晩発性皮膚ポルフィリン症のC型肝炎の合併症例の生化学的解析

晩発性皮膚ポルフィリン症の臨床および生化学的解析

近藤雅雄

^１）

、堀江 裕

^２）

、平田健司

^３）

、古山和道

^４）

、柘植光代

^１）

藤田博美

^３）

、佐々 茂

^５）

、浦田郡平

^６）

１）

独立行政法人・国立健康・栄養研究所、

^２）

島根県済生会江津総合病院、

^３）

北海道 大学大学院医学研究科、

^４）

東北大学大学院医学系研究科、

^５）

ロックフェラー大学、

^６）

元国立公衆衛生院

はじめに

晩発性皮膚ポルフィリン症 (Porphyria cutanea tarda, PCT) はウロポルフィリノゲン脱炭酸 酵素 (uroporphyrinogen decarboxylase, UROD) の活性低下に基づく代謝性疾患であり、遺伝性 と獲得性が知られ、光線過敏症と肝障害を合併する。遺伝性 (家族性、f-PCT) ではUROD遺伝 子異常が認められるが、獲得性 (s-PCT)のポルフィリン代謝および肝障害の発症機序については 未だに不明である。また、近年PCTに高率でＣ型肝炎ウイルス感染が合併していることが明らか となり、さらにPCT患者においては鉄の吸収促進による鉄沈着も指摘され、この鉄沈着について はヘモクロマトーシス因子 (HFE)との関係が注目されている。

本稿では、わが国において報告されたPCTの全症例を臨床統計し、日本の現状と世界の現状お

よびs-PCTのC型肝炎合併症例の特徴について概説した。

キーワード：晩発性皮膚ポルフィリン症、臨床統計、C型肝炎、ヘモクロマトーシス

１．晩発性皮膚ポルフィリン症の定義 と概念

PCTはヘム合成系の5番目の反応を触媒 する酵素、URODの遺伝的あるいは後天的 障害によってポルフィリン代謝産物の過剰 生産、組織内蓄積、排泄増加を起こす疾患 群である^1-2）。URODは細胞のcytosol分画 に局在し、8個のカルボン酸側鎖をもつウロ ポルフィリノゲンを順次脱炭酸し、４個の カルボン酸側鎖をもつコプロポルフィリノ ゲンの生成を触媒する(図1) ³⁾。したがって、

途中7～5個のカルボン酸側鎖をもつ反応中

グリシン＋サクシニルCoA

↓δ-アミノレブリン酸（ALA)合成酵素 ALA

↓ALA脱水酵素 ポルホビリノゲン（PBG)

↓PBG脱アミノ酵素 ヒドロキシメチルビラン

↓ウロポルフィリノゲンⅢ合成酵素 ウロポルフィリノゲンⅢ

↓ウロポルフィリノゲン脱炭酸酵素 コプロポルフィリノゲンⅢ

↓コプロポルフィリノゲンⅢ酸化酵素 プロトポルフィリノゲンⅨ

↓プロトポルフィリノゲンⅨ酸化酵素 プロトポルフィリンⅨ，　Fe²⁺

↓鉄導入酵素 　　　　 ヘム

図１．肝ポルフィリン代謝とウロポルフィリノゲン脱炭酸酵素の作用

負のフィードバック調節

間体が存在する。UROD遺 伝子についてはすでに報告 され、本酵素の異常症として PCTと肝・骨髄性ポルフィ リン症があり、PCTの場合 にはさらに３つのtypeに分 類される(表1)。これらの疾 患では共通して肝UROD活 性の減少を認めるが、他の肝 性ポルフィリン症やヘキサ クロロベンゼン、tetrachlor-

odibenzo- p-dioxinによる中毒性PCTと異なって肝δ-アミノレブリン酸（ALA）合成酵素(ALAS）

活性の著明な上昇は見られない。

１）発症頻度

ポルフィリン症は病態生化学的に8病型に分類され¹⁾、本邦では1920年に初めてポルフィリン 症が報告（先天性赤芽球性ポルフィリン症）⁴⁾されて以来、2002年 12月までに総計827例の報 告 ⁵⁾を見るが、PCTでは1957年にマラリアによって誘発された 27歳、男性の第1例が報告 ⁶⁾ されて以来303例と、ポルフィリン症の中では最も頻度の高い病型（全ポルフィリン症の37％）

である。

年別報告数を図2-aに示したが、1957年～1985年までは患者報告数が増加しているが、それ 以降、患者数が減少しているように見られる。これは患者数が減少しているのではなく、ポルフ ィリン症に興味を持つ医師が減少してきたことによる「未発見または未報告」の結果と推測され る。いずれにしてもPCT患者はポルフィリン症の中では最も多く、今後も増え続けることは確か であり、積極的な検査によ

っては容易に 見出される という比較的身近な疾患 である。海外では、ドイツ の51% 、スペインの49% 、 イタリアの 40.6% 、北米 の 20～32.5% 、ハンガリ

ーの 22.5% などと高い同

胞発症率が報告されてい

図２　わが国で報告されたPCT患者の年齢別発症頻度と報告年数 (b) 年齢別発症頻度

0 20 40 60 80 100 120

0～5 6～

10 11～15

16～20 21～30

31～40 41～50

51～60 61～

年齢(歳)

例数

(a) 患者報告年数

0 20 40 60 80 100 120 140 160

　～ 1965

　～ 1975

　～ 1985

　～ 1995

　～ 2000

年

例数

Male Female

表1　UROD遺伝子およびその異常によるPCTの分類

Ⅰ．UROD遺伝子

ｃDNA 全長 1,197bp アミノ酸　 367

ゲノムDNA 全長 3.4kb エクソン 10

染色体上の部位 1p 21

Ⅱ．PCTの分類

遺伝様式 赤血球 肝臓

PCT type Ⅰ (sporadic PCT) 遺伝性なし 100 50 PCT type Ⅱ (familial PCT) 常染色体優性遺伝 50 50 PCT type Ⅲ (familial) 確立されてない 100 6～15 肝・骨髄性ポルフィリン症 常染色体劣性遺伝 3～28 2

UROD活性（％）

るが ⁷⁾、本邦では、すべてs-PCT のようである(わが国 では遺伝子診断されたPCTは1例もない)。

２）年齢別･性別報告数

男性の報告数が多い。PCTの発症年齢は30歳代以上、

とくに40～50歳代に多い（図2-b）。これら理由として

長期飲酒などといった誘発因子が深く関係しているが、

女性では月経によって鉄過剰が抑えられるために発症 頻度が少ないものと推測される^8）。

３）地理的分布

PCTは東京、長崎、神奈川に集中し、地域によって報 告数に偏りが見られるが(表 2)、これは遺伝的分布や地 域的特徴の違いよりも、その都道府県でのポルフィリン 症に関心を持つ医師の有無が大きく影響しているもの と考えられる。

４）臨床的特徴（表3）

PCT の皮膚症状は他の皮膚型ポルフィリン症と比較して中等度であるが殆どの症例で肝機能 障害がみられ、PCT 患者の約41%(303例中123例) に肝生検が施行されている⁵⁾。

皮膚障害としては表皮下水疱、真皮が不規則に水疱内に突出し、真皮上層の血管周囲に炎症性 の細胞浸潤を認める。また、真皮乳頭層の血管壁および基底膜にPAS陽性物質の沈着を認める⁹⁾。

北海道 14 石川県 6 岡山県 6 青森県 6 福井県 1 広島県 10 岩手県 3 山梨県 3 山口県 11 宮城県 11 長野県 8 徳島県 2 秋田県 4 岐阜県 0 香川県 2 山形県 0 静岡県 2 愛媛県 1 福島県 2 愛知県 5 高知県 3 茨城県 1 三重県 16 福岡県 16 栃木県 5 滋賀県 0 佐賀県 2 群馬県 3 京都府 7 長崎県 36 埼玉県 1 大阪府 12 熊本県 2 千葉県 5 兵庫県 12 大分県 1 東京都 36 奈良県 3 宮崎県 5 神奈川県 26 和歌山県 2 鹿児島県 4 新潟県 2 鳥取県 7 沖縄県 2 富山県 1 島根県 0 　総計 303

表２　PCT・HEP患者の地理的分布(報告数）

　ＰＣＴ 頻度

（303例中）（％）

皮膚症状

　 日光過敏症　紅斑 66 22 　　　　　　水疱，びらん 184 61 　　　　　　潰瘍 60 20 　　　　　　痂皮 93 31 　　　　　　瘢痕 162 53 　　　　　　色素沈着 182 60 　　　　　　脱失 43 14 　 肥厚・強皮症様瘢痕 17 6

　 脆弱性 82 27

　 多毛・剛毛 39 13

　 脱毛 3 1

骨軟骨の欠損脱落 5 2

（爪の変形，鼻・耳・指の欠損）

赤色歯牙 0 0

赤色尿 50 17

貧血 7 2

脾腫 6 2

肝　 肝硬変 12 4

　 　肝機能障害 214 71

糖代謝異常 17 6

その他(消化器，神経症状など） 9 3 　　PCT 頻度

（303例中) （％）

フェノバルビタール 1 0

解熱，鎮痛，鎮痙剤 1 0

妊娠，月経，分娩 1 0

ピ　　ル 0 0

眠　　剤 0 0

アルコール 224 74

血液透析 9 3

その他 13 4

不明 54 18

PCT 頻度

（303例中) （％）

ステロイド 6 2

β-カロテン 1 0

ビタミン(主としてE) 21 7

皮膚外用薬 23 8

瀉血 61 20

クロロキン 4 1

Ca-EDTA 11 4

インターフェロン 13 4

シメチジン 4 1

PCT 頻度

（303例中) （％）

軽快 118 38.9

不変～悪化 95 31.3

死亡 5 1.7

不明数 85 28

ＰＣＴの予後 ＰＣＴの治療内容

表3　本邦PCTの臨床統計

臨床症状

ＰＣＴ発症の誘発因子

1987年に C型肝炎ウィルス (HCV)の抗体検査が可能になっ て以来、PCT 患者のＣ型肝炎 合併の報告が高率で見られ、本 邦においても 303 症例のうち 50 例 の PCT 患 者 に 対 し て HCV 抗体検査が行われ、この 内 43 例(86%) が陽性であった

5)。肝がんや肝硬変を合併する 症例も多い（表４）。

海外でもPCT患者のＣ型肝炎合併率が高率で発見されているが(表5)^10-21) 、国別によって頻度 の差が見られる。これは HCV感染の多様性によるもので、いずれにしても HCV 抗体陽性率は

18～91％と高く、PCTの肝障害およびHCV感染合併の各々の発症機序について世界中で注目さ

れている。

PCTの肝所見としては非特異的な脂肪変性から肝硬変、さらにがんに至る極めて多岐にわたる 肝障害を伴う。アルコール多飲者に見られるs-PCTではアルコール性肝障害が殆ど常に併存して おり、PCTを引き起こす要因とも考えられる。組織像としては門脈域線維化、門脈域周囲鉄沈着、

小葉内巣状壊死、単状脂肪変性、肝細胞の腫脹などが見られる²²⁾が、PCTの臨床症状と肝障害の 程度とは必ずしも一致しない。PCTの肝微細構造の変化としてはミトコンドリアの変形およびマ トリックス内の 200mμに達する高電子密度、無構造顆粒の存在、滑面小胞体の増生などが報告 されている²²⁾。生検肝に長波長紫外線を照射すると赤色蛍光を見る。

５）診断と誤診

PCT は日光皮膚炎または肝障害として診断されることが多く、皮膚科領域での発見率が高い。

内科領域では本症が見逃されたまま肝障害、肝硬変としてフォローされているものが多い。

６）発症･増悪の要因

（表3）

PCTは長期大量飲酒を 誘因（303例中224例、

74％）とするものが多く、

PCT の病因論上アルコ

－ルの占める役割が重要

表5　PCTにおけるHCV抗体陽性率

国名 報告者 報告年 症例数 陽性者数 頻度％ 文献

イタリア Pipernoら 1992 12 7 58 10

Fargion ら 1992 74 61 82 10

フランス Lacour ら 1993 13 10 77 11

Chibierら 1995 12 7 58 12

スペイン De Castro ら 1993 34 21 62 13 Herrero ら 1993 95 75 79 14

オランダ Siersemaら 1992 38 7 18 15

ドイツ Ferriら　 1993 23 21 91 16

オーストラリア Gibsonら 1995 112 26 23 17 スコットランド Hussainら 1996 12 11 91 18

アイルランド Murphyら 1993 20 2 10 19

日本 Kondoら 1997 26 22 85 20

Tsukazakiら 1998 20 17 85 21 表４　本邦PCT123例の肝生検病理組織学的診断　

PCT HCV抗体（n=５０）、n（％）

123例中 陽性例 陰性例

％ ％ ％

肝硬変 15 12.2 0 0 0 0

慢性肝炎

　　活動型 24 19.5 14 32.6 0 0

　　非活動型 12 9.8 2 4.6 0 0

　　アルコール型 9 7.8 4 9.3 0 0

　　その他 26 21.1 0 0 1 14.3

肝がん 12 9.8 1 2.3 2 28.6

脂肪変性 18 14.6 0 0 3 42.9

詳細不明 25 20.3 22 51.2 1 14.3

　合　計 123 100 43 86 7 14

な課題となっている。その説明として、アルコールがヘム蛋白であるcyt.450 isoenzyme 量を増 大させ、GSH 濃度を減少させる。GSH の減少はSH酵素であるALA脱水酵素､ UROD､ 鉄導 入酵素などヘム合成系酵素活性を減少させ、その結果、ヘム減少によるderepression効果により ヘム合成の律速酵素である ALA S 活性が上昇するものと推測できるが、長期飲酒者のすべてが PCTを発症することはなく、発症には他に何らかの因子（遺伝的・複合的因子？）を必要とする。

７）治療･管理･予防（表3）

日本では PCT 患者の殆どが長期飲酒歴を持ち、また少数であるが更年期のエストロゲン療法 によって発症したことが報告されていることから、このような誘因があれば直ちに除去すること が重要である。軽症例ではこれらの誘因を除去するだけで治癒する例も多い。患者の殆どは肝組

No. Name Age Sex

誘発因子 Blood＊

HCV HCV

HBｓ HBｓ HBｃ

C282Y H63D Ab RNA Ab Ag Ab

1 AS 53 M Alcohol FP + -

≧4+

-

≧5+

- -

2 TS 58 M Alcohol FP + - - - - - -

3 HK 47 M Alcohol FP + -

≧4+

- - - -

4 KA 49 M Alcohol FP + 4+

≧4+

- - - -

5 NB 50 M Alcohol FP + 3+ - - nd - -

6 UT 55 M Unknown FP + 4+ - -

≧4+

- -

7 IE 39 M Dialysis FP + - - -

≧4+

- -

8 SS 50 M Alcohol FP + - - - - - -

9 TT 58 M Alcohol FP + - - - - - -

10 IM 58 M Dialysisl FP + -

≧4+

- - - -

11 MA 51 M Alcohol FP + - - - - - -

12 NM 48 M Alcohol FP + - - - - - -

13 HS 66 F Unknown FP + -

≧4+

- - - -

14 IK 38 F Alcohol FP + - - - - - -

15 TM 49 M Alcohol FP + - - -

≧3+

- -

16 FM 56 F Alcohol FP - - - - - - -

17 OI 48 M Alcohol FP - - - - - - -

18 SH 42 M Alcohol FP + -

≧4+

- - - -

19 KM 67 M Alcohol FP + - - - - - -

20 MT 54 M Alcohol FS + 2+ - - - - -

21 NT 57 M Alcohol FS + 2+ - -

≧4+

- +

22 HE 70 M Alcohol FS + 3+ - - - - -

23 AT 53 M Alcohol FS + + - -

≧3+

- -

24 KR 55 F Estrogen FP + 4+

≧4+

-

≧3+

- -

25 HK 58 M Alcohol FP - - - -

≧3+

- -

26 KT 52 M Alcohol FS + 2+ - -

≧3+

- -

27 HT 66 M Alcohol FP + - - - nd - -

28 HT 48 M Alcohol FP - - - - - - -

29 MK 57 M Alcohol FP + -

≧4+

- nd nd nd

30 MT 48 M Alcohol FP + 3+ - - nd nd nd

31 UT 64 M Alcohol FS + 3+ - -

≧4+

nd nd

*略語：FP；凍結血漿、FS；新鮮血清、nd；未検査

表６　PCTとC型およびB型肝炎ウイルス関連マーカー（１９７５－２００２）

織に鉄過剰を示すことから瀉血療法²³⁾が有効である。鉄キレート剤であるデフェロキサミンの投 与も有効である²³⁾。コレスチラミンは肝に蓄積したウロポルフィリン（URO）を除去するため肝 機能の改善に有効である²³⁾。また、近年HCVとの関与が示されるようになってからは、この10 年間で13例にインターフェロン投与が行われている(表3)。その内、 6例に肝機能の改善と尿中 ポルフィリンの減少が報告され²³⁾、今後の新たな治療法として症例の集積が望まれる。

２．晩発性皮膚ポルフィリン症の C 型肝炎の合併症例の分子生物学的、生化学的解 析

近年、欧米ではs-PCTのHFE遺伝子異常(C282Y, H63D)が高頻度で認められ、PCTの発症要 因として注目されている ^24-25)。そこで、本邦において臨床的および生化学的に PCT と診断した 日本人症例64名（男性60名、女性4名）、平均年齢52.3歳(30～77歳) 、誘発因子は飲酒が57 例（89％）、透析が 4例、エストロゲン１例、そして原因不明が 2例について、分子生物学的お よび生化学的解析を行った。

１）PCT 患者の肝炎ウイルス抗体

64例のPCT 患者の内、肝炎ウイルス抗体検査を試みた31例のうち27例（約87％）にHCV 抗体陽性を見出した(表６)。このうち、HCV-RNAは、-80℃保存血漿では25例中5例のみに陽 性が見られたのに対して、新鮮血清では6例中の全てが陽性を示した。HBs 抗原は全例陰性で、

HBs 抗体は測定した29例中8例(28 ％)、HBc抗体は27例中10例（37％）に、各々陽性が見 られ、HBs またはHBcのいずれかに陽性を示したのは52％に相当する16例であった。したが って、31例中28例にＢまたはＣ型肝炎(90%)が確認された。PCT患者のC型肝炎合併症例にお いては、Tsukazakiら²¹⁾らがHCV genotypeとの相関性はないと報告している。

２）C型肝炎の合併症例の分子生物学的解析

表６に示したように、HFE遺伝子異常は28例について、PCR産物に関しての解析を行ったと ころ、変異体の数はH63Dが1例、C282Yは皆無であった²⁶⁾。唯一発見されたH63D変異はヘ テロ結合体であり、患者は、以前はHCV陽性を示し、PCT皮膚症状を呈していたが、インター フェロン治療によって症状は改善され、現在は HCV 陰性となり症状もない。このことは、日本 人健常者において、HFE遺伝子変異が元来少ないという報告²⁷⁾と一致している。すなわち、PCT の鉄沈着は白人と異なり、HFE遺伝子以外のメカニズムが考えられる。

表７　PCT患者のC型肝炎合併に対する有意差判定

肝炎なし n=36 C型肝炎合併 n=24 有意差

平均値 標準偏差 平均値 標準偏差 p値

尿ALA (μg/g cr) 1389 917 1804 1320 ns.

尿PBG (μg/g cr) 526 386 1114 79 0.0407

尿８ (μg/g cr) 3174 6296 4777 3617 ns.

尿７ (μg/g cr) 796 709 1927 814 0.0025

尿６ (μg/g cr) 189 114 354 291 ns.

尿５ (μg/g cr) 287 361 498 283 ns.

尿４ I (μg/g cr) 65.1 42.1 99.0 45.9 ns.

尿４ III (μg/g cr) 106.3 69.4 207.9 208.6 ns.

尿４ I/III 0.670 0.261 0.783 0.369 ns.

血液CP (μｇ/ｄｌRBC) 1.70 0.81 2.35 1.44 ns.

血液FP (μｇ/ｄｌRBC) 8.97 6.01 13.0 8.67 ns.

血液ZP (μｇ/ｄｌRBC) 37.4 17.7 46.9 25.4 ns.

糞８ (μg/g) 2.57 1.93 11.9 14.9 ns.

糞７ (μg/g) 4.01 5.64 2.14 1.85 ns.

糞６ (μg/g) 15.2 26.4 20.2 24.5 ns.

糞５ (μg/g) 13.4 20.4 20.1 29.9 ns.

糞４ I (μg/g) 4.43 5.12 6.55 4.57 ns.

糞４ III (μg/g) 1.66 2.05 2.23 2.70 ns.

糞PP (μg/g) 14.1 14.9 2.66 1.43 0.0033

赤血球ALAD（μmol/mlRBC) 1.99 0.84 1.66 0.80 ns.

赤血球PBGD（nmol/mlRBC) 32.4 9.9 30.1 10.5 ns.

GOT (IU/L) 69.5 32.2 71.5 44.3 ns.

GPT (IU/L) 93.7 39.5 79.7 55.5 ns.

rGTP (IU/L) 140 96 202 130 ns.

LDH (IU/L) 320 186 255 84 ns.

ZTT (KU) 10 4.4 21.8 9.1 0.0048

血清鉄 (μg/dl) 171 50 159 67 ns.

TIBC (μg/dl) 327 74 286 31 ns.

肝ALAD (nmol/mg/h) 7.11 2.94 7.08 2.20 ns.

肝PBGD (pmol/mg/h) 42 25 115 97 ns.

肝ALAS (pmol/mg/h) 451 385 259 205 ns.

略語：ＡＬＡ; δ-アミノレブリン酸，　PBG；ポルホビリノゲン，　８；ウロポルフィリン ７;ヘプタカルボキシルポルフィリン、６;ヘキサカルボキシルポルフィリン

５;ペンタカルボキシルポルフィリン、４とＣＰ；コプロポルフィリン、ＰＰ；プロトポルフィリン ＡＬＡＤ；ＡＬＡ脱水酵素、ＡＬＡＳ；ＡＬＡ合成酵素、ＰＢＧＤ；ＰＢＧ脱アミノ酵素

ＺＰ；亜鉛プロトポルフィリン、ＦＰ；遊離プロトポルフィリン, cr;クレアチニン

３）C型肝炎の合併症例の生化学的解析

（１）ポルフィリン代謝への影響

PCT はURO 、ヘプタカルボキシルポルフィリン(HEPTA) の尿中排泄が著しく高く、確定診 断の根拠となる。URO の増量・蓄積はヒドロキシラジカルなどの活性酸素を発生し ²⁸⁾、これが

表８　PCT患者各種検査結果の相関関係 （ピアソンの相関係数; n=64）

P<0.05 P<0.01

尿ALA 糞MP, 肝ALAS, rGTP ZTT

尿8 尿7, 糞7, 肝ALAS

尿7 尿4I, PBGD 尿8, 6, 5

尿6 GPT 尿7, 5, 4I

尿5 糞7, TP、血ALAD、GPT 尿7, 6, 4I, 4III

尿4I 糞MP,　尿7, GPT 尿6, 5，　GOT

尿4III 尿4I/III,　血CP 尿5、GOT

尿4 I/III 尿4III, rGTP 肝ALAD

糞8 糞6, 4III , 血FP 糞5

糞7 糞4I, フェリチン、肝ALAD

糞6 糞8, 4I, 肝PBGD 糞5, 4III

糞5 肝PBGD 糞4I, 4III, 8, 6

糞4 I 糞7, 6, MP, 18.5 糞4III, 5

糞4 III 糞MP, 8 糞18.5, 6, 5, 4I

糞4Ⅳ 血ALAD, WBC rGTP

糞Rt 18.5 糞4I, 血Hb 糞4III

糞HP 血ALAD、血FP/ZP 血ALAD, RBC

糞MP 糞I, III, PP

糞PP 糞MP，TIBC, 血Ht

GOT 尿4III、WBC, rGTP GPT，尿4I, 4III, Pl, PBGD GPT rGTP, 血清鉄、尿6, 5, 4I, 血ALAD, PBGD　 GOT

rGTP 肝ALAD、GOT, GPT、尿ALA, 4I/4III 肝ALAS、糞4Ⅳ

LDH 肝ALAD, Pl CPK、血FP/ZP

CPK 肝ALAD LDH、血FP/ZP

ZTT WBC, RBC, 血Ht,　血FP 尿ALA

血清鉄 RBC, GPT 血Ht, Hb

フェリチン 血FP/ZP、糞7 肝ALAD, 肝PBGD

TIBC 糞PP,　肝ALAS

肝ALAD 糞7, rGTP, CPK, LDH 尿4I/III, フェリチン 肝PBGD 血CP, FP/ZP、糞5, 6、血ALAD 血FP, フェリチン

肝ALAS TIBC, 尿ALA 尿8、rGTP

WBC 糞CPⅣ, GOT, ZTT Pl

Pl LDH GOT, WBC

RBC 糞PP, ZTT, 血清鉄 血Ht, Hb, 糞HP

血Ht 糞PP, ZTT 血Hb, RBC，血清鉄

血Hb 糞18.5 血清鉄,　血Ht, RBC

血CP 血FP, 血ALAD, 肝PBGD PBGD

血FP 血CP, FP/ZP, 糞8, 血ALAD, ZTT 血ZP, 肝PBGD

血ZP 血FP

血FP/ZP 糞HP, フェリチン、血FP、肝PBGD LDH, CPK 血ALAD 肝PBGD, 血ALAD, 血CP、　糞HP

血PBGD GPT GOT，　血CP

略語および単位については表７参照、HP；ハルデロポルフィリン、MP；メゾポルフィリン

PCT の皮膚および肝障害の原因となるのではないかと推測される。一方、 C 型肝炎合併例では 非感染者に比べ総ポルフィリン量が高い傾向を示す。とくにコプロポルフィリンのⅠとⅢ型の平 均値が約２倍上昇し(表7)²⁹⁾、肝障害の進展を示している。

糞便中では、全症例についてイソコプロポルフィリンが検出され、診断の根拠となるが、C 型 肝炎の有無に関しては、有意差は見られない²⁹⁾。一方、プロトポルフィリン(PROTO) はC型肝 炎合併症例で排泄量が有意に低値を示す(表７)。また、血液中のUROD活性についてはC型肝炎 の有無で差が見られない(近藤：未報告)。

（２）ポルフィリン代謝産物と各種検査結果の相関関係

s-PCT 患者の各種検査項目についてピアソンの相関係数を求めると、ポルフィリン代謝関連物

質の多くに肝機能との有意な相関が見られる（表８）。また、s-PCT 患者の C 型肝炎合併有無に 対する有意差検定では、尿中ポルホビリノゲン、HEPTA、糞中PROTO、ZTTに、各々有意差が みられた（表9）。これらのことは、PCTの肝障害および肝炎の有無とポルフィリン代謝異常とが 密接に関連していることを示しているが、詳細は不明である。

４）PCT患者の末梢血液中の微量元素濃度の変動

PCTの発症原因として、鉄過剰症としてのアプローチに注目が向けられているが、鉄以外のミ ネラルについての報告は未だにない。そこで、末梢血液中の 23 微量元素を ICP-MS、ICP-AES および原子吸光分光光度計を用いて検討した結果、健常者に比して s-PCT患者ではMg, Ni, Se

（ｐ＜0.05）および Rb（ｐ＜0.01）量の低値と Mo量の高値（ｐ＜0.01）を見出した。さらに、

健常者とは異なった多くの元素変動および有意な元素間相互関係が認められた³⁰⁾。これら元素の 変動の意義については詳細な検討を必要とするが、PCT発症の原因に関与している可能性は高く、

今後の課題である。

5群間の有意差 尿PBG 526a ± 386 946 ± 300 913 ± 340 1114b± 79 1148.7b ± 77 a,b 0.0407

尿7 796a ± 709 1812b ± 896 1743c ± 959 1927d± 814 1934e ± 838

a,c　0.0210 a,d　0.0025 a,e 0.0078

糞PROTO 14.1a ± 14.9 2.48b ± 1.47 2.46c± 1.65 2.66d ± 1.43 2.73e ± 1.62

a,b 0.0022 a,c 0.0050 a,d 0.0033 a,e 0.0084 ZTT 10.0

a ± 4.4 21.8 b± 9.1 17.7 ± 6.5 21.8c± 9.1 17.7 ± 6.5 a,b 0.0048 a,c 0.0048 同じ記号間には有意差が認められた

表９　PCT患者の肝炎合併に対する有意差判定 (M±SD) 肝炎なし

（n=36) 肝炎あり (n=25) B型肝炎(n=14) C型肝炎 (n=24)

B+C肝炎 (n=13)

おわりに

PCTにおけるC型肝炎ウィルス感染の関与のメカニズムについてはHCVが肝UROD活性に どの様に関与しているのかを明らかにする必要があるが、いずれにしても、PCT の発症に関して はアルコール、エストロゲン、鉄過剰、HCV感染および未知の遺伝的因子などが重なって、肝細 胞のGSH濃度の減少、薬物代謝酵素の変動、UROD活性の抑制などが起こり、その結果、ポル フィリンや鉄の代謝異常による各種ラジカルの発生（酸化ストレス）や元素変動などの複合的な 因子が複雑に絡み合って発症するものと思われるが、今後の研究に期待される。本内容は第11回 日本消化器関連学会週間(DDW-Japan 2003, OSAKA)および第 40回日本肝臓学会総会 2004(千 葉)において発表した。また、「消化器科」科学評論社 2004,12に掲載したものを一部修正加筆し たものである。

謝 辞

本研究遂行に当たり、PCT患者血液中の肝炎ウイルスおよび抗体量の測定とご指導を頂いた自 治医科大学名真弓 忠名誉教授および岡本宏明教授、東芝中央病院三代俊治先生に深謝する。また、

診断に際して患者の臨床材料をご提供いただいた全国の病院医師の諸先生に深謝する。

文 献

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