Title
イヌ生体位膀胱機能に対する牛車腎気丸の作用
Author(s)
鈴木, 孝憲; 黒川, 公平; 鈴木, 和浩; 東, 洋臣; 大間, 千賀子;
今井, 強一; 山中, 英寿
Citation
泌尿器科紀要 (1996), 42(12): 951-955
Issue Date
1996-12
URL
http://hdl.handle.net/2433/115871
Right
Type
Departmental Bulletin Paper
Textversion
publisher
イヌ生体位膀胱機能 に対す る牛車腎気丸 の作用
群馬大学医学部泌尿器科学教室(主 任:山 中英寿教授)鈴 木 孝 憲,黒 川 公 平,鈴 木 和 浩,東 洋 臣
大 間千 賀 子,今 井 強 一,山 中 英 寿
EFFECTS OF GOSHA-JINKI-GAN
ON THE FUNCTION
OF
THE URINARY BLADDER IN ANESTHETIZED
DOGS
Takanori SUZUKI, Kohei KUROKAWA, Kazuhiro SUZUKI, Hiroomi HIGASHIChikako OHMA, Kyoichi IMAI and Hidetoshi YAMANAKA
From the Department of Urology, Gunma University School of Medicine
Gosha-Jinki-Gan is clinically used for the treatment of pollakiuria in patients with benign prostatic
hyperplasia.
The effect of Gosha-Jinki-Gan on the function of the urinary bladder in anesthetized
dogs was examined. Gosha-Jinki-Gan (100 mg/kg) inhibited the rhythmic bladder contractions
(RBC). However, the frequency of RBC increased resembling the effect of atropine (0.1 mg/body),
and the amplitude decreased. On the cystometrogram, Gosha-Jinki-Gan caused an increase in
maximum vesical volume (not significant). These findings indicated that Gosha-Jinki-Gan is a useful
drug for the treatment of pollakiuria.
(Acta Urol. Jpn. 42: 951-955, 1996)
Key words : Gosha-Jinki-Gan, Rhythmic bladder contraction, Cystmetrogram
緒 言 牛 車 腎 気 丸 は 桂 皮,牛 膝,山 茱 萸,山 薬,地 黄,車 前 子,沢 潟,荻 苓,加 工 附 子,牡 丹 皮 の10種 類 の 生 薬 よ り構 成 さ れ て い る 漢 方 薬1)で,前 立 腺 肥 大 症 に 伴 う 夜 間 頻 尿,排 尿 困 難 な ど の 症 状 に 対 し て 使 用 さ れ,そ の 有 用 性 が 報 告 さ れ て い る2'3)し か し,牛 車 腎 気 丸 の 作 用 機 序 に つ い て は 十 分 に 解 明 さ れ て お ら ず,今 回,麻 酔 下 イ ヌ生 体 位 膀 胱 を 使 用 して 牛 車 腎 気 丸 の 作 用 に つ い て 検 討 し た の で 報 告 す る. 対 象 お よ び 方 法 実 験 に は 雄 雑 種 成 犬(9.5'-13kg)13頭 を 用 い,検 査1週 間 前 に 会 陰 嬢 を あ らか じめ 作 成 した.経 直 腸 的 超 音 波 断 層 法 に よ る 前 立 腺 重 量 はJuniewiczら4)の 計 算 方 法 で は4.4--7.Og(平 均5.6g)で あ っ た,塩 酸 ケ タ ミ ン10mg/kg(三 共)筋 注 に よ り麻 酔 し,イ ヌ を 実 験 台 に の せ,仰 臥 位 に 固 定 し た.前 腕 皮 静 脈 に静 注 用 カ ニ ュ ー レ を挿 入 し,薬 物 の 投 与 ル ー トと した. 以 下 に 述 べ る 膀 胱 機 能 検 査 時 の 麻 酔 は α一ク ロ ラ ロ ー ス20mg/kg/時(ナ カ ラ イ テ ス ク)を 静 注 し,さ ら に gallaminetriethiodide2mg/kg(S三gma社)を 静 注 し,不 動 化 後,気 管 カ ニ ュ ー レ を 挿 管 し,人 工 呼 吸 器 を 用 い て 呼 吸 を 維 持 し な が ら 行 っ た.Gallamineは 適 時 追 加 投 与 した. 薬 剤 は ツ ム ラ 牛 車 腎 気 丸 を 用 い た.牛 車 腎 気 丸10 gを 注 射 用 蒸 留 水(光 製 薬)100m1に 撹 拝(室 温,2 時 間),121℃,30分 間 オ ー トク レ ー プ で 加 温 し た. そ の 後 超 音 波 振 動 槽 内 で15分 間,2回 処 理 し,3,000 回 転10分 間 遠 心 し,上 清 を と り,牛 車 腎 気 丸 エ キ ス 溶 液 と した.こ の 溶 液 の 濃 度 を100mg/mlと し て 使 用 した.今 回 使 用 し た エ キ ス 穎 粒 は10分 間 以 上 の 溶 出 試 験 で 種 々 の 成 分 の75%以 上 が 溶 出 す る と い わ れ て い る5> 律 動 的 膀 胱 収 縮 に 対 す る作 用.会 陰 痩 よ り12Frバ ル ー ン カ テ ー テ ル を 膀 胱 内 に 留 置 し,生 理 食 塩 水 を 150--250ml膀 胱 内 に 注 入 す る と 律 動 的 膀 胱 収 縮 が え ら れ た.収 縮 が 安 定 し た 後 に 注 射 用 蒸 留 水5ml,牛 車 腎 気 丸10mg/kg,100mg/kg,硫 酸 ア ト ロ ピ ン O.1mg(田 辺 製 薬)を 約ll分 間 隔 で 静 注 し,律 動 的 収 縮 の 変 化 を観 察 し た.膀 胱 内 圧 は圧 トラ ン ス デ ュ ー サ ー(日 本 光 電)で 測 定 し,評 価 項 目 は 律 動 的 収 縮 の 高 さ(振 幅)と 頻 度(Fig.1)で,薬 剤 投 与 後10分 間 観 察 し,振 幅 は10分 間 の 値 を 平 均 値 化 し検 討 した. シ ス トメ トロ グ ラ ム に お け る 作 用.金 子 ら6)の 方 法 に 準 じ,下 腹 部 を 正 中 切 開 し,膀 胱 を 露 出 後,8Fr ネ ラ トン カ テ ー テ ル を2本 膀 胱 頂 部 よ り膀 胱 内 に 留 置 し た.腹 壁 を縫 合 後,カ テ ー テ ル の1本 は 生 理 食 塩 水 注 入 用,他 の1本 は 膀 胱 内 圧 測 定 用 と し た.残 尿 を 除 い た 後,持 続 注 入 ポ ン プ(NBM-1000,泉 工 医 科)を 用 い て37℃ 生 理 食 塩 水 を膀 胱 内 へ 注 入 し,圧 ト ラ ン ス デ ュ ー サ ー で 膀 胱 内 圧 を連 続 的 に 記 録 し た.生 理 食
952 泌 尿 紀 要42巻12号1996年 塩 水 の 注 入 速 度 は2∼15ml/分 と し,排 尿 反 射 が 注 入 開 始 後5分 前 後 で 誘 発 さ れ る よ う に 速 度 を 設 定 し た. 排 尿 反 射 が 観 察 され た 時 点 で 注 入 を停 止 し,最 大 膀 胱 容 量,排 尿 閾 値 圧 お よ び 最 大 収 縮 圧 を 測 定 した(Fig. 2).こ の 操 作 を繰 り返 し,パ ラ メ ー タ ー が 安 定 し た 後 に 注 射 用 蒸 留 水5ml,牛 車 腎 気 丸10mg/kg,100 mg/kg,硫 酸 ア トロ ピ ン0.lmgを 静 注 し検 討 した. 生 理 食 塩 水 の 注 入 速 度 は,薬 剤 投 与 後 は投 与 前 と 同 一 の 注 入 速 度 で 行 っ た. 実 験 結 果 の 有 意 差 の 検 定 はStudent'spairedt-test を 用 い て 行 い,p〈0.05を 有 意 と判 定 した. 一一一 一'Co皿 藍ro亘 ≡ 蔭套 葦嚢 一}望 璽'一 諜 芋.煽 降 土 ≒ 甕 童 ……善 重 ≡ 至 垂 一一,ヨ ≡= L"F「言rcmH幻 =竃 一
結
果
==一,_ 1.律 動 的 膀 胱 収 縮 に 対 す る 作 用 膀 胱 内 に 生 理 食 塩 水 を 注 入 す る と,膀 胱 内 圧 が20 cmH20以 上 と な り律 動 的 膀 胱 収 縮 が え られ た.10分 間 当 た りの 律 動 的 収 縮 は5・-18回(平 均10回)で あ っ た(Tablel).牛 車 腎 気 丸 の 律 動 的 膀 胱 収 縮 に 対 す る 作 用 の1例 をFig。3に 示 した.収 縮 頻 度 は 注 射 用 蒸 留 水 投 与 前10分 間 の 頻 度 を対 照 と し て 比 較 検 討 し,振 幅 は10分 間 の 収 縮 の 平 均 値 で 比 較 し表 わ した. 注 射 用 蒸 留 水 を投 与 す る と律 動 的 膀 胱 収 縮 の 頻 度 は 軽 度 増 加 が 観 察 さ れ,牛 車 腎 気 丸10mg/kg,100 mg/kg,硫 酸 ア ト ロ ピ ン0,lmgと 累 積 的 に 投 与 す る に つ れ 収 縮 頻 度 は さ ら に増 加 した(Tablel).牛 車 腎 気 丸100mg/kg投 与 で はFig.3に 示 した よ う に,短 時 間 で は あ る が 律 動 的 収 縮 の 抑 制 が 見 ら れ,収 縮 抑 制 は6頭 中4頭 に 観 察 さ れ た.律 動 的 膀 胱 収 縮 の 振 幅 は戴
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Fig.1.Parametersofrhythmicbladder contractions(RBC)inanesthe-tizeddogs.Amp:amplitudeof RBC,Freq:frequencyof RBCIIOmin. IVP__璽
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Fig.2.Parametersofcystometrograminanes. thetizeddogs。IVP:intravesical pressure.Vmax:maximumvesical volume,TP:thresholdpressure, Pmax:maximumvesicalpressure. 一A㎞P皇呈eO-毘 階20一
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Fig.3.Recordingsshowingtheef[bctsof Gosha・Jinki-Ganandatropineon rhythmicbladdercontractions(RBC) inanesthetizeddogs.Gosha-Jinki-Gan(100mg/kg)casuedinhibitionof RBCfbrashortperiod.Arrowindi- catesdrug両ection.Gosha:Gosha-Jinki-Gan. 注 射 用 蒸 留 水投 与 で軽 度 の 抑 制 が 見 られ,牛 車 腎 気 丸,硫 酸 ア トロ ピ ン投 与 で収 縮 圧 の 有 意 な低 下 が 観 察 され た(Table2).牛 車 腎気 丸 の律 動 的 膀 胱 収 縮 に対 す る作 用 は,硫 酸 ア トロ ピ ン と同様 に収 縮頻 度 の増 加 と収 縮 振 幅 の抑 制 で あ る と考 え られ た が 一 方,ア ト ロ ピン投 与 で は観 察 され な か っ た律 動 的 膀胱 収縮 の抑 制 も作 用 の1つ と思 わ れ た. 2.膀 胱 内 圧 測 定 に お け る排尿 反射 に対 す る作 用 膀 胱 内 に加 温 した 生 理 食塩 水 を持 続 的 に注 入 す る と 膀 胱 内 圧 は徐 々 に上 昇 し,排 尿 閾値 圧 に達 す る と急 激 な膀 胱 内圧 の上 昇 が 起 こ り,同 時に会陰痩 よ り排尿が 観 察 され た.Fig。4に 各薬 剤 投 与 後 測 定 した膀 胱 内 圧 の1例 を示 した.注 射 用 蒸 留 水投 与 で は対 照 に比 較 し 最 大 膀 胱容 量 の減 少 が 見 られ た カ㍉ 排 尿 閾値 圧,最 大収 縮 圧 に差 は観 察 され なか っ た(Table3∼5).牛 車 腎気 丸 投 与 で は対 照 お よび嚥 留 水投 与時 に比 較 し有 意 差 は見 られ なか ったが,最 大 膀 胱 容 量 の増 加 が観 察 さ れ た(Table3).排 尿 閾値 圧 は牛 車 腎 気 丸投 与 に よ り 変化 は見 られ な か っ たが,硫 酸 ア トロ ピ ン投 与 で は対 照,蒸 留 水 と比 較 し有 意 に低 下 してい た(Table4)。 排 尿 時 の最 大 収 縮 圧 は牛 車 腎 気 丸100mg/kg投 与 で は対 照 と蒸 留 水群 に,硫 酸 ア トロ ピ ン投 与 で は対 照 群 とに有意 差 が 見 られ,排 尿 時膀 胱 収 縮圧 は低 下 して い た(Table5).牛 車 腎 気 丸 の排 尿 反 射 に対 す る作 用 は 最 大 膀胱 容 量 の 増加 と考 え られ た。 最大 収 縮圧 につ い て は硫 酸 ア トロ ピ ン と同様 に収縮 圧 の抑 制 が 見 られた が,排 尿 閾値 圧 には影 響 をお よぼ さなか った.
考
察
牛車 腎気 丸 は前立 腺 肥 大症 に伴 う種 々 の症 状 に対 し 使 用 され,夜 間 お よび昼 間頻 尿 の改 善,1回 排 尿 量 の 増 加 な どが 報 告 され て い る2'3)牛 車 腎 気 丸 は八 味 地 黄 丸 に牛 膝,車 前 子 を加 え た もの で,腎 虚 型 の症 例 に 有 効 で あ る とい われ て い る2),し か し,そ の作 用 機 序 につ い て は十分 に解 明 され て お らず,麻 酔 下 イヌ生 体 位膀 胱 を用 い て律 動 的膀 胱 収 縮,排 尿 反 射 に対 す る作 Table1.EffectsofGosha-Jinki-GanonthefrequenCyof rhythmicbladdercontractions(RBC)inanes-thetizeddogs RBC Drug Dose N FrequencyRatiotooontro正 Control Vehicle Gosha-Jinki-Gan Atropine 5ml lOmg/kg lOOmg/kg O.lmg 10.0±5.4 11.2±6.2 12.2±8.7 13,0±6.2* 153±10.6 l Lll±0.20 1.13±0.39 L34±0.22* L45±0.58 6 6 6 6 3 N:numberofdogstested.Eachvalueindicatesthemean±S.D. *=signi丘cantdifferencefi℃mthecontro1(P<0 .05). Table2.EffectsofGosha-Jinki-Ganonthcamplitudeof rhythmicbladdercontractions(RBC)inanesthe-tizeddogs RBC Drug Dose N Amp(cmH20)Ratiotocontrol Control Vehicle Gosha-Jinki-Gan Atropine 5ml lOmg/kg lOOmg/kg O.lmg 62.5±13.0 58.8±lI.7 52.7±lL7‡ 45.5±10.3† ・†† 26.3±5,6* l O.95±O.10 0.85±O.13‡ O.73±0.15† † O.41±O.04** 6 6 6 6 3 Amp:amplitudeofRBC,N:numberofdogstestcd.Eachvalucin一う
dicatesthemean±S.D.+=signi丘cantdifferencefromthecontro1(p< 0.05),†and† †:signi且cantdifferencefromthecontro1(p〈0.Ol)and vehicle(pく0.05),*:signi丘cantdifferencefromthecontro1,vehicleand Gosha-Jinki-GanlOmg/kg(p〈0。05),**;signi丘cantdifferencefrom thecontrolandvehicle(P〈0.Ol). Table3.EffectsofGosha-Jinki-Ganonthemaximum vesicalvolume(Vmax)ofcystometrogramin anesthetizeddogs RBC Drug Dose N Volume(ml)Ratiotocontrol Control Vehicle Gosha-Jinki。Gan Atropine 5ml lOmg/kg lOOmg/kg O.1mg 50.8±00.0 45.9±38.7 49.0±37.9 52.7±35.8 42.9±34.3 1 0.83±0.18† 1.12±0.71 136±0.79 0.92±0.37 7 7 7 7 7 N:numberofdogstested.Eachvalueindicatesthemean±S.D. †=significantdifferencefromtheoontro1(p〈0 .05).954 泌 尿 紀 要42巻12号1996年 用 につ い て検 討 した. 律 動 的 膀胱 収 縮 は加 世 田 ら7)によ って 報告 され た薬 効 評 価 法 で,排 尿 反射 を反 映 して い る.加 世 田 らは膀
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Fig.4. At・・pl・eO.1m司 ㎝H沁 ≡se 0 レ へ朝 一一 〒 置 『 Cystmetrogramsshowingthe effectsofGosha-Jinki-Ganand atropincinanesthetizeddogs・ Gosha-Jinki。Gan(100mg/kg) increasedmaximumvesical volume.S:start,V:voiding, Gosha:Gosha-Jinki-Gan._[
胱 内 に 留 置 し た バ ル ー ン を 介 し て 膀 胱 内 圧 を15 cmH20以 上 にす る と周期 的 な排 尿 収 縮 が え られ,薬 物 効果 の検 討 に使 用 して い る,膀 胱 内 に生 理 食塩 水 を 150∼250ml注 入 す る と膀 胱 内 圧 は20cmH20以 上 とな り,同 様 の 律 動 的膀 胱 収 縮 が え られ たた め,今 回 の 検討 に使 用 した. 律 動 的 膀 胱 収 縮 に対 す る 薬 剤 の 作 用 は,flavoxate hydrochlorideの よ うな平 滑 筋 直接 作 用 を有 す る薬 剤 で は お もに律 動 的収 縮 の 頻 度 の減 少6'7》,ア トロ ピ ン な どの抗 コ リ ン薬 は振 幅 の 減少 を示 し,頻 度 に関 して は む しろ増 加 す る傾 向 にあ り,thiopentalの よ う な排 尿 反 射 中枢 の抑 制 作 用 を有 す る薬 剤 は頻 度 の 減 少 を示 す と報 告 され て い る8)ま た,牛 車 腎気 丸 に 含 まれ る 桂 皮 に はマ ウス,モ ルモ ッ トの摘 出腸 管 の アセ チ ル コ リ ン,ヒ ス タ ミ ンに よ る収 縮 を抑 制 す る作 用 が あ る と 述 べ られ て い るD今 回 の検 討 で は 牛 車 腎気 丸投 与 に よ り律 動 収 縮 の頻 度 は増 加 し,振 幅 は減 少 してお り, ア トロ ピン と類 似 の作 用 と考 え られ た,ま た,短 時 間 で は あ った が律 動 的 収 縮 の 抑 制 が 観 察 され た.笹9)は 八 味地 黄 丸 に よ る膀 胱 充 満 時 の 自発 収縮 の抑 制 作 用 は 膀 胱 か ら青 斑核 にい た る求 心 路 の抑 制 で あ る と報 告 し て い る.八 味 地 黄丸 と成 分 が 類 似 して い る牛 車 腎気 丸 の投 与 で見 られ た律 動 的膀 胱 収 縮 の 抑 制 は,排 尿 反 射 中枢 を介す る経 路 の抑 制 も関 与 して い る と思 わ れ た. 膀 胱 内圧 測 定 は一 般 臨床 で よ く行 わ れ て い る.動 物 を用 いた膀 胱 内圧 測 定 で の薬 効 評 価 は麻 酔 下.除 脳無 麻 酔 下 で 施 行 され て い る6『lo)今 回 は麻 酔 下 イ ヌの 生 体 位 膀 胱 を用 い て検 討 した.flavoxateな ど の平 滑 筋 直接 作 用 を有す る薬 剤 で は最 大膀 胱 容 量 の 増 加 お よ び 排 尿 閾 値圧 の 上 昇,ア トロ ピ ン,propanthelineな ど の 抗 コ リ ン薬 で は最 大 収 縮圧 の低 下が 見 られ,高 投 与 量 で は最 大 膀 胱 容量 の増 加 が 観 察 され た と報 告 され て い る6'10)牛 車 腎 気 丸100mg/kg投 与 で は対 照 群 と 比 較 し有 意差 は見 られ な か っ たが 最 大 膀胱 容 量 の増 加 が観 察 され,ア トロ ピ ン投 与 群 との 問 に有 意 差 が あ っ た.ま た,ア トロ ピ ン投 与 と同様 に最 大 収 縮 圧 の低 下 が 見 られ た が,排 尿 閾 値圧 は低 下 しなか っ た.牛 車 腎 気丸 の膀 胱 内圧 に お け る作 用 は膀 胱 容 量 の増 加 で あ る Table4, EffectsofGosha-Jinki-Ganonthethresholdpressure ofcystometrograminanesthetizeddogs Drug Dose Thresholdpressure Pressure(cmH20)Ratiotocontrol N Control Vehicle Gosha-Jinki-Gan Atropine 5ml IOmg/kg lOOmg/kg O.lmg 22.0±5.3 22.2±4,5 23.9±3.4 233±5.4 19.2±3.6* l LO2±0.ll 1.11±0.15 1.09±0.27 0,89±0,09* 7 7 7 7 7 N:numberofdogstested.Eachvalueindicatesthemean±S.D. *:signi丘cantdifferencefromtheoontrolandvehicle(p<0 。05).Table5 EffectsofGosha-Jinki-Ganonthemaximumvesical pressure(Pmax)ofcystometrograminanesthetizeddogs Pmax Drug Dose Pressure(cmH20)Ratiotocontrol N Control Vehicle Gosha-Jinki-Gan Atropine 5ml IOmg/kg lOOmg/kg O」mg 63.6±22.2 68,1±26.3 66,3±30,2 51.2±17.5* 48.4±16.6† l l.06±0,10 1.03±0,25 0.82±O.16* 0.80±0.21† 7 7 7 7 7 と考 え ら れ た. N:numberofdogstested.Eachvalueindicatesthemean±S.D,耶:sig-nificantdifferencefromthccontroiandvehicle(p<0.05),†:significant differencefromthccontrol(p<0,05), 牛 車 腎 気 丸 の膀 胱 機能 に対 す る作 用 は律 動 的膀 胱 収 縮 の抑 制,ア トロ ピ ンす なわ ち抗 コ リン様 作 用,最 大 膀胱 容 量 の増 加 が 考 え られた.こ れ らの作 用 は前 立 腺 肥 大 症 に伴 う夜 間お よび昼 間 頻尿 の改 善 に寄 与 す る も の と思 わ れ たが,尿 道 の 閉塞機 能 に対 す る作 用 が不 明 で あ り,今 後 検 討 が必 要 で あ る.
