ワクチン開発の現状について
スライド１をご覧下さい。 私は、ご紹介頂きましたようにワクチンを製 造しているメーカーの人間でございまして、先 程の３人の先生方のようなアカデミックな話 の内容とは少し異なりまして、ワクチン製造メ ーカーが行っていますワクチン開発の現状と いうものと、問題点を紹介させて頂きたいと思います。 スライド２をご覧下さい。 このスライドは、国立感染症研究所のホームページからお借りしてきたスライドでござい ますが、皆さんご存じのように我が国の予防接種というものは、予防接種法に基づき勧奨接 種と任意接種に分かれております。 勧奨接種、いわゆる定期接種でございますけれども、このスライドは、2006年の４月から 施行される予定の予防接種スケジュールでございます。 定期一類疾病としましては、ポリオ生ワクチンがございます。そして精製百日咳・ジフ テリア・破傷風混合ワクチン（以下ＤＰＴワクチン）と略しますが、ＤＰＴワクチンが ございます。そして来年の４月からは麻疹・風疹の混合ワクチン（以下ＭＲワクチン）と 略しますが、このワクチンが定期接種として使用され、しかも２回接種される予定でござい ます。 定期一類疾病の中には日本脳炎ワクチンがございますが、この日本脳炎ワクチンは厚生労 働省によりますと、ワクチン接種後に、ごく稀に起こる急性の散在性脳脊髄炎、いわゆるＡ ＤＥＭと呼ばれてますけれども、その発生がワクチン接種と必ずしも因果関係が否定できな いということがございまして、今年の４月から積極的に勧奨はしないということで、事実上 定期接種が中止されているという状況でございます。 そして、定期二類としましては、ご存じのように65歳以上の高齢者へのインフルエンザワ スライド１ 財団法人阪大微生物病研究会 観音寺研究所 副理事石
いし川
かわ豊
とよ数
かずワクチン開発の現状について
財）阪大微生物病研究会 観音寺研究所 2005年12月20日クチンの接種がございます。 そして、結核予防法に基づきまして定期接種としてＢＣＧがございます。 その他、任意接種のワクチンとしましては、65歳以下の方に接種するインフルエンザ、 現行は麻疹・風疹が定期接種ですけれども、来年からは麻疹・風疹が任意接種になりま す。 あと、水痘、おたふく風邪ワクチン、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎のワクチンがございます。 スライド３をご覧下さい。 我が国で、承認を受けていますワクチンにつきまして、ワクチンの種類別に、そのワクチ ンの有効成分毎にまとめたスライドでございます。 不活化ワクチンとしましては、ウイルス粒子そのもの、或いは、ウイルスの成分を用い たワクチンとしましてインフルエンザ、日本脳炎、狂犬病、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎がござい ます。 そして、細菌のワクチンとしましては、先程申しましたＤＰＴワクチン、厳密には、百日 咳菌の成分とジフテリア、破傷風のトキソイドを混合したＤＰＴワクチン、更にはコレラ、 肺炎球菌のワクチンがございます。この肺炎球菌のワクチンは、海外で製造されているもの でございます。 その他、生ワクチンとしましては、ウイルスワクチンにポリオ、ＭＲ、麻疹・風疹ワクチ ン、水痘、おたふく風邪、痘瘡ワクチンがございます。 痘瘡ワクチンは、1976年から我が国では接種されておりません。細菌の生ワクチンとして はＢＣＧがございます。そして、組換えＤＮＡ技術を用いたワクチンとしましては、Ｂ型肝 炎ワクチンがございますし、トキソイドとしては、ジフテリア、破傷風、抗毒素としてはガ ス壊疽、ジフテリア、破傷風の抗毒素がございます。 スライド３
日本で承認されているワクチン
不活化ワクチン 生ワクチン 組換えＤＮＡ トキソイド 抗毒素 ウイルス 細菌 レストスピラ ウイルス 細菌 ウイルス 細菌（毒素） 毒素 インフルエンザ、日本脳炎 狂犬病、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎 ＤＰＴ、コレラ、肺炎球菌 ワイル病秋やみ ポリオ、MR（麻しん・風しん）、 水痘、おたふくかぜ、痘瘡 ＢＣＧ Ｂ型肝炎 ジフテリア、破傷風 ガスえそ、ジフテリア、破傷風等スライド４ スライド４をご覧下さい。 一方、海外では使用されておりますけれども日本では承認されておらず、現在、海外渡航 時等に使用されているワクチンとしまして、このようなワクチンがございます。 不活化ワクチンとしては、今では先進国のほとんどで使用されていますが、不活化ポリオ ワクチン、ロシア等で使われていますダニ脳炎ワクチンがございます。 細菌のワクチンとしましては、インフルエンザＢ菌、或いは髄膜炎菌、腸チフスまたＤＰ Ｔを基礎とする各種の混合ワクチンがございます。例えば、ＤＰＴに不活化ポリオを混ぜま したＤＰＴ－ＩＰＶであるとか、そのワクチンに、更にインフルエンザＢ菌であるとかＢ型 肝炎を混合しました５価、或いは６価のワクチンが使われております。 そして、生ワクチンとしましてはＭＭＲ、黄熱、日本脳炎ワクチンが使用されております。 そして、細菌の生ワクチンとしては腸チフスワクチン、或いは組換えＤＮＡワクチンとして はライム病のワクチンがございます。 スライド５をご覧下さい。 現在、開発が求められているワクチンとしましては、このようなものが挙げられると思い ます。 まず先程も、河岡先生のお話がありましたけれども、国際的に今最も開発が求められてい るワクチンとして、新型インフルエンザワクチンがございます。そして先程ご紹介がありま したマラリアワクチン、ロタ、ウエストナイル熱、デング熱、ＳＡＲＳがあろうかと思いま す。そしてまた、このようなワクチンと、最近ではがんの予防ということで、海外におきま しては、子宮頸癌に対して、ヒトパピロマウイルスワクチンが非常に有効であるということ が証明されまして、近く実用にいたるであろうと考えられております。 スライド６をご覧下さい。
日本で承認されていないワクチン
不活化ワクチン 生ワクチン 組換えＤＮＡ ウイルス 細菌 ウイルス 細菌 細菌 ポリオ（注射用）、ダニ脳炎 インフルエンザ ｂ菌、 髄膜炎菌、腸チフス、 DPTを基礎とする混合ワクチン MMR、黄熱、日本脳炎 腸チフス ライム病スライド５ スライド６ また、現在我が国で使用されておりますワクチンにおきましてもいろいろな問題があり、 改良が求められております。 特に、現行のインフルエンザワクチンは、他のワクチンと比べますと有効性が非常に低く て感染阻止効果に問題があり、より有効なワクチンの開発が求められております。 日本脳炎ワクチンにつきましては、冒頭述べましたけれども安全性に疑義があるのではな いかと言われております。そして、我が国で使われてますポリオワクチンは、ワクチン投与 後にごく稀でございますけれども、ワクチンウイルスに由来するマヒが被接種者であると か、保護者に認められることで問題になっております。
開発が求められている新規のワクチン
ワクチン名 ねらい 新型インフルエンザ 流行地の未感染者 マラリア 旅行者、流行地の居住者 ロタ 特に幼児、発展途上国用 ウエストナイル熱 旅行者、流行地の未感染者 デング熱 旅行者、流行地の小児 ＳＡＲＳ 旅行者、流行地の居住者 Ｃ型肝炎 ハイリスクの未感染者 エイズ ハイリスクの未感染者、感染地域での蔓延阻止 腎症候性出血熱 流行地のハイリスク成人 癌 癌の予防（子宮頸癌等）改良・開発が求められているワクチン
ワクチン名 改良点 インフルエンザワクチン 有効性、接種方法 日本脳炎ワクチン 副反応、品質管理 ポリオワクチン 毒性復帰、陽性率、耐熱性 麻しんワクチン 有効性、副反応 おたふくかぜワクチン 無菌性髄膜炎等の副反応、有効性 Ｂ型肝炎ワクチン 有効性、生産コスト 狂犬病ワクチン 有効性、生産コスト コレラワクチン 有効性、接種方法 ＢＣＧワクチン 有効性、保存方法 混合ワクチン化 各種混合ワクチン（ＤＰＴ-ＩＰＶ、ＭＲＶ，ＭＭＲＶ）麻疹ワクチンは、麻疹の流行が少なくなった現状におきましては、抗体の持続期間が短い ということで、いわゆるセカンダリーワクチンフェーラということが問題になっておりまし たけれども、先程述べましたように、今後はＭＲワクチンが使われるということで、こうい った問題も解決できるのではないかと考えております。 そして、おたふく風邪ワクチンですけれども、これは、自然感染におけます発生頻度と比 べますと非常に低いのではありますけれども、やはり、ワクチン接種後に無菌性髄膜炎が発 生するという問題がございます。 また、海外におきましては、先程言いましたように各種混合ワクチンが使われておりまし て、日本におきましても小児へのワクチン接種回数の軽減という観点から、混合ワクチンの 開発が求められております。 スライド７をご覧下さい。 今、述べましたように個々のワクチンの改良に加えまして、現在使われておりますワクチ ンにおきましても、全体的に見ると、また別の意味でこういった問題がございます。 ワクチンは、生物由来製品ということで、有効成分であるウイルスであるとか細菌を増殖 させるために、動物由来の原料をいろいろと使用いたします。 例えば、日本脳炎でありますとマウス脳を使いますし、インフルエンザワクチンですと発 育鶏卵を使用します。 また、生ワクチンにおきましては各種の動物細胞を用いますし、そういった動物細胞、或 いは、細菌を増殖させるために牛由来のいろいろな成分を使います。高分子の試薬であると か酵素を用いる場合がございます。そういったことで、ＢＳＥの原因となりますプリオンや 動物そのものに、原料に由来する未知の感染性因子の混入の可能性が問題視されておりまし て、できるだけこのような原料を使わないワクチンの開発が求められております。 現在のワクチンではもうほとんど、一部のワクチンを除きまして使用されなくなりましたけ れども、ワクチンの安定剤として、過去にはアルブミン、ゼラチンが使用されておりました。 これらのゼラチン、或いは、アルブミンによるアナフィラキシーというものが非常に問題 スライド７ 現行 現行ワクチンの問題の問題 動物由来原料 保存剤 剤型 有効性 生産コスト 動物、発育鶏卵、細胞、 牛血清、トリプシン、各種培養液 アルブミン、ゼラチン、界面活性剤等 チメロサール、2-PE、ホルマリン等 省力化（プレフィルドシリンジ） 混合ワクチン、１人用小分け／包装 ワクチン接種後罹患 計画生産／安定供給／コストダウン
となりまして、現在では、ほとんど使われなくなったという状況でございます。 しかしながら、海外のワクチンにおきましては、まだこれらの安定剤を使用しておりまし て、海外で使用実績があるということで、日本に導入する場合でもやはり、これらの問題も 考慮する必要があろうと考えております。 また、保存剤といたしましてエチル水銀、チメロサールが長年使用されてきましたけれど も、こういった防腐剤につきましても使用しない方向で改良・開発が望まれております。 更に、使用する医療機関側の問題として、あらかじめ注射器にワクチンが充填されている ワクチンということで、プレフィルドシリンジと呼ばれていますけど、そういったものの開 発も求められております。 我々、ワクチン製造メーカーとしましては、これらの問題をできるだけ解決する方向で新 しいワクチン、或いは、現在使用されているワクチンの改良に取り組んでいるところでござ います。 スライド８をご覧下さい。 また、ご存じのように、新しいワクチンを開発する場合、ここに示すような薬事法下での いろいろな法規制を遵守していかなければなりません。 今年４月から新しい薬事法が施行されましたけれども、開発段階におきましてはＧＬＰ、 ＧＣＰ、或いは、治験薬ＧＭＰといった基準を遵守して、開発していかなければなりません し、製造段階、或いは、流通・使用段階におきましては、このような規制下にあっていろい スライド８
ワクチンの
の開発・製造・使用段階の法規制
開発・製造・使用段階の法規制
開発段階 製造段階 流通・使用段階 GLP 治験届 非臨床試験 GCP 臨床試験 治験薬GMP 医薬品GMP GQP GVP 製造販売業の許可 製造販売承認 製造業の許可 ＧＰＳＰ 再評価 再審査 品質管理 安全管理 治験薬の製造管理・品質管理 市販後調査 製造管理・品質管理 生物由来製品／生物由来原料基準 カルタヘナ法：遺伝子組換え生物等の規制による生物の多様性 の確保に関する法律 薬事法： 生物学的製剤基準 国家検定ろと対応していかなければならないということでございます。 また、ワクチンは先程述べましたように、生物由来製品であることから、生物由来原料基 準というものも遵守して開発していかなければなりません。 ですから、開発段階から日本及び米国をはじめとするＢＳＥ発生国の牛に由来するような 原料は使用できませんし、また、そういったものを仮に使って開発された場合、後で非常に 問題になるということがございます。 更に、組換えＤＮＡ技術を使った医薬品を開発する場合、ワクチンを開発する場合はカル タヘナ法という法律、｢遺伝子組換え生物等の規制による生物の多様性の確保に関する法律｣ というのがございまして、これに基づくいろいろな規制を受けるということにもなります。 また、ワクチンは種類によっては非常に需要も少ないということ、或いは、単価も安いと いうことから、これらの法規制を遵守する中で膨大な開発費用、期間をかけて新しい製品を 開発したとしましても、なかなかそれらを回収するということが困難であるという問題も抱 えております。 スライド９をご覧下さい。 そのような状況の中で、我々が現在行っております新しいワクチンの開発状況、或いは、 改良状況について、具体的にその一部をご紹介したいと思います。 まず、新規のワクチンですけれども、ＭＲワクチンがございます。 当会のＭＲワクチンは、新ＧＣＰ下での治験を経て、今年７月に製造販売承認を得、ミー ルビックという販売名で今月から使われる予定でございます。 同じＭＲワクチンとしまして、武田薬品工業さんも最近製造承認を取得しておりまして、 来年の４月からは私どもとこの２種類のＭＲワクチンが定期接種として使用される予定で ございます。 また現在、製造承認申請中のワクチンとしましては、マウス脳に代わる細胞培養不活化日 本脳炎ワクチンがございます。 スライド９ ワクチンの新規開発・改良状況 ・ＭＲワクチン（麻しん・風しん混合生ワクチン） 販売名：ミールビック ・細胞培養不活化日本脳炎ワクチン ・新型インフルエンザワクチン ・DPT-IPV混合ワクチン ・マラリアワクチン ・細胞培養／経鼻投与型インフルエンザワクチン ・生ウイルス混合ワクチン（MRV、MMRV） ・西ナイル熱ワクチン ・防腐剤を使用しないワクチン ・牛血清を使用しない生ワクチン（麻しん・風しん）
それからまた、新型インフルエンザワクチンについても開発を行っております。 それから、経口生ポリオウイルスの種ウイルスでありますセービン株のいわゆる、弱毒株 を不活化したポリオワクチンを私どものＤＰＴに混合したＤＰＴ－ＩＰＶ混合ワクチンの 開発も行っております。 更に研究段階でございますけれども、細胞培養法によるインフルエンザワクチン、或い は、それを用いた経鼻投与型の粘膜ワクチンの検討も行っております。 それから、更には生ウイルス混合ワクチンとして麻疹・風疹に水痘を加えたワクチンであ るとか、更におたふくを加えたＭＭＲＶワクチンの開発も検討しております。 更には、長崎大学の熱帯医学研究所の森田教授らとともに、西ナイル熱ワクチンに関する 開発も行っておりまして、このワクチンにつきましては、現在臨床試験の手前まで終了して いる状況でございます。 一方、既存ワクチンの改良としましては、チメロサール等の防腐剤を一切使用しないワク チンであるとか、牛血清を使用しない製造方法による生ワクチンの開発ということもやって おります。 スライド10をご覧下さい。 具体的にその一例をご紹介しますけれども、これが今月から販売が予定されておりますＭ Ｒワクチン｢ミールビック｣でございます。このような包装で市場に出る予定でございます。 スライド11をご覧下さい。 ミールビックＭＲワクチンの特徴ですけれども、１回の皮下投与によって、麻疹及び風疹 の二つの免疫を同時に付与することができるということと、あと、二つのワクチンが１回の 接種で終わりますからワクチン接種スケジュールの軽減につながるし、被接種者である小児 の身体的負担が軽減されるということ。ワクチン接種にかかる保護者の要する時間であると か経費が節減できるということ。更には、混合ワクチンとすることにより、ひいては麻疹・ 風疹の接種率の向上につながるのではないかということで大いに期待されているワクチン スライド10 スライド11
ミールビック
ミールビック
＜乾燥弱毒生麻しん風しん混合ワクチン＞ ¾一度の皮下接種で麻しん及び風しんに対する 免疫を同時に誘導する ¾接種回数が減少することにより、ワクチン接 種スケジュールの緩和、非接種者である小児 の身体的負担の軽減 ¾保護者のワクチン接種に要する時間・経費の 節減 ¾麻しん及び風しんワクチンの接種率の向上 ¾副反応発現率は、現行の麻しんワクチン及び 風しんワクチンと同程度ミールビックの特徴
ミールビックの特徴
＜乾燥弱毒生麻しん風しん混合ワクチン＞スライド12 でございます。 スライド12をご覧下さい。 次に、日本脳炎ワクチンですけれども、現行の日本脳炎ワクチンは安全性、有効性ともに 非常に優れたワクチンでありまして、国際的にも認められた唯一のワクチンでございます。 しかしながら、マウス脳を原料に使うということから、ここに書いてございますようにマウ ス由来の迷入ウイルスであるとか、マウスの脳成分の残存が完全に否定できないというふう な問題がございます。 冒頭に述べましたように、厚生労働省は、現行ワクチンを接種した後で、ごく稀に起こる 百数十万人に一人という比率で起こるＡＤＥＭが、ワクチン接種に由来することが否定でき ないということで、定期接種を勧奨しないということになっております。 また、その他にこのワクチンにつきましては、大量のマウスを使うということから、動物 愛護の問題もございます。 このような問題を解決するため、我々は10年ほど前から新しいワクチンの開発を行ってま いりまして、やっと今年、製造承認申請を行ったという状況でございます。 スライド13をご覧下さい。 新しいワクチンはマウスに代わりまして、ここに示しますようにマイクロキャリアと呼ば れる、デキストランでできたビーズですけれども、直径約150マイクロメーターのビーズの 表面に、vero細胞と呼ばれますアフリカ緑猿腎臓由来の細胞をこうして付着して、こうした 培養タンクで浮遊して培養増殖させます。そして増殖させた細胞に日本脳炎ウイルスを接種 して、それをワクチンにするというものでございまして、本質的には現行ワクチンとウイル スを増殖させる宿主のみが違うというワクチンでございます。 こういった技術を開発することによりまして、他のワクチンの開発にも応用できるという ふうに考えております。
現行日本脳炎ワクチンの問題点
１．迷入ウイルス，脳成分の残存が完全に否定できない ２．原料であるマウスの品質管理が困難 ３．動物愛護 ４．緊急なワクチン製造、バイオハザード対策 マウス脳由来 ワクチンスライド13 スライド14 スライド14をご覧下さい。 これは、新しいvero細胞を使ったワクチンの一例でございますが、左が日本脳炎ワクチン でございます。西ナイルウイルスは、日本脳炎ウイルスと非常に近縁であるということで、 西ナイル熱ワクチンも全く同じ方法で製造を行いますと、このように右が西ナイル熱ワクチ ンの電子顕微鏡像ですけれども、同様にちゃんとしたものができるということでございま す。 スライド15をご覧下さい。 vero細胞を用いて製造した日本脳炎及び、ウエストナイル熱ワクチンをそれぞれ単独或い は混合して、マウスに免疫したときのそれぞれのウイルスに対する抗体の状況をお示しした 成績でございます。
Vero細胞由来ワクチンの利点
１．マウス脳由来ワクチンの問題点を解決 ２．製造工程におけるバイオハザード管理が容易 ３．製造技術を他のワクチンへ応用できる Vero細胞 Vero細胞由来日本脳炎、西ナイル熱ワクチン 日本脳炎ワクチン 西ナイル熱ワクチンスライド15 日本脳炎ワクチンを接種した場合は、日本脳炎ウイルスに対する高い中和抗体を産生しま すし、近縁でありますウエストナイルウイルスに対しましては、わずかですけれども中和抗 体を産生します。なおかつ、ＨＩ或いは蛍光抗体も上昇させます。ウエストナイルワクチン は、用量を変量して免疫しますと、特異的に、ウエストナイルウイルスに対する中和抗体価 を上昇させるということで、当然ですけれども日本脳炎とウエストナイルを混合して免疫し た場合には、それぞれ単独で接種したものと同等の中和抗体も与えるということで、ウエス トナイルワクチンが一応、実用化ができるのではないかと考えております。 そういうことで、一応現時点では、ウエストナイルワクチンにつきましては、非臨床試験の 終了まで進んでいるわけですけれども、残念ながら日本におきましては、有効性を評価する ことができないということで、今後開発をどう進めていくかが課題として残っております。 スライド16をご覧下さい。 次に、パンデミックインフルエンザワクチンについてですが、先程河岡先生もお話があり ましたけれども、厚生労働省から最近、新型インフルエンザ対策行動計画というものが示さ れておりまして、その一環としまして、厚生労働省、国立感染症研究所、また私ども細菌製 剤協会のインフルエンザワクチンを製造している４社のメーカーの共同開発ということ で、現在、新型インフルエンザワクチンの開発を行っております。 パンデミックインフルエンザワクチン開発の国際的な考え方としましては、ヒトは新型イ ンフルエンザに対して、全く免疫を有していないということを前提にしまして、より少ない 抗原量、より多くの人に投与できて、しかもより高い免疫を付与することを目的に、不活化 抗ＷＮＶ抗体 抗ＪＥＶ抗体 ワクチン 抗原量 （蛋白質含量 /マウス） 中和抗体価(log10) HI 抗体価 （倍） 蛍光抗体価 (倍) 中和抗体価 (log10) JEV 62.5ng 1.13 20 640 3.75 62.5+62.5ng 2.41 160 2560 3.61 JEV+WNV 31+31ng 2.66 160 1280 3.40 62.5ng 2.81 160 1280 1.59 31ng 2.73 80 640 1.07 16ng 2.45 80 640 n.d. WNV 8ng 1.90 10 <40 n.d. PBS - <1.0 <10 <40 <1.0
マウスにおける抗体産生能
スライド16 スライド17 ウイルスの全粒子または、ＨＡの抗原にアジバントとしまして、アルミニウムゲルを転化し たワクチンを開発しようという流れとして進んでおりまして、我が国におきましては、先程 河岡先生から話がございましたけれども、Ｈ５型の弱毒ウイルスを使って、その全粒子にア ジバントとして、アルミニウムを加えたワクチンを開発しようということで進んでおりまし て、現在、非臨床試験の終了一歩手前というところまで進んでいます。 それで、こういった考え方の中で、製造承認を頂きまして、新しい本当のパンデミックが起 こった場合は、そのウイルスを弱毒化して不活化ワクチンを作ろうということで進んでおります。 スライド17をご覧下さい。
新型インフルエンザワクチン
新型インフルエンザワクチン開発の戦略 モックアップ（模擬）ワクチンによる製造承認 H5亜型弱毒ウイルス全粒子 またはHA ↓ 非臨床試験 ↓ 臨床試験 ↓ 承認 新型インフルエンザ流行株の弱毒株を用いた不活化ワクチン ＋ アジュバント（アルミニウムゲル） アジュバント比添加 インフルエンザワクチン H5N1全粒子ワクチン 現行ＨＡワクチン左がその不活化Ｈ５Ｎ１ウイルスの全粒子の電子顕微鏡写真でございますが、これにアル ミニウムゲルを加えたものをワクチンとしようとしているわけでございます。 右が私どもの現行のＨＡワクチンでございます。ＨＡワクチンは、ウイルスをエーテルで 分解した後、抗原の再結合をさせたものですけれども、このように１ドーズあたり、１株あ たりＨＡ抗原として15μg、ＮＡ抗原として３から４μg、そして、その他のものとしては、 ＲＮＰが含まれているというワクチンでございます。 インフルエンザワクチンにつきましては、その他に、やはり有効性を向上させるというこ とと、あと、緊急時に対応できるワクチンの製造方法を確立するということから、細胞培養 法によるワクチン開発が各国において精力的に行われております。 海外ではすでに、オランダにおきまして細胞培養ワクチンが使用されております。 使用する細胞もいろいろな種類の細胞が検討されておりますけれども、我々はインフルエ ンザウイルスに対して、最も感受性が高くて造腫瘍性が低い細胞ということで、付着性のＭ ＤＣＫ細胞を用いて、開発しようということでやっておりまして、現在数百リットルの規模 まで培養が可能であるということを経験しております。 スライド18をご覧下さい。 左がその顕微鏡写真でございますが、このＭＤＣＫ細胞は、このようにクラスターを形成 して非常によく増殖します。そして、このクラスターをほぐしたのが右のスライドですけれ ども、先程の日本脳炎と同じマイクロキャリアを使った培養法でございますけれども、すべ てのマイクロキャリアにこのようにぎっしりと細胞が付着して増殖します。 こういった細胞でインフルエンザウイルスを増やしますと、ほとんどのインフルエンザの 株におきまして、発育鶏卵と同等以上のウイルス抗原が得られるということが確認されてお ります。そういった開発というものも進めております。 スライド19をご覧下さい。 更には、より有効性の高いインフルエンザワクチンを開発するという目的で、経鼻投与型 の粘膜免疫ワクチンの検討も行っております。これにつきましては、各機関においても精力 スライド18 マイクロキャリア法によるMDCK細胞
スライド19 的に検討がされておりますけれども、我々も検討を行っておりまして、これはＨ１型の成績 の一部ですけれども、Ｈ１のニューカレドニアという株のスプリットの抗原と、ホールの抗 原をＢＡＬＢ／Ｃマウスに３週間隔で２回経鼻投与しまして、鼻腔中のＩｇＡ抗体と血中の ＩｇＧ抗体を調べたものですけれども、スプリットワクチンにしますと１匹あたり、ⅠｇＡ を投与してもほとんどＩｇＡ抗体の産生が認められませんけれども、ホールのウイルスです と0.1或いは0.2μgの投与でも鼻腔中にＩｇＡの産生が認められ、しかもスプリットにコレ ラトキシン、アジバントとして非常に有効なアジバントですけれども、コレラトキシンを加 えたものと同等レベルのＩｇＡの産生が認められる、しかも血中のＩｇＧ抗体も産生すると いうことで、こういったホールワクチンの経鼻投与、或いはそれに、有効なアジバントを添 加した経鼻投与型のワクチンということを目指して現在開発しております。 このように経鼻投与型のワクチンで感染局所のＩｇＡ抗体を上げ、しかも血中のＩｇＧ抗 体を上げることができますと、非常に有効なワクチンが開発できるのではないかというふう に考えております。 スライド20をご覧下さい。 次に、最後になりましたが現行ワクチンの改良ということで、すでに市販されているワク チンもございますが、使用する側の立場に立った剤形ということで、医療機関からはワクチ ンをあらかじめ注射器に充填したワクチン（プレフィルドシリンジ）ということで呼ばれて いますけれども、そういった製品の開発が望まれております。 今後は、ほとんどの液状ワクチンにおきましては、このようなプレフィルドシリンジに変 わっていくものであろうというふうに考えます。
経鼻ワクチンの抗体応答
1 2 3 4 5 6 7 8 < <1 2 3 4 5 6 7 8 Split (0.1) -Split (0.2) Split (1.0) whole (0.01) whole (0.03) whole (0.1) whole (0.2) whole (1.0) whole (10.0) Split (0.1) CTB*Immunization (0w & 3w) Anti-NCyHA Ab responses (3ld)
NW-IgA (2n) Serum-IgG (4n) Vaccine
スライド20 スライド21 このようなシリンジキットになりますと、医療機関におきまして、ワクチンをバイアルか ら注射器に吸引するときの時間というものが大幅に短縮されますし、また、吸引した後のワ クチンの誤使用であるとか、或いは、医療用の産業廃棄物の減少にもつながるのではないか ということで開発が要求されております。 以上、雑駁な話になりましたけれどもワクチンメーカーが行っていますワクチン開発の現 状と、問題点をご理解頂ければ幸いと考えます。 スライド21をご覧下さい。 最後になりましたが、私どもの共同をお願いしている先生方のリストでございます。どう も有難うございました。
