九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
オーロラＢキナーゼの活性化状態が作用機序の異な る微小管結合性抗癌剤の効果に及ぼす影響
津田, 康雄
https://doi.org/10.15017/1931818
出版情報：Kyushu University, 2017, 博士（医学）, 課程博士 バージョン：
権利関係：This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License
氏 名 ： 津 田 康 雄
論 文 名 ：Mitotic slippage and the subsequent cell fates after inhibition of Aurora B during tubulin -binding agent–induced mitotic arrest
（ オ ー ロ ラ Bキ ナ ー ゼ の 活 性 化 状 態 が 作 用 機 序 の 異 な る 微 小 管 結 合 性 抗 癌 剤 の 効 果 に 及 ぼ す 影 響 ）
区 分 ： 甲
論 文 内 容 の 要 旨
【 背 景 】 微 小 管 結 合 性 抗 癌 剤 （TBAs） は 微 小 管 の 伸 長 ・ 短 縮 な ど の 動 的 な ダ イ ナ ミ ク ス を 標 的 と し 、 不 完 全 な 紡 錘 体 の 形 成 を 誘 導 す る こ と で 紡 錘 体 チ ェ ッ ク ポ イ ン ト を 活 性 化 す る 。 そ の 結 果 引 き 起 こ さ れ る 分 裂 期 で の 停 止 状 態 （Mitotic arrest） に は Aurora B の 活 性 が 必 要 不 可 欠 で あ り 、Aurora B の 活 性 を 阻 害 す る と 分 裂 期 か ら 時 期 尚 早 な 脱 出
（Mitotic slippage） と 細 胞 分 裂 を 伴 わ な い DNA の 倍 化 が 引 き 起 こ さ れ る 。 本 研 究 の 目 的 は 、Aurora B 阻 害 剤 と TBAs で 処 理 後 に お こ る Mitotic Slippageと 、 そ の 後 の 細 胞 の 運 命 の 詳 細 に つ い て 明 ら か に す る こ と で あ る 。【 方 法 】HeLa 細 胞 と 乳 癌 細 胞 株 を 、Aurora B 阻 害 下 で パ ク リ タ キ セ ル （ 微 小 管 脱 重 合 阻 害 剤 ） 、 エ リ ブ リ ン （ 微 小 管 重 合 阻 害 剤 ） で そ れ ぞ れ 処 理 し 、Mitotic slippage を 起 こ し た 時 の M 期 マ ー カ ー の 変 化 、 細 胞 形 態 学 的 変 化 に つ い て 検 討 し た 。 【 結 果 】 パ ク リ タ キ セ ル と エ リ ブ リ ン で は 、 異 な る Mitotic slippage を 起 こ し 、そ の 後 も 引 き 続 き 培 養 す る と 、全 く 異 な る 核 形 態 、細 胞 分 裂 、細 胞 毒 性 を 示 し た 。こ の 細 胞 毒 性 は 、Aurora B 阻 害 す る こ と で 、Eribulin単 独 よ り も 毒 性 が ア ッ プ し た 結 果 と な っ た が 、Paclitaxel で は こ の 現 象 は 認 め ら れ な か っ た 。さ ら に 両 者 を 長 時 間 培 養 す る と 、Mitotic slippage か ら 核 内 倍 化 を 起 こ し た 後 、 巨 大 細 胞 と な り 細 胞 は 生 存 し 続 け た が 、こ の 時 生 存 し た 細 胞 で は 老 化 現 象 が お き て い た 。【 ま と め 】Aurora B の 活 性 が 低 下 し て い る 癌 細 胞 に 対 す る 微 小 管 結 合 性 抗 癌 剤 は 、 脱 重 合 を 誘 導 す る よ り も 、 重 合 を 阻 害 す る も の が 適 し て い る 可 能 性 が 示 さ れ た 。
