Genetic Polymorphism and Nutrition of Japanese Yasuo Kagawa, Yoshiko Yanagisawa, Mieko Abe and Aya Sato Department of Medical Chemistry, Kagawa Nutrit

総

説

遺伝子多型 と日本人の栄養

香

川

靖

雄,柳

沢

佳

子,阿

部

三枝 子,佐

藤

史

女子栄養大学

Genetic Polymorphism

and Nutrition

of Japanese

Yasuo Kagawa, Yoshiko Yanagisawa, Mieko Abe and Aya Sato

Department of Medical Chemistry, Kagawa Nutrition University

Lifestyle—related diseases including hypertension , diabetes, obesity and hypercholesterolemia are the results of both genetic and environmental factors . The genetic factor is mainly composed of single nucleotide polymorphism (SNP) _{and environmental factors include diet, exercise, drinking and smoking . The ethnic difference in the frequency} of SNP may be caused by natural selection depending on the types of agricultures in human history . The resistance against starvation among Japanese is caused by many SNPs including those in beta—adrenergic receptor , uncoupling proteins, calpain 10, PPAR-gamma, leptin receptor. Hypertension of Japanese is also caused by SNP for factors retain-ing salt, such as angiotensinogen, aldosterone synthase and angiotensin converting _{enzyme . T—type SNP of} angiotensinogen was needed for apes living in the tropical forest, but is predisposing hypertension in the modern soci-ety. The ethnic differences in digestion of lactase may be the result of Rabi agriculture , those in aldehyde dehydroge-nase and gulonolactone dehydrogedehydroge-nase are caused by the tropical foods . Japanese diet is based on the Ubi agriculture of Jomon era since 10, 000 years before present _{(YBP) , and rice growing of Yayoi era since 3,000 YBP . However,}

there are strong impacts of westernization including that of Rabi agriculture after 1945. We have studied SNPs in Palau as a model of Mongoloids because of their rapid increase in diabetes by westernization . SNPs saving energy were found in PPAR—gamma, UCP3 promotor, leptin receptor etc . (Biochem. Biophys. Res. Commun., 281, 772, 2001). We also analyzed SNPs of the patients who were educated 25-31 years ago. Despite differeces in SNPs (beta-adrenergic receptor, apoE and mtDNA), the special dietary habits (four—group point method) prevented most of the lifestyle—related diseases. Finally, total analysis of mtDNA from patients of encephalomyopathy detected three new mutation points.

In conclusion, the merit of traditional Japanese diet will prevent Japanese from obesity and diabetes mellitus , because of their special SNPs regulating metabolism.

Jpn. J. Nutr., 59 (5) 213•`220 (2001) は じ め に 同 じ食事,運 動 を して も なぜ 人 に よっ て肥 満 度 が 違 う の か,な ぜ 糖 尿 病 に な る人 とな らな い 人が い るの か 。 こ れ は 栄 養学 の大 きな課 題 で あ る。 この差 は主 に遺 伝 素 因 の違 い に よる。 ヒ トを作 り上 げ て い る遺 伝 子 全 て の 集 ま り を ヒ トゲ ノ ム と呼 ぶ1)。 ヒ トゲ ノ ム と栄 養 の 解 明 は, 米 国 栄養 士 会 の5大 目標 領 域(肥 満 と生 活 習 慣 病 一 次 予 防,栄 養 供 給,食 品 産 業,ヒ トゲ ノム,バ イオ テ ク ノ ロ ジー)の1つ で あ る。 この 発 展 は,日 本 の 栄 養 学 に も影 響 を及 ぼ す で あ ろ う。 ヒ トゲ ノム の 基 本構 造 は 人類 で ほ ぼ 共 通 で あ る。 同一 種 内 の 正 常 個 体 間 の 形 質,形 態,遺 伝 子 の 多 様 性 を多 型(polymorphism)と い う。 重 篤 な 単 一 遺伝 子病(ガ ラ ク トー ス血 症 等)は 正 常 個体 で は な いの で,変 異 を多 型 とは い わず,そ の 原 因 とな る遺 伝 子 は病 因 遺伝 子 とい う。 これ に対 して 生 活 習慣 病 は,高 血 圧,動 脈硬 化,骨 粗 鬆 症,糖 尿 病 な どで いず れ もそ の発 症 や 進展 に は数 多 くの 遺 伝 子 多 型 が 関 与 して お り,し か も栄 養 や 運 動 に よ っ て そ の発 症 は 大 き く左 右 され る2)。 そ こで,単 一 遺 伝 子 病 とは 区 別 して 多 因子 病 と呼 び,そ の 遺 伝 子 を疾 患 感 受 性 遺 伝 子 と呼 ぶ 。 平 成11年 の 国 民 栄 養 調 査 で は,60歳 _{代 で は 高 血 圧 と高 脂 血 が 各 約60% ,} 肥 満 と 高血 糖 が 各 約30%も あ り,25年 後 に は 要 介 護 者 520万 人,総 医 療 費103兆 円 に な る と厚 生 白 書 が 予 測 し て い る。 日本 人 が 白 人 に比 して 高血 圧 症 に罹 りやす い こ

Key words: SNP, diabetes mellitus, hypertension, humanevolution, Japanese

一 塩 基 多 型_{,糖 尿 病,高 血 圧,人 類 の 進 化,日 本 人} (連絡 先:香 川 靖雄 〒350-0288  坂戸 市 千代 田3-9-21)

とや,欧 風 化 した 食 習慣3)に よっ て糖 尿 病 が 激 増 して い る現 状 は 重 大 な 関心 を 集 め てい る。 従 来,白 人 を中 心 に 進 め られ た 多 型 の研 究 は,日 本 人 を含 む モ ンゴ ロ イ ドで 改 め て解 明 す る必 要 が あ る。 この よ うな多 型 の 頻 度 の 人 種 差 は,民 族 の 食 文 化 に よる 長期 の 淘 汰 の 結 果 で あ り, 日本 型 食 生 活 の 利 点 に科 学 的 根 拠 を 与 え る こ と と な っ た。 I.  一 塩 基 多 型(SNP) 遺 伝 の 基 本 物 質 で あ るDNA(デ オキ シ リボ核 酸)は, 塩 基 と呼 ば れ るA(ア デ ニ ン),G(グ ア ニ ン),C(シ トシ ン),T(チ ミ ン)の4種 の 基 本 物 質 が 並 び,そ の 結 合 順 序 で 無 数 の 情 報 を 決 定 して い る1)。 人 体 の 全 DNAは30億 個 の 塩 基 が 連 なっ た もの で あ る。 そ の 配列 は個 体 の 中 で 複 製 され るの で 全 細胞 に共 通 で,さ らに生 殖 細 胞 を通 して 子 孫 に伝 達 さ れ る 。A,G,C,Tの4 つ の 文 字 で 書 か れ たDNAの 中 に,人 体 に は 約3万 個 の 遺 伝 子 が あ り,こ れ は 単 語 に相 当す る。 そ の1つ1つ が 生 命 の 反 応 や構 造 を担 う た ん ぱ く質 等 を 造 る情 報 で あ る。DNAの 単 語 の 意 味 や 相 互 関 係,す な わ ちDNAに 書 か れ た 文 章 や物 語 の 解 読 は 今後 の 大 き な課題 で あ る。 同 じた ん ぱ く質 を造 る1つ の遺 伝 子 の 中で も,僅 か に 1塩 基 の 相 違 で 起 こ る 多 型 を 一 塩 基 多 型(single nucleotide polymorphism: SNP,ス ニ ップ と読 む)と い う1)。DNAは 絶 えず 放 射 能,変 異 原 物 質 な ど の作 用 を受 け て塩 基 が 変 わ って行 く。 そ の 変 異 が子 孫 に伝 え ら れ る た め に,個 体 に は千 塩 基 につ い て 約1個 のSNPが 存在 す る 。 遺伝 子 の 中 のSNPの 生 じる位 置 を示 す の に, 遺 伝 子 か ら作 られ る ア ミノ酸 が 変 化 す る場 合 は,例 え ば W64Rと 書 く,こ れ は,た ん ぱ く質 の ア ミノ末 端 か ら64 番 目の ア ミノ酸 が,正 常 型 で は トリプ トフ ァ ン(W)で あ るが,変 異 型 で は ア ル ギ ニ ン(R)に 変化 して い る こ と を 示 す 。 ま た,SNPは た ん ぱ く質 の ア ミノ 酸 変 化 を 起 こす とは 限 らな い。 遺 伝 子 の周 辺 の調 節 部 位 な どの塩 基 配 列 が 変 わ っ た 場 合 に は,例 え ばg4852aと 示 す 。 こ れ は,そ のDNAの5'末 端 か ら4852番 目の 塩 基 が正 常 型 で はg(グ アニ ン)で あ る が,変 異 型 で はa(ア デ ニ ン) に 変 わ っ て い る こ と を 示 す 。 僅 か1個 のSNPが 遺 伝 子 の重 要 部 分 に影 響 して 重 篤 な遺 伝 子 病 を起 こす こ と もあ る し,SNPに よ っ て は 全 くた ん ぱ く質 に 変 化 を 及 ぼ さ な い場 合 もあ る 。SNPに よ っ て は 長 期 間 に 生 活 習 慣 病 の 罹 患 率 や 重症 化 の相 違 を生 む。 食事,生 活 習 慣 に よっ て 各 遺伝 子 の機 能が どの よ う に現 れ,疾 患 を起 こす か と い う機序 の解 明が 重 要 で あ る。 日本 政府 も巨大 研 究 計 画 ミ レニ ア ム プ ロ ジ ェ ク トを 発 足 させ た 。 そ の 目標 は, 2001年 度 内 に 主 要 な3万 個 の 遺 伝 子 に つ い て15万 個 の SNPを 決 め,2004年 まで に5大 疾 患 す な わ ち,(1)痴 呆 等 の 精 神神 経 疾 患(2)癌,(3)糖 尿 病 等 の 代 謝 疾 患, (4)循環 器 疾 患,(5)免 疫 疾患 のSNPを 解 明す る。SNPに 応 じた 個 人 対応 の 一次 予 防法(栄 養 な ど)が 可 能 と な り, SNPに 基 づ く新 薬 作 成(創 薬),遺 伝 子 治療 も行 わ れ る 。 従 来,遺 伝 子 病 と呼 ば れ た疾 患 は 単 一遺 伝 子 病 で あ り, そ の 異常 な遺 伝 子(病 因 遺 伝 子)だ け で 発 病 す る。 異 常 遺伝 子 と正 常 遺 伝 子 を持 つ 両 親 か ら生 まれ た 子 に は 正 常 一正 常(正 常 ホ モ とい う) ,正 常一異常(ヘ テ ロ),異 常一 異常(異 常 ホモ)の 組 合せ を生 じる(メ ンデ ル式 遺伝)。 病 因遺 伝 子 が 異 常 ホ モ の場 合 は必 ず 発 病 す る が,ヘ テ ロ は必 ず し も発 病 しな い 。ヘ テ ロ の個 体 は優 性 遺 伝 の場 合 の み発 病 し,劣 性 遺伝 で は子 孫 に病 因遺 伝 子 を伝 え る保 因者 とな る1)。優 性 遺伝 とい う と優 れ た性 質 の 遺 伝,劣 性 遺 伝 とい う と劣 悪 な病 気 の 遺 伝,と 誤 解 され や す い。 しか し,メ ンデ ル の法 則 で ヘ テ ロで 現 れ るの が 優 性,潜 むの が 劣性 な の で あ る。 単 一 遺 伝 子 病 と違 い,生 活 習慣 病 のSNPは,単 に そ れ ぞ れ の 疾 患 に 罹 りや す くな る だ けの 疾 患 感受 性 遺 伝 子 で あ る。 しか も多 くの 遺 伝 子 と環 境 要 因 が 関与 す る ので,多 因 子 病 と呼 ば れ る 。 した が っ て,糖 尿 病 や 高血 圧 の 遺 伝 は 複 雑 で,典 型 的 な メ ンデ ル 式 の 遺伝 とは な らない 。 II. 食 文 化 とSNPの 人 種 差 SNPと 生 活 習 慣 感 受 性 が 人 種 で 異 な る こ と を,食 環 境 と人類 進 化 の 立 場 か ら解 明 す る のが 進 化 論 的病 因論 で あ る(図1)。 ミ トコ ン ドリアDNA(mtDNA)のSNP 頻 度 は極 度 に 高 く,数 十 万 年 前 の 骨 か ら もmtDNAが 取 り出せ る ので,進 化 の跡 が判 る。 現 代 人が 出現 した の は 14万 年 前,黒 人 が 分 化 した の が7万 年 前,白 人 とモ ン ゴロ イ ドが 分 離 した の が約5万 年 前 と推 定 さ れ る。 多 く の 哺 乳 類 と異 な り猿 類 が ビ タ ミ ンCを 必 要 とす る の は, グ ロ ノ ラ ク トン脱 水 素 酵 素 のSNPが 偶 然 に生 じた 結 果 で あ るが,果 物 が 絶 え ず摂 取 で きる熱 帯 雨 林 で猿 や 人が 初 め て生 存 で きた 歴 史 を示 して い る。 しか し,気 候 風 土 の 異 な る全 世 界 に 人 類 が 拡 散 す る よ う に な っ て か ら, SNP頻 度 の 進化 が起 こ っ た。 世 界 の 農 耕 文 化 は 図1の4種 に大 別 さ れ る。 日本 人 は 縄 文 時代 の ウ ビ(根 栽)農 耕,弥 生 時代 の 稲 作 農 耕 で, 狭 い耕 地 で 植 物性 食 品 に 頼 る た め,数 千 年 に わ た り何 回 とな く飢 餓 に よる 淘 汰 を 受 け て きた。 こ れ に 対 して 白 人 は1万1千 年 前 の 農 耕 革 命 に よる ラ ビ 農耕 時 代 か ら動 物 と共 に生 活 し,飢 饉 が あ れ ば 動物 を 食 糧 に す る こ とが で きた。 そ して,エ ネ ル ギ ー 多 消 費 型 の体 力 の 強 い 者 が 残 った 。 白人 は 成 人 で あ っ て も,全 哺乳 類 と異 な り乳 児 期 以 後 に牛 乳 中 の 乳糖 を 消 化 で きる の は,長 期 の 牧 畜 の 影 響 で あ る。 日本 人 の飢 餓 耐 性 の 原 因 と な るSNPは 多 種 類 に及 ぶ_。

日本人の食文化 の由来 【地 中 海 農耕 文化(ラ ビ農 耕)】 _{【根 栽 農 耕 文 化(ウ ビ農 耕)】} 【サバ ンナ農 耕 文 化(カ リフ農 耕)】 【新 大 陸 農耕 文 化 】 図1 SNPと 食 の 進 化 論 的病 因論 資 料)中 尾 佐 助:栽 培 植物 と農耕 の 起 源(岩 波新 書)よ り改 変 例 え ば脂 肪 組 織 の β3受 容 体 遺 伝 子 のSNPはW64Rで _, 体 格 指 数(BMI)を 高 め るR型 頻度 は 日本 人 の1/3を 占 め る 反面,白 人 で はW型 で あ る4)。他 に も後 述 の 脱 共 役 た ん ぱ く質 やmtDNA等 のSNPは 肥 満 に 影響 す る_{。 戦} 後,日 本 の 食 は西 欧 化 の影 響 が 大 き く3),脂 肪 エ ネ ル ギ ー 比 率 が25%を 超 え た の で ,飢 餓 耐性 のSNPが 多 い 日 本 人 に肥 満,糖 尿 病 が 激増 した。 また,ア ル コ ー ル耐 性 が 日本 人 で は低 い。果 物 が す ぐに発 酵 す る熱帯 で の黒 人_, 長 い冬 に発 酵 した食 品 に頼 る白 人 は,淘 汰 に よ りア ル デ ヒ ド脱 水 素 酵 素 のSNPが 日本 人 と異 な り_{,ア ル コー ル} 耐 性 が 高 い 。 冬 で も新 鮮 な食 物 が 摂 れ る 日本 人 は飲 酒 に 弱 いSNPが 多 く,胎 児 に対 して 有 害 な の で,母 子 手 帳 で妊 娠 中 の飲 酒 を制 限 して い る2)。 III. 生 活 習 慣 病 の 感 受 性 遺 伝 子 と 栄 養 学 研 究 健 康 人 の段 階 か らSNPを 調 べ て 生 活 習慣 病 を栄 養 や 運 動 に よ って 予 防す る こ と(一 次 予 防)が 大 切 で あ る_。 単 一 遺 伝 子 病 の病 因遺 伝 子 は患 者 家 系 図 上 の 目印 遺 伝 子 (マ ー カー)と 疾 患 の 随 伴 を解 析 す る(連 鎖 研 究)が _, 多 因子 病 で は 多 数 の 患 者 と健 常 人 のSNPを 多 数 比 較 研 究 す る(症 例 対 照 研 究)。SNPと 疾 患 の 関 連 に つ い て の 個 々 の報 告 は数 値 や 有 意性 が異 な る の で_{,多 くの 研 究 を} 総 合 して分 析 す る メ タ アナ リ シ スが 重 視 され る4)。栄養 士 がSNPを 栄 養 調 査 と 共 に 分 析 す る 方 法 が 綿 棒 法 で あ る。 従 来 は,採 血 法 に頼 るの で 被験 者 に 苦痛 を 与 え ,特 定 の場 所 で医 師 や 看 護 婦 に の み 許 され た 医療 行 為 で あ っ た。 今 で は家 庭 内 で 綿棒 で 口腔 粘 膜 を拭 い て_{,そ の綿 棒} を遺 伝 子 分 析 許 諾 書 と と もに郵 送 す れ ば簡 単 に分 析 で き る。 生 活 習慣 病 は 数十 年 の経 過 で 健 康 人 か ら進 展 す るの で,現 在,病 院 な どか ら多 数 報 告 され て い る短 期 間 の 治 療 効 果 とSNP調 _{査 な ど一 時 的 デ ー タは ,あ ま り有 用で} は な い。 ま た 日本 で は ,降 圧剤 や抗 コレステ ロール剤が

大 部 分 の 患 者 で 使 用 さ れ て い る の で,SNPを 調べ て も, 血 圧 や コ レス テ ロー ル値 との 関連 は判 らない の で あ る。 人体 を対 象 とす る医 学 で は 必ず 倫 理 的 な 配 慮 が必 要 と な る。 しか し,日 本 の 規 制 は極 度 に厳 しい の で,高 血 圧 の介 入 試 験 です ら応 募 者 が 僅 か に16%で,研 究 計 画 は中 止 され たの で あ る。 これ に対 して通 婚 圏 が狭 く,解 析 に 有 利 な ア イ ス ラ ン ドで は 国 を挙 げ て 生 活 習慣 病 の 感 受性 遺 伝 子 の 解 明 が 進 ん で い る,全 国 民28万 人 の過 去300年 間,10世 代 に わ た る 家 系 図 と 臨 床 記 録 が あ る 上 に, 1998年 保 健 医 療 デ ー タベ ー ス 法 案 を可 決 し,コ ー ド社 とい う私 企 業 が 費用 を負 担 して 遺 伝 子 を解 析 す るの と引 換 え に,成 果 を独 占 的 に 商 業 化 す る権 利 を 認 め た5)。欧 米 で は この よ うにSNP研 究 が 著 し く進 み,多 くの 感 受 性 遺伝 子 が発 見 され てい る。 生 活 習慣 の 中 で も喫 煙,飲 酒 は 日本 で もSNP研 究 が しやす い。 癌 原 物 質 な どに よる癌 の起 こ りや す い患 者 の SNPは,薬 物 代 謝 の 酵 素(CYPlAlやGSTs)のSNPの 相 違 に よ る 。 発 癌 物 質 はCYPlAlで 先 ず 酸 化 さ れ て 発 癌 性 が 高 ま り,次 い で グ ル タチ オ ンS一 転 移 酵 素(GSTs) で解 毒 さ れ て 尿 中 に排 泄 さ れ る 。 そ こで,SNPの 違 い で20倍 も肺 癌 の危 険 性 に は個 人 差 が生 じる2)。飲 酒 の個 体 差 も大 き く,生 涯一 升 酒 で 元 気 な 人 もい る一 方 で,少 しの 酒 で 酔 う人 も多 い。 特 にア ル コ ー ルが 分解 す る途 中 で で きる ア セ トア ルデ ヒ ドは 有害 なの で,急 性 ア ル コー ル 中 毒 に な る。この 物 質 を分 解 す る ア ル デ ヒ ド脱 水 素 酵 素 がALDH2・1型 とい うSNPの 人 は酒 に強 い(ア ル コ ー ル平 均1.2kg/月) _{。 酒 に弱 いALDH2・2型 の 人 は 日本} 人 の7%で,ア ル コー ル を 月 平 均215gし か 飲 め な い 。 酒 に弱 い 人 は急 性 ア ル コ ー ル中 毒 に罹 りや す い が,強 い 人 は慢 性 アル コー ル 中毒 に な りや す い。 飲 酒 とい う栄養 行 動 が 直 ち に酔 い とい う身 体 変化 に現 れ る点 で,一 般 の 生活 習慣 病 よ り理 解 しや す い の で,女 子 栄 養 大 学 で は学 生実 習 と して 各 人 の ア ル コー ル感 受 性 と遺伝 子 の型 を分 析 して い る2)。む ろ ん ア ル コー ル 耐性 は,ア ル コー ル脱 水 素 酵 素 や 肝P450,脳 の 各 種 受 容 体 のSNPも 関 係 して お り,ALDHだ けで 決 ま るの で は な い。 IV. 高 血 圧 の 遺 伝 子 と 高 食 塩 と 肥 満 日本 人 に は寝 た き り老 人 や脳 血 管 性 の 痴 呆 が,白 人 に 比 べ て圧 倒 的 に 多 い2)。そ の 約 半 分 は,高 血 圧 に よ る脳 卒 中 で 発 生 した半 身不 随 や 痴 呆 で あ る2)。降 圧 剤 の 使 用 者 は60歳 代 で男 女 と も実 に30%,70歳 代 男 性40%,女 性50%を 占め,10年 間 で40%も 増 え た。 人 口10万 人 あ た り高 血圧 疾 患 は587人 で,脳 血 管 疾 患 は310人 と1960 年 に比 しそ れ ぞ れ4倍 と10倍 に な っ た。 そ の 原 因 とな る食 塩 摂 取 量 は,国 民 平 均 で 一 時 は1日11g台 ま で低 下 し た が,今 で は13g程 度,特 に 中 高 年 で は 約16gに 増 加 した 。 これ は調 理 済 み食 品が 普 及 し,販 売 競 争 で健 康 よ りも嗜 好 を重 視 した た め で あ る。 高 血 圧 の1つ の原 因 と な る 肥 満 人 口 は,男 性 で は1300万 人,女 性 で は 1000万 人 と増 加 した。 肥 満 高 血 圧 と動 脈 硬 化 の 原 因 と な る 脂 質 エ ネ ル ギ ー 比 率 も平 成10年 に は総 エ ネ ル ギ ー 量 の26.3%と な っ た。 高 血 圧 の 感 受 性 遺 伝 子 は 国 際 的 に は約20種 が 知 られ て い る2)が,日 本 人 で は ア ン ギ オ テ ン シ ノ ー ゲ ン T235M6),ア ンギ オ テ ン シ ン変換 酵 素(I/D),ア ル ドス テ ロ ン合 成 酵 素R173Kな ど,食 塩 を体 内 に 貯 え,血 圧 を 高 く維 持 す る酵 素 のSNPが 高 血 圧 と有 意 に 相 関 して い る 。T235Mと は235番 目がT(ス レ オ ニ ン)とM (メチ オ ニ ン)の 多 型 を指 し,69論 文(27,906人)の メ タア ナ リシ スでTTホ モ はMMホ モ よ り も31%高 血 圧 に な りや す く(p<0.001),血 清 ア ンギ オ テ ン シ ノー ゲ ン濃 度 が11%高 い(p<0.01)6)。 類 人猿 と黒 人 はT型 が 多 く, 白人 はM型 が 主 で,日 本 人 は そ の 中 間 で あ る が,高 血 圧 の 日本 人 の約60%がT型 で あ る。 類 人 猿 は,食 塩 が ほ とん どな い熱 帯 雨 林 で 植 物性 食 品 を摂 取 しな が ら進化 し て きた。 熱 帯 雨 林 で 今 日 も原始 生 活 を して い る ヤ ノマ モ イ ンデ ィア ン は,日 本 人 の 約 百 分 の1し か 食 塩 を摂 らず, 高血 圧 もな い。 そ こで は 少 ない 食塩 を身 体 に保 つ ためT 型 が 生 存 に有 利 で,仮 に 変 異 でM型 が 生 じて も生 存 で き なか った 。 一方,早 くか ら牧 畜 に依 存 した 白人 は,動 物 性 食 品 に多 く含 まれ る 食塩 の た め,T型 は 高 血 圧 を起 こ して有 害 なの で,淘 汰 の 結 果M型 を持 つ 人 が 残 っ た。 事 実,チ ンパ ンジー26匹 に食 塩 を1日5g含 む 食 事 を与 え る と,実 験 開 始 後8ヶ 月 の 間 に 収 縮 期 血 圧 は 平 均 110mmHgか ら140mmHgに まで 上 昇 した 。 そ こ で再 び 野菜 と果 物 の 食 事 に戻 した とこ ろ,半 年 で正 常 血 圧 に戻 っ た。 た とえTTホ モで あ っ て も,減 塩 と減 量 をす れ ば有 意 に高 血 圧 が 予 防 で きる7)。DASH (Dietary approaches to stop hypertension)研 _{究 で も,減 塩 ,カ リウムの多} い果 物 ・野菜,そ して 低 脂 肪 で 食 事 だけ で 血 圧 を下 げ る こ とが で きた8)。減 量 が 高血 圧 に 有 効 なの は,ア ンギ オ テ ン シノ ー ゲ ンが 脂 肪 組 織 か ら作 られ る ため で あ る_。 V.  西 欧 化 に よ る 日 本 人 の 糖 尿 病 増 加:パ ラ オ 島 のSNP 食 生 活 の西 欧 化3)に よっ て,日 本 人 を 含 む モ ン ゴ ロ イ ドで は肥 満4)と 生 活 習 慣 病 が 多 発 す る9)。 日本 の広島居 住 の 日本 人 と同 じ遺 伝 子 の 広 島 出 身 の 日系 二 世 を調 べ る と,白 人 よ りも2∼3倍 も高 コ レス テ ロー ル 血 症,糖 尿 病 が 多 発 す る の で あ る9)。特 に興 味深 い の は_{,「 帰 米 組 」} と呼 ば れ る 二 世 の 中 で,日 本 で初 等 中 等 教 育 を受 けて か ら再 度 帰 米 した 人 た ち に は,日 本 食 の 伝 統 が 残 る た め に ,

図2  パ ラ オ のSNPパ タ ー ン と 臨 床 症 状 糖 尿 病,肥 満 な どが 少 な い こ とで あ る 。 南 洋 の 諸 島 で は1960年 代 初 頭 か ら,食 生 活 の エ ネ ル ギ ー過 剰,運 動 不 足,脂 質,砂 糖,食 塩 の 増 加 等 に よっ て,糖 尿 病,高 血圧,心 筋 梗 塞 死 な どの激 増 が 報告 され る よ う に な った 。 しか し,そ の 人種 差 の原 因 に つ い て は 不 明 で あ っ た 。 そ こ で 女 子 栄 養 大 学 で は,パ ラ オ 島 で SNPの 調 査 を行 っ た10)。1970年 に 比 べ,1997年 の 総 エ ネ ル ギ ー摂 取 量 は27%増(2,326kcal),脂 質 摂 取 重 量 は 65%増(64.4g)で あ っ た。 研 究 の 対 象 者 は 男 性54名 (61.6±8.8歳)と 女 性64名(60.2±9.5歳)で あ る。 肥 満 が 極 め て 多 く,平 均BMIは 男 性30.6±6.5,女 性 30.8±5.7で,正 常 値 のBMI=22を 大 き く超 え て い た 。 空 腹 時 血 糖 が 異 常 の 者 は男 女 と も32%,ヘ モ グ ロ ビ ン A1c異 常 者 は 男 女 と も38%,血 清 レプ チ ン も男 性74%, 女 性84.4%が 基 準 範 囲 を超 え て いた 。 解析 した エ ネ ルギ ー 代 謝遺 伝 子 は,上 流 の 中枢 神 経 か ら下 流 の 末梢 組 織 の ミ トコ ン ドリア内 の 脱 共役 機 構 に至 る まで 多 岐 に わ た る(図2)。 脂 肪 組 織 ホ ル モ ンで あ る レプ チ ンの脳 内 受 容 体 の エ キ ソ ン6と14,交 感 神 経 の 脂 肪 動 員 を行 う脂肪 組 織 の ア ドレナ リ ン β3受 容 体,脂 質代 謝 関 連 転 写 因子 で あ るペ ルオ キ シゾ ー ム増 殖 剤 応 答 性 受 容 体PPARα と γ2,情 報 モ ジ ュ レー ター の カル パ イ ン10,細 胞 に 脂 質 を 輸 送 す る ア ポ リポ た ん ぱ くE, さ らに細 胞 内 で,ミ トコ ン ドリア の呼 吸 で 得 た エ ネル ギ ー を 熱 と して放 出 し_{,肥 満 を 制御 す る脱 共 役 た ん ぱ く質} 3の プ ロモ ー ター と脱 共役 た ん ぱ く質2に つ い て調 べ た 10)_{。 末 梢 の エ ネ ル ギ ー 代 謝 に重 要 な ミ トコ ン ドリア遺 伝} 子 のSNPに つ い て は後 述 す るが,パ ラ オ島 民 は 古 モ ン ゴ ロ イ ドに 属 し,日 本 の縄 文 人 と共 通 点 が あ る。 遺 伝 子 の 略 号 を[]で,SNPの ア ミノ 酸 残 基 また は 変異 部 位 は()内 に示 す 。 レプ チ ン受 容 体[LEPR] の エ キ ソ ン6 (N223R),と エ キ ソ ン14(Lys656Asn), ア ド レ ナ リ ン β3受 容 体[β 3AR](Trp64Arg),ペ ル オ キ シ ソ ー ム 増 殖 因 子 受 容 体[PPARα](L162V)と

PPARγ2 (P12A),カ ル パ イ ン10 [CAPN 10] (g4852a),ア ポ リポ た ん ぱ くE [apoE](ε2, ε3, ε4), 脱 共 役 た ん ぱ く質3[UCP3]の プ ロ モ ー タ ー(UCP3-P,c-55t)と 脱 共 役 た ん ぱ く 質2 [UCP2](exon 8, 45bp-欠 失)に つ い て 調 べ た 。SNPsの 頻 度 の 中 で 肥 満 を 促 進 す る と考 え られ て い るPPAR γ2は,男 性 の98%, 女 性 の95%が 変 異 型 で あ っ た 。 さ ら に 糖 尿 病 の 原 因 と な る 感 受 性 遺 伝 子 と し て 新 た に 発 見 さ れ たCAPN10も, 男 性 の100%,女 性 の96.8%が 変 異 型 で あ っ た10)。UCP3 -Pの ヘ テ ロ の 変 異 型 も 男 性 の96.3% ,女 性 の96.8%を 占 め て い た 。LEPRexon6の 変 異 型 ホ モ は 男 性64.8%,女 性71.8%に 認 め ら れ た 。 以 上 の 遺 伝 子 解 析 の 結 果 を 重 回 帰 分 析 す る こ と に よ っ て,臨 床 検 査 値 に 対 す る 影 響 に つ い て 検 討 し た 。 説 明 変 数 と して は 遺 伝 子 型 を 野 生 型 ホ モ,ヘ テ ロ,変 異 型 ホ モ に 数 値 化 し,従 属 変 数 と し て は,HbAlc,レ プ チ ン,体 脂 肪 率,空 腹 時 血 糖 を 始 め,肥 満,エ ネ ル ギ ー 代 謝,糖 尿 病 関 連 の 諸 指 標 を 取 り上 げ た 。 回 帰 式 の 有 意 性 が 高 く SNPの 寄 与 が 認 め ら れ た の は,男 性 で はHbA1cとUCP3 -p(ｐ<0.01),空 腹 時 血 糖 とUCP3-p (p<0 _{.01)で あ り,} 女 性 で は レ プ チ ン とApoE (p<0.05),体 脂 肪 率 とUCP3 -p(p<0 _{.05)で あ っ た10)。 肥 満 関 連 因 子 の 男 女 差 に つ い} て は,一 部 の 脂 肪 合 成 酵 素 がX染 色 体 上 に あ る こ と も 一 因 で あ る 。UCP3-p, PPARγ2, LEPR, CAPN 10等 の 肥 満 誘 導 性 のSNP頻 度 が 白 人 に 比 べ て パ ラ オ 島 民 が 高 く,図2の 障 害 部 位(× 印)に よ っ て,耐 糖 能 低 下, レ プ チ ン上 昇,UCP3低 下 が 起 こ り,熱 産 生 量 が 低 下 し,肥 満 が 生 じ や す い と 結 論 さ れ た10)。 こ れ ら のSNP

は飢 餓 抵 抗 性 で あ り,離 島 で は 島民 は しば しば 漂流 し飢 餓 に 強 い 各 種SNPを 揃 え た低 エ ネ ル ギ ー消 費 の 者 だ け が 生 存 で きた と推 定 され る 。 VI.  栄 養 ク リ ニ ッ ク に お け るSNPの 意 義 生 活 習 慣 病 は 数 十 年 の 経 過 で 健 康 人 か ら進 展 す る の で,健 康 人 を対 象 に詳細 な 食事 ・運 動 ・臨床 分 析 の 記 録 が 数 十 年 前 か ら保 存 され て お り,し か もそ れ に対 して 介 入 指 導 が 行 わ れ た 集 団 のSNPsを 調 べ て 始 め て 生 活 習慣 病 の 一 次 予 防 法 が 評価 で きるの で あ る。 しか し,現 在 の 日本 で は,生 活 習慣 病 関 連 のSNPs対 象 集 団 が 降圧 剤, 抗 コ レ ステ ロー ル剤 等 を不 統 一 に服 用 し,無 投 薬 対 照 が 無 い の で,高 血 圧 症,高 脂 血 症,動 脈 硬 化 症 のSNP研 究 が 困 難 で あ る 。 例 え ば,血 清 コ レ ス テ ロ ー ル 値 は 220mg/dlを 越 え れ ば,日 本 で は メバ ロチ ン な どの 抗 コ レ ス テ ロー ル剤 が投 与 され,ま た先 述 の よ う に,60歳 代 の 人 口 の約3割 が 降 圧 剤 を服 用 してい る。 現 在 の よ うな強 力 な抗 コ レス テ ロ ー ル剤 も降圧 剤 も な い31年 前 か ら女 子 栄 養 大 学 栄 養 ク リニ ックで は4,000人 の 受 講者 に4群 点 数 法 の 食事 と運 動 指 導 に よっ て,高 血 糖,高 血 圧,肥 満 な ど を半 年 間 治療 して きた11)。今 回 の 対 象 者 の 初 診 時BMIは 平 均26.7±2.9(全 身40K97.4± 10.3)の 軽 度 肥 満 で,指 導 に よ って 当 時1か 月 当 た りに BMI0.8±0.7,収 縮 期 血圧4.2±5.6mmHg,血 清 コ レス テ ロ ー ル1.8±11.7mg/dl,空 腹 時 血糖0.3±5.2mg/dl減 少 させ る こ とが で きた。31∼25年 後 の2000年 に,生 活 習 慣 病 予 防 の 成 否,被 験 者 のSNPと の 関係 を研 究 す る た め,過 去 の受 講 者 に手 紙 を送 り,現 在 の 健 康状 態,検 診 結 果,遺 伝 子(先 述 の 口 腔 綿 棒),食 嗜 好 の ア ンケー トを行 っ た。 ア ン ケー トか ら4群 点 数 法 は 現 在 も守 られ て い る と推 定 され た 。 また,直 接 再 診 査 に 栄 養 ク リニ ッ ク を訪 れ た 受 講 者 で は心 身の 精 査 が 行 わ れ た。 年 齢(現 在69.1±7.1歳,女 性)と 共 に 上 昇 す る は ず のBMIは 25.6±3.6と 減 少 し,血 圧 は132.7±17.4/76.9±10.0 mmHg,血 清 コ レス テ ロ ー ル は222.4±35.4mg/dl, HbA1cは5.8±5.8%,尿 酸5.1±1.0mg/dlに 止 ま っ た 。 介 護 を 受 け て い る 者 は0,8%に 過 ぎず,70歳 代 の 各 地 の 要 介 護 者 の 比 率 と比 べ 数 分 の1で あ っ た,48論 文 の メ タ ア ナ リ シス4)で モ ンゴ ロ イ ドのBMIと 関 係 が 深 い と され て い る β3ARは,栄 養 ク リニ ッ ク の 受 講 者 で は BMIと の 相 関 は 無 く,拡 張 時 血 圧 との 僅 か な相 関 の み 認 め た(p<0.05)。 た だ,鈴 木 久 乃 らの 研 究 で は,50∼ 69歳 に 限 れ ば 栄 養 ク リ ニ ッ クの 最 近 の 受 講 者 の64R型 の 安 静 時 代 謝 は 有 意 に低 い。 また,痴 呆 と関 係 の 深 い ア ポEのE4多 型12)と 現 在 の 痴 呆,介 護 度 との 関連 も無 か っ た。 た だ し,E4多 型 は 心 筋 梗 塞 と も有 意 に 相 関す る が13),本 調 査 で も2000年 時 のHDLコ レス テ ロー ル値 と 有 意 相 関 が あ っ た(p<0.01)。 後 述 の ミ ト コ ン ド リ ア DNAの 多 型 の 中 で,ポ リネ シ ア 人 に 多 い9塩 基 欠 失 を 持 つ 受 講 者 に は受 講 時 の 血 圧 と現 在 のHDLコ レ ス テ ロ ー ル 値 に 弱 い相 関が あ っ た(p<0 _{.05)。 こ れ は,こ れ ら} の 感受 性 遺伝 子 を持 って い た と して も,4群 点 数 法 を 守 り,適 度 の 運 動 を す れ ば,HDLコ レ ス テ ロー ル や 後 述 の少 数 の 糖尿 病 を 除 き,予 防で き る こ と を示 して い る。 VII. ミ トコ ン ド リ アDNAと 老 化,糖 尿 病 従 来 の ヒ トゲ ノ ム研 究 は,核DNAの 解 析 が 中心 で あ っ た。 しか し,ミ トコ ン ドリ アDNA (mtDNA)は エ ネル ギ ー代 謝 の 中 心 と して,老 化 や糖 尿 病 と大 きな 関 わ り を持 つ 。 ヒ トmtDNAは,環 状 のL鎖 とH鎖 か らな る 16,569塩 基 対 のDNAで(図3),核DNAの30億 塩 基 対 に比 べ て は る か に 小 さ い。 そ の 基 準 配 列 は1999年 に改 定 され た14)。mtDNAは1細 胞 中 に数 千 コ ピ ー もあ る の で,変 異mtDNAと 正 常mtDNAが 混 在 した ヘ テ ロプ ラ ス ミー と呼 ば れ る状 態 と,一 種 類 のmtDNAだ け が 均 一 に存 在 す るホ モ プ ラ ス ミー と呼 ば れ る状 態 が あ る。 重 篤 な 障 害 を伴 うmtDNA変 異(単 一 遺 伝 子 病)で は正 常 mtDNAが 混 在 して い な け れ ば 生 存 で き な い か ら必 ず ヘ テ ロプ ラス ミーで あ る。 これ に 対 して 生 活 習慣 病 に 関 連 新 しい脳筋症 図3  ミ ト コ ン ド リ アDNAの 構 造

注)rRNA:リ ボ ソ ー ムRNA遺 伝 子,Phe,Val,Leu 等:各 々 の ア ミ ノ 酸 のtRNA(転 移RNA)遺 伝 子, ND1∼ND6:複 合 体Iサ ブ ユ ニ ッ ト の 遺 伝 子, Cytb:複 合 体IIIの シ トク ロ ムb遺 伝 子,COI∼III:

複 合 体IVの サ ブ ユ ニ ッ ト遺 伝 子,ATP6, 8: ATP合 成 酵 素 の サ ブ ユ ニ ッ トの 遺 伝 子,AD/PD4336G:

Alzheimer病/Parkinson病 の 発 病 頻 度 関 連 変 異, DEAF1555G:難 聴 の 変 異,番 号 は ヌ ク レ オ チ ド番 号, MELAS, MERRF, NARPは 脳 筋 症(本 文 参 照)

の深 い多 型 は ホモ プ ラス ミー と考 え て よい 。

呼 吸 の 意義 は,ミ トコ ン ドリア の酸 化 的 リ ン酸 化 に よ るATPの 合 成 で あ る。 こ の種 の疾 患 が 一 般 の 遺 伝 子 疾 患 と異 な る 点 は,酸 化 的 リ ン酸 化 の 要 素 の 遺 伝 子 が mtDNAと 核DNAの 両 方 で 作 ら れ る こ と で あ る 。 mtDNAで は,複 合 体I,複 合 体III,複 合 体IV,ATP 合 成 酵 素 の そ れ ぞ れ に,7,1,3,2種 の ペ プ チ ド計13 種 が コー ドされ る(図3)1)。 こ の ミ トコ ン ドリア 固有 の た ん ぱ く質合 成 の ため に,全 ア ミノ酸 に対 す る 一揃 いの tRNA(22種)と2種 のrRNA(ヒ トで は12S,16S)が mtDNAで 合 成 され る(図3)。 mtDNAの 病 因 遺 伝 子 に はtRNAの 変 異 な どが あ る。 tRNAの 変 異mtDNAで は た ん ぱ く質 合 成 が で き ない の で,エ ネル ギ ー消 費 の 激 しい脳 や 筋 肉 で は 多彩 な脳 神 経 症 状 と筋 肉症 状 を伴 う疾 患(脳 筋 症)と な る。 日本 人 に 多 いMELAS(mitochondrial encephalomyopathy lactic acidosis syndrome)や,そ の 類 似 疾 患(MERRFや NARP)な どで は2型 糖 尿 病 に似 た 症状 を伴 う。 これ は 血糖 の検 出装 置 で あ る膵臓 の β細 胞 で は糖 輸 送 体 と グル コキ ナ ー ゼ とのKm値 が 高 い の で,血 糖 値 に比 例 して ミ トコ ン ドリア に 基 質 が 送 られ,し た が ってATPの レベ ル も血糖 に比 例 す る。ATP濃 度 はATP感 受性Kチ ャネ ル に続 くCaチ ャ ネ ル を介 して イ ンス リ ンを分 泌 させ る 。 MELASで は 血糖 依存 の イ ンス リ ン分 泌 が低 下す る の で 糖 尿 病 と な る。 このMELASに 似 た症 状 を伴 う疾 患 の mtDNAの 全 配 列 を 決 定 して,新 た な遺 伝 子 変 異 点 を MELASと 同様 にtRNA遺 伝 子 中 に発 見 した(図3)。 そ の例 が チ ロ シ ンtRNAと フ ェニ ル ア ラ ニ ンtRNA重 複 変 異,ま た グル タ ミ ン酸tRNAの 変 異 で あ る。 mtDNA多 型 は代 謝 に は僅 か の変 化 しか 与 えず,食 事 や 運 動 な どの長 期 間 の 生 活 習慣 に よ って初 め て糖 尿病 な ど を起 こ しや す くす る 。 こ の感 受 性 遺伝 子 の例 は多 数 あ る。 例 え ば 多 型C5178A(図3左)は 百寿 者 に多 いA型, 一般 人のC型 に分 かれ る_{。C型 は糖 尿 病 発 症 年 齢 が低 く} 〔C型449+1.2歳A型51.0+1.3歳(p=0.023)〕,頸 動 脈 内 膜 中膜 複 合 肥 厚 度 が 高 い(p<0.022)15)。 栄養 ク リニ ックの 過 去 の 受 診 者 中 で4群 点 数 法 に か か わ らず 糖 尿 病 に罹 患 し た患 者 のmtDNAの 全 塩 基 配 列 を決 定 中 で あ る 。mtDNAは 核DNAと 異 な りヒ ス トンで保 護 され て お らず,活 性 酸 素 で 侵 さ れや す く,核DNAよ りは るか に 高頻 度 に 変異 を起 こ す。 そ の た め 老化 に 伴 うmtDNA の 破 壊 が核DNAよ り も数 十 倍 早 く,老 化 に よ る心 身 活 動 の 低 下 の 大 きな原 因 とされ る。 VIII. 生 活 習 慣 病 の 遺 伝 子 治 療,ク ロ ー ン 生 物, 再 生 医 学 生 活 習 慣 病 の 末 期 で は,食 事 や 運動 で完 治 す る こ とは 不 可 能 で あ る。 糖 尿 病 が 進 め ば,高 血糖 の 結 果,様 々 な 血 管 が侵 され て,手 足 の壊 死,心 筋 梗 塞,脳 梗 塞,痴 呆, 網 膜症 に よ る失 明 な どが 起 こる 。 こ れ らに対 して遺 伝 子 治療 が試 み られ る。 血 管 再 生 因子 を用 い,血 管 を 治療 す る こ と は既 に 実 現 され つ つ あ る。SNPの 解 明 で 個 人 対 応 の 医療 が 進 ん だ の は 末期 癌 の 治 療 で あ る。 薬 物 が どの よ う なSNPを 持 つ 患 者 に 良 く効 くか,副 作 用 が 少 な い か は 数 週 間 とい う短 時 間 に検 討 で き る の で,SNPの 応 用 が 可 能 で あ る 。 例 え ば5-フ ル オ ロ ウ ラ シ ル と呼 ば れ る制 が ん 剤 を代 謝 す る ジ ヒ ドロ ピ リ ミジ ン脱水 素酵 素 の 活 性 は,SNPの 違 い に よっ て 数 十 倍 もの 個 人 差 が あ り, 治 療 に 先 立 ち まずSNPが 測 定 され る よ う に な っ た.ま た,遺 伝 子 治療 に よ って,癌 抑 制 遺伝 子 な ど を導 入 す る 末 期癌 の 治療 もあ る程 度 の 成 果 を挙 げ る よ う に な っ た。 ク ロー ン生 物 の 開 発 は 老化 の進 行 性,不 可 逆 性 を柱 と す る旧 来 の 老 化 概 念 を覆 した16)。また,mtDNAの 遺伝 は 老 化 研 究 に新 しい 視 点 を与 え た1)。高 齢 者 か ら得 た細 胞 の呼 吸 能 は必 ず 低 下 して い る。 個 体 の 老 化 で もエ ネル ギ ー代 謝 の 低 下 は特 徴 的 で,ミ トコ ン ドリ アの 最 大 活動 量 を示 す 最 大 酸 素 消 費 量 は 高齢 者 で青 年 の60%に 低 下 し て い る 。 これ が 高 齢 者 の心 身 の 活 動 低 下 の一 因 で あ る。 ミ トコ ン ドリア機 能 低 下 は,mtDNAの 変 異 の 蓄 積 とテ ロ メ ア 短縮 な ど核DNAの 変 化 に よる 。 ク ロー ン生 物 で は正 常 なmtDNAを 持 っ た脱 核 未 受 精 卵 を用 い て可 能 と な っ た ので あ り16),成 熟 細 胞 そ の もの の 変 異mtDNAは 除 去 され て い る。 したが って,ク ロー ン生物 は 親 の コピ ー で は な く_{,mtDNAは 卵 由 来 な の で あ る。 老 化 で もっ} と も傷 つ き や す いmtDNAを,若 い 卵 細 胞 の 無 傷 の mtDNAで 置 き換 え て 遺伝 子 治療 す る こ と も可 能 と な っ た(Ooplasmic transplantation)。 人 の 体 外 受 精 で も, 第 三 者 の 卵 子 の 若 いmtDNAを 移 入 した体 外 受 精 児 の健 全 な発 育 が 成功 した17)。これ は現 在 厳 禁 さ れ て い る次 世 代 に及 ぶ 遺 伝 子 治 療 を先 取 りした もの で あ る17,18)。この 手 法 に よ っ てMELASな ど予 防,治 療 が 可 能 と な る他, 老 化 防止,運 動 機 能 向 上 も可 能 とな る。 お わ り に 日本 人 の 栄 養 学 の 研 究 は,SNPの 人種 差 に 加 え て, 生 活 習慣,医 療 制 度 が 白人 とは 異 な る の で,欧 米 の模 倣 は 不可 能 であ る。 高 血 圧 や癌 に つ い て も海 外 の模 倣 で は 解 決 は 困難 で あ る。 そ こで,今 まで の 栄養 学 に 欠 け て い た 生活 習 慣 病 遺 伝 子 を明 らか に し,正 しい対 策 を立 て る こ とが 急 が れ る。 また,ビ タ ミ ンな どの栄 養 所 要量 につ い て も,現 在 は海 外 文 献 の 翻 訳 に 頼 っ て い る。 日本 人 に つ い て の 実 際 の ビ タ ミ ンの 値19)と そ の 遺 伝 子 解 析 も本 学 で進 め られ て い る。 遺 伝 子 の 多 型 は 長 い 進 化 の 所 産 で あ る。 数 千 年 にわ た って ウ ビ農 耕,稲 作 農 耕 を営 ん で 来

た 勤 勉 な 日本 人 は,動 物 脂 肪 の 激 増,労 働 の減 少 に よっ て 多 くの 生 活 習慣 病 に罹 っ た。 脂 肪 エ ネ ル ギ ー比 率 を減 ら し,激 減 した 米摂 取 量 を 回復 させ る な ど,日 本 型 食 生 活 の 長所 を生 かす 対 策 が 求 め られ れ る。 * 謝 辞 本研 究 は 文 部 省(現 文 部 科 学 省)ハ イ テ ク リ サ ー チ セ ン タ ー の研 究 費 で行 わ れ た。mtDNAの 全 配列 決 定 に は 国 立 精 神 神 経 研 究所 の 後 藤 雄 一 部 長,1,000件 を越 え るmtDNAの 多 型 解 析 に は山 形 大 学 の梅 津 和 夫 助 教 授 の 御 指 導 ご協 力 を頂 い た 。 文 献 1) 香 川 靖 雄, 笹 月健 彦: 岩 波 講座 現 代 医学 の基 礎 9遺 伝 と疾 患 (2000) 岩 波 書 店, 東 京 2) 香 川靖 雄: 生 活 習 慣 病 を防 ぐ (2000) 岩 波新 書, 東 京

3) Kagawa, Y.: Impact of westernization on nutrition of Japanese, Prevent. Med., 7, 205-217 (1978)

4) Fujisawa, T., Ikegami, H., Kawaguchi, Y. and Ogihara, T.: Meta-analysis of the association of Trp64Arg polymorphism of beta 3-adrenergic recep-tor gene with body mass index, J. Clin. Endocrinol. Metab., 83, 2442-2444 (1998)

5) CODE Genetics Incorporated, Gulcher, J.R., Kong, A. and Stefansson, K.: The role of linkage stud-ies for common diseases, Curr. Opinion Genet. Dev., 11, 264-267 (2001)

6) Staessen, J.A., Kuznetsova, T., Wang, J.G., Emelianov, D., Vlietinck, R. and Fagard, R.: M235T angeiotensinogen gene polymorphism and cardiovascu-lar renal risk, I Hypertens., 17, 9-17 (1999)

7) Hunt, S.C., Cook, N.R., Oberman, A., Cutler, J.A., Hennekens, C.H., Allender, P.S., Walker, W.G., Whelton, P.K. and Williams, R.R.: Angiotensinogen genotype, sodium reduction, weight loss, and prevension of hypertension. Trials of hypertension prevention Phase II, Hypertension, 32, 393-401 (1998)

8) Colin, P.R.: The dietary approaches to stop hypertension (DASH) clinical trial: implications for lifestyle modifications in the treatment of hypertensive patients, Cardiol. Rev., 7, 284-288 (1999)

9) Hara, H., Egusa, G. and Yamakido, M.: Incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus and its risk factors in Japanese-Americans living in Hawaii and Los Angeles, Diabet. Med., 13, S133-142 (1996)

10) Yanagisawa, Y., Hasegawa, K., Dever, G.J., Otto, C.T.O., Sakuma, M., Shibata, S., Miyagi, S., Kaneko, Y. and Kagawa, Y.: Uncoupling protein 3 and peroxisome proliferator-activated receptor y 2 con-tribute to obesity and diabetes in Palauans, Biochem. Biophys. Res. Commun., 281, 772-778 (2001)

11) Kagawa, Y. and Kagawa, A.: Secondary pre-vention of cardiovascular diseases of outpatients of the Nutrition Clinic, In Nutritional Prevention of Cardiovascular Diseases/Lovenberg, W. and Yamori, Y. eds. (1984) Academic Press, New York

12) Rubinsztein, D.C. and Easton, D.F.: Apolipoprotein E genetic variation and Alzheimer's disease. a meta-analysis, Dement. Geriatr. Cogn. Disorder, 10, 199-209 (1999)

13) McCarron, M.O., Delong, D. and Alberts, M.J.: ApoE genotype as a risk factor for ischemic car-diovascular disease: a meta-analysis, Neurology, 53, 1308-1311 (1999)

14) Andrews, R.M., Kubacka, I., Cinnery, P.F., Lightowlers, R.N., Turnbull, D.M. and Howell, N.: Reanalysis and revision of the Cambridge reference sequence for human mitochondrial DNA, Nature Genet., 23, 147 (1999)

15) Matsunaga, H., Tanaka, Y., Tanaka, M., Gong, J.S., Zhang, J., Nomiyama, T., Ogawa, O., Ogihara, T., Yamada, Y., Yagi, K. and Kawamori, R.: Anti-athero-genic mitochondrial genotype in patients with type 2 diabetes, Diabetes Care, 24, 500-503 (2001)

16) _{Wilmut, L, Schnieke, A.E., McWhir , J., Kind, A.} J. and Campbell, K. H.: Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells, Nature, 385, 810-813 (1997)

17) _{Brenner, C.A., Barritt, J.A., Willadsen , S. and} Cohen, J.: Mitochondrial DNA heteroplasmy after human ooplasmic transplantation , Fertil. Steril., 74, 573-578 (2000)

18) _{Kagawa, Y., Inoki , Y. and Endo, H.: Gene} therapy by mitochondrial _{transfer , Adv. Drug. Deliv.} Rev., 49, 107 (2001)

19) _{Hiraoka, M.: Nutritional status of vitamin A,} E, C, Bi, B2, B6, nicotinic acid , B12, folate, and beta-carotene in young women , J. Nutr. Sci. Vitaminol., 47, 20 -27 (2001)