵ 月経過した2007年2月に再度右頸部リンパ節の生検を 行い組織学的に検討した．中心部は広範に硝子化し， その周辺も硝子化結節および退縮した肉芽腫が占めて いたが，辺縁部では多核巨細胞も散見され，治療によ り退縮したサルコイドーシスの病変と判断した．PAB 抗体の検索では，硝子化の周辺の巨細胞内に顆粒状に 陽性所見を示したが，組織の大部分を占める硝子化内 は陰性であった（Figure5）． 肝機能障害が出現したため一旦ミノサイクリンを中 止したが，再度右頸部リンパ節および耳下腺が増大を 示した．その後ミノサイクリンを再開したところ，再 度病変は縮小し現在まで順調な経過が得られている．Hematology Biochemistry ACE 19.9 Iu/l WBC 5100 /μl TP 6.5 g/dl lyzocyme 5.4 μg/ml Neut 43.00％ Alb 4.0 g/dl sIL-2R 1150 U/ml Lymph 43.40％ T-Bil 0.4 mg/dl
Mono 5.90％ AST 22 U/l Serology
Eos 5.50％ ALT 13 U/l CRP 0.24 mg/dl Baso 2.20％ LDH 175 U/l IgG 1032 mg/dl RBC 445×104 /μl ALP 334 U/l IgA 345 mg/dl
Hb 13.8 g/dl γ-GTP 23 U/l IgM 104 mg/dl Ht 41.70％ BUN 10 mg/dl
Plt 21.5×104 /μl Cr 0.63 mg/dl Urinalysis
ESR 15 mm/hr Na 141 mEq/l Prot （−）
K 3.6 mEq/l Glu （−）
Cl 105 mEq/l Ket （−）
Figure 1. Cervical MRI before therapy, showing swelling of
right cervical lymph nodes and parotid glands. Figure 2. Five months after initiation of minocycline hydro-chloride therapy, right cervical lymph nodes and parotid glands became smaller markedly.
Figure 3. The clinical course.
Figure 4. a) Histopathological feature of cervical lymph node biopsy before therapy. Non-caseating epithelioid cell granulomas with giant cells were observed. (HE, ×10)
b) Immunohistochemical analysis on cervical lymph node biopsy stained with PAB antibody. PAB antibody positive granules were detected in non-caseating epithelioid cell granulomas. (×100)
a）
b）
c）
d）
Figure 5. Histopathological findings of cervical lymph node biopsy after minocycline treatment. Hyaline degeneration was ob-served throughout the lymph node (a, HE, ×4), with regressive granuloma round the hyalinization. Hyalinized and regressive granulomas were observed. (b, HE, ×10) One giant cell and macropharges aggregated. (c, HE, ×20) Pos-sitive reaction to PAB was observed in the giant cells. (d, ×100)
考察
サルコイドーシスの原因は未だ不明であるが，疾患 感受性のある宿主が環境中の何らかの起因体に暴露さ れて誘導されるTh1タイプの過敏性免疫反応に起因す るらしいと言われている1)．またサルコイドーシスと の関係については以前より報告されているが， 日本人サルコイドーシス患者のリンパ節中の の定量系PCRの解析が報告されて以来2)， 病 因説がさらに注目されている1)．また肉芽腫反応は細 胞内停滞性抗原に対する宿主の防御反応であると考え られるが， のDNAがサルコイドーシスの肉芽 腫内に集積して存在することが報告されており3)，こ のことも がサルコイドーシスの肉芽腫の形成 に関与していることを示唆している． 同様にPAB抗体の検討においても，サルコイドーシ が充満しているとの報告が多くされている4,5)．その一 方で成熟･陳旧化した肉芽腫内では抗体陽性像は量・ 強度ともに減弱している4)． 本症例でも，PAB抗体は治療前後の組織標本におい て陽性であったが，治療前は肉芽腫内で広範に強く陽 性所見を示したのに対して，治療後は組織の大部分は 硝子化に陥り，同部位はPAB抗体は陰性で，周辺の巨 細胞で陽性所見を示すのみであった．PAB抗体では生 菌と死菌あるいはdormant phaseにある菌との区別が 出来ないことから，本症例の治療後のPAB抗体陽性所 見からは のviablityの推定は出来ない．ちな みに本症例の治療後の摘出リンパ節の組織培養では は陰性であった．しかし，これらの結果は肉芽 腫からの完全な抗原除去を目指す場合には，より長期 で強力な抗菌療法が必要であることを示唆している可次に常在菌である がサルコイドーシス起因 体として作用する機序としては，普段は は細 胞内に潜伏感染し宿主と共生しているが（dormant phase），何らかの因子により内因性に活性化される と細胞内で異常増殖を来たし（active phase），その 増殖に対して宿主の細胞性免疫反応がトリガーされる と考えられている．その際宿主側の因子としては， に対する細胞性免疫型のアレルギー素因が存在 すると思われる4)． 細胞内寄生菌の内因性活性化がサルコイドーシスの 発症をトリガーするという病因論は，この原因不明の 肉芽腫性疾患の治療法開発へもつながってくる．まず 細胞内細菌に感受性のある抗菌薬は新たな細菌の細胞 内増殖を防止する観点から肉芽腫形成の予防に有効で ある可能性が高い．実際今までもサルコイドーシスに 対するミノサイクリンの有効性が多く報告されている 6,7)．しかし，他の抗菌薬についてはミノサイクリンよ り広域スペクトラムなものも含めてサルコイドーシス に対して有効であったとの報告は多くはない．一方， 以前よりテトラサイクリン系の抗菌薬には抗菌作用以 外にも，免疫修飾作用や肉芽腫形成を抑制する作用が あると報告されている8-10)．ミノサイクリンに限った 報告においても，T細胞の機能抑制作用や11)，慢性関 節リウマチ患者に対する免疫修飾作用の可能性が報告 されている12)． 以上より，ミノサイクリンのサルコイドーシスに対 する作用には，細胞内増殖している に対する 静菌作用の可能性の他に， への作用ではなく 宿主の細胞性免疫を抑制する作用が働いている可能性 も考えられる． サルコイドーシスの発症と との関連や抗菌 薬による治療については今後更なる検討が必要であ る．
結論
ミノサイクリンが頸部リンパ節病変に著効したサル コイドーシスの一例を経験した．本症例のミノサイク リンの作用は肉芽腫形成に関与する抗原の完全な除去 には至っていないと考えられた．より長期で強力な抗 菌薬の投与により抗原除去に至るかどうかについての 検討は今後の課題である． 本稿の要旨は第27回日本サルコイドーシス／肉芽腫性 疾患学会総会（2007年10月18日／東京）において発表 した．引用文献
１） 江石義信：サルコイドーシスの病因論．安藤正幸，四元秀 穀監修 日本サルコイドーシス／肉芽腫性疾患学会編 サ ルコイドーシスとその他の肉芽腫性疾患．克誠堂出版，東 京，2006; 36-43.２） Ishige I, Usui Y, Takemura T, et al: Quantitative PCR of mycobacterial and propionibacterial DNA in lymph nodes of Japanese patients with sarcoidosis. Lancet 1999; 354: 120-123.
３） Yamada T, Eishi Y, Ikeda S, et al: localization of DNA in lymph nodes from sar-coidosis patients by signal amplification with catalysed reporter deposition. J Pathol 2002; 198: 541-547.
４） 江石義信：サルコイドーシスの病因をめぐって．病理と臨 床 2006; 24: 18-27. ５） 太田香織，横山智央，阿部哲也，他：肉芽腫内に 菌体成分を認め，肝臓･脾臓病変を伴った肺野型サルコイ ドーシス 日呼吸会誌 2006; 44: 625-630. ６） 岸田猛，重松信昭，藤田昌樹，他：難治性サルコイドーシ スのミノサイクリンの治療効果 −外因に対する示唆− 日 サ会誌 2004; 24: 43-48.
７） Bachelez H, Senet P, Cadranel J, et al: The use of tetra-cyclines for the treatment of sarcoidosis. Arch Dermatol 2001; 137: 69-73.
８） Thong YH, Ferrante A: Inhibition of mitogen-induced hu-man lymphocyte proliferative responses by tetracycline analogues. Clin Exp Immunol 1979; 35: 43-446.
９） Thong YH, Ferrante A: Effect of tetracycline treatment on immunological responses in mice. Clin Exp Immunol 1980; 39: 728-732.
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11） Kloppenburg M, Verweij CL, Miltenburg AM, et al: The influence of tetracycline on T cell activation. Clin Exp Im-munol 1995; 102: 635-641.
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